Далтепарин натрия

Далтепарин натрия — антикоагулянт прямого действия, связывается с антитромбином III плазмы, подавляет некоторые факторы свёртывания, в первую очередь фактор Xa и тромбин, хотя подавляет образование тромбина несколько слабее обычного гепарина. В меньшей степени далтепарин натрия снижает активность тромбина (фактор IIа), так как полисахаридные цепочки необходимой длины, чтобы ингибировать тромбин (должны содержать не менее 18 олигосахаридов), определяются лишь в 25–50 % молекул низкомолекулярного гепарина. Для далтепарина натрия соотношение анти-IIа-факторной и анти-Xa-факторной активности составляет 1 к 2,2 (для гепарина это соотношение равно 1 к 1). Антитромботический эффект далтепарина натрия чётко коррелирует с подавлением активности фактора Ха. Далтепарин натрия незначительно изменяет функцию тромбоцитов и метаболизм липидов, так как слабо связывается с эндотелиальными клетками. Далтепарин натрия оказывает слабо выраженное действие на адгезию тромбоцитов. Далтепарин натрия не вызывает значительных изменений фибринолиза, агрегации тромбоцитов, тромбинового и протромбинового времени, активности тромбоцитарного фактора 4, активированного частичного тромбопластинового времени. Далтепарин натрия незначительно увеличивает уровень свободных жирных кислот и триглицеридов в сыворотке крови, в малой степени стимулирует липолитическую активность и выделение тканевой липазы. Показана эффективность далтепарина натрия для снижения риска тромбоза глубоких вен при ишемическом инсульте и тромбоза левого желудочка при остром инфаркте его передней стенки, при терапии диссеминированного внутрисосудистого свёртывания (монотерапия или в составе комбинированного лечения), для профилактики повторных тромбоэмболий у больных с наличием противопоказаний к назначению гепарина и непрямых антикоагулянтов, для профилактики тромбозов при протезировании тазобедренного сустава.

Эффективность и безопасность использования далтепарина натрия у пациентов до 18 лет не установлена. При использовании далтепарина натрия у больных до 18 лет необходимо контролировать анти-Xa активность. Прогнозируемость антикоагулянтного эффекта при подборе дозы у детей, которая скорректирована по массе тела, вероятно, ниже, чем у взрослых, предположительно за счёт изменения связывания препарата с плазменными белками.

Дети до 2–3 месяцев или с массой тела менее 5 кг нуждаются в больших дозах низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела, скорее всего, из-за большего объёма распределения у них. Другими причинами необходимости использования более высоких доз низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела у маленьких детей могут быть отличающаяся фармакокинетика гепарина или/и более низкое проявление антикоагулянтного действия гепарина у детей из-за сниженного содержания антитромбина в сыворотке крови.

Биодоступность далтепарина натрия при подкожном введении составляет 81–93 %. Фармакокинетические параметры далтепарина натрия не меняются в зависимости от введённой дозы. Связь с белками плазмы менее 10 %, объём распределения составляет 40–60 мл/кг. Максимальная плазменная концентрация при подкожном введении достигается через 4 часа и при дозах 2 500, 5 000 и 10 000 ME составляет соответственно 0,15–0,23, 0,34–0,48, 0,72–0,92 ME/мл. Терапевтическая концентрация далтепарина натрия в сыворотке крови (по анти-Xa-факторной активности) составляет 0,2–1 ME/мл. Далтепарин натрия выводится в основном почками, но биологическая активность фрагментов, которые выводятся почками, изучена недостаточно. Период полувыведения при внутривенном введении составляет 2 часа, при подкожном введении — 3–5 часов. В моче определяется менее 5 % анти-Ха активности. Клиренс анти-Xa активности далтепарина натрия из сыворотки крови после однократного внутривенного введения препарата в виде болюса в дозе 30 и 120 ME (анти-Xa)/кг составил примерно 19,2–30 и 13,2–18 мл/ч/кг соответственно, а период полувыведения — 1,17–1,77 и 2,2–2,8 часа. У больных с почечной недостаточностью период полувыведения увеличивается до 6–7 часов; у таких пациентов можно ожидать более выраженной кумуляции препарата. Далтепарин натрия не проникает через гематоплацентарный барьер. Установлено, что при приёме профилактических доз далтепарина натрия в грудном молоке определялась небольшая активность анти-Xa, которая эквивалентна соотношению молоко/сыворотка крови менее 0,025–0,224. Не выявлено мутагенности далтепарина натрия in vitro и в исследованиях на животных.

Лечение

Острый тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q.

Профилактика

Тромбоз глубоких вен при проведении оперативных вмешательств, в том числе в брюшной полости у пациентов с риском развития тромбоэмболических осложнений (возраст старше 40 лет, тучность, продолжительность наркоза более 30 минут, наличие злокачественного новообразования, тромбоз глубоких вен или лёгочной артерии в анамнезе), свёртывания крови в системе экстракорпорального кровообращения при гемодиализе и гемофильтрации у пациентов с острой и хронической почечной недостаточностью.

• Повышенная чувствительность, в том числе к другим низкомолекулярным гепаринам и/или гепарину, к пищевым продуктам и/или лекарственным препаратам, полученным из мяса и органов свиней;
• тромбоцитопения, вызванная гепарином, в анамнезе;
• кровотечение, язвенная болезнь желудка, двенадцатиперстной кишки и язвенный колит в стадии обострения с тенденцией к кровотечениям;
• геморрагические нарушения мозгового кровообращения, в том числе геморрагический инсульт;
• гипокоагуляция различного генеза (гемофилия, повышенная кровоточивость и др.);
• септический эндокардит;
• травмы или оперативные вмешательства на головном и спинном мозге, глазах, ушах.

• Тромбоцитопения;
• тромбоцитопатия;
• состояние после люмбальной пункции и катетеризации крупных артерий;
• нарушение функции печени и/или почек;
• ретинопатия диабетическая или гипертензивная.

Применение при беременности

При применении далтепарина натрия у беременных не выявлено неблагоприятного воздействия на течение беременности, а также на здоровье плода и новорождённого.

Экспериментальные исследования не выявили тератогенное или фетотоксическое действие далтепарина натрия.

Возможно применение далтепарина натрия во время беременности по назначению врача, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения гуанфацина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли далтепарин натрия с грудным молоком.

Рекомендуется соблюдать осторожность при применении препарата в период грудного вскармливания.

Фертильность

Имеющиеся в настоящий момент клинические данные не указывают на отрицательные эффекты далтепарина натрия на репродуктивную функцию. В исследованиях на животных не отмечено отрицательного влияния далтепарина натрия на фертильность, способность к копуляции и пери- и постнатальное развитие.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы терапии и лекарственной формы.

Подкожно или внутривенно (струйно или капельно).

Острый тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии:

• Внутривенно капельно (в 0,9 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе глюкозы) или подкожно — в дозе 200 ME/кг однократно или 100 ME/кг каждые 12 часов (при повышенном риске развития кровотечения); при необходимости дозу увеличивают до 120 ME/кг каждые 12 часов.
• При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации менее 4 часов однократно внутривенно струйно в дозе 5 000 ME, либо может применяться такой же режим, как для процедур длительностью более 4 часов.
• При продолжительности гемодиализа или гемофильтрации более 4 часов — внутривенно струйно по 30–40 ME/кг с последующим внутривенным капельным введением по 10–15 ME/кг/ч.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

Кровотечение (дёсневое, желудочно-кишечное, геморроидальное, маточное, из операционной раны и др.), тромбоцитопения типа I и II (иммунная), артериальный и/или венозный тромбоз («синдром тромбоцитопении с тромбозом»), тромбоэмболия.

Аллергические реакции

Кожный зуд, сыпь, крапивница, лихорадка, некроз кожи, анафилактоидная реакция.

Прочие

Умеренное повышение уровня печёночных трансаминаз (аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансфераз), боль и гематома в месте инъекции.

Симптомы

При передозировке далтепарином натрия развивается геморрагический синдром; необходимо учитывать, что снижение гематокрита и артериального давления могут указывать на скрытое кровотечение; при возникновении кровотечения использование далтепарина натрия необходимо приостановить для оценки риска развития тромбов и тяжести кровотечения.

Лечение

Антикоагулянтный эффект далтепарина натрия можно устранить введением антагониста — протамина сульфата (1 % раствор, внутривенно медленно), но протамина сульфат обладает ингибирующим действием на первичный гемостаз, поэтому его можно использовать только при экстренных ситуациях; 1 мг протамина ингибирует 100 ME далтепарина натрия, несмотря на то, что отмечается полная нейтрализация индуцированного увеличения времени свёртывания крови, от 25 до 50 % анти-Ха-активности далтепарина натрия все же сохраняется; при введении протамина сульфата необходимо учитывать возможность развития анафилактического шока и артериальной гипотензии.

Антиагреганты (дипиридамол, тиклопидин, абциксимаб, клопидогрел, эптифибатид и другие), в том числе нестероидные противовоспалительные средства (фенилбутазон, ацетилсалициловая кислота, кетопрофен, диклофенак, ибупрофен, индометацин, мелоксикам, мефенамовая кислота, набуметон, пироксикам, напроксен, рофекоксиб, сулиндак, фенопрофен, целекоксиб, этодолак и другие), антикоагулянты (варфарин и другие), фибринолитики (алтеплаза, стрептоиназа, урокиназа и другие), антагонисты витамина K, сульфинпиразон, этакриновая кислота, декстран, пробенецид, цитостатики (при внутривенном введении) при совместном использовании с далтепарином натрия усиливают гипокоагуляцию и увеличивают риск развития кровотечений.

При совместном применении далтепарина натрия с местными анестетиками (с бупивакаином, лидокаином, мепивакаином, прокаином, тетракаином и другими) комбинацией тетракаин + хлоргексидин возрастает риск развития кровотечений.

На фоне пэгаспаргазы усиливается эффект далтепарина натрия; при совместном использовании повышается риск кровотечений или/и тромбозов.

Эффективность далтепарина натрия уменьшается при совместном использовании с тетрациклином, сердечными гликозидами, антигистаминными препаратами, аскорбиновой кислотой.

Протамин ингибирует антикоагуляционный эффект далтепарина натрия (нейтрализация анти-Ха-факторной активности достигает 25 — 50 %).

Так как нестероидные противовоспалительные препараты в терапевтических дозах уменьшают образование вазодилатирующих простагландинов и снижают почечный кровоток и почечное выведение, то использовать далтепарина натрия совместно с данной группой препаратов следует с особой осторожностью у больных с почечной недостаточностью.

Далтепарин натрия совместим с раствором 5 % декстрозы и 0,9 % раствором натрия хлорида.

Не предназначен для внутримышечного введения.

Применение возможно только при условии мониторинга активности подавления фактора Xa (анти-Xa -анализ с использованием хромогенного белкового субстрата); при активности подавления фактора Xa более 1,5 ME/мл резко возрастает риск кровотечений. У пациентов, находящихся на гемодиализе или получающих лечение по поводу острого тромбоза или эмболии лёгочной артерии, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени может свидетельствовать о передозировке (риск кровотечений).

Перед началом и в ходе лечения следует контролировать число тромбоцитов, гематокрит, гемоглобин, артериальное давление, кал на скрытую кровь.

С осторожностью применять у пациентов с тяжёлой печёночной или почечной недостаточностью, неконтролируемой артериальной гипертензией, использовать высокие дозы в раннем послеоперационном периоде.

При лечении острого тромбоза глубоких вен или нестабильной стенокардии высокими дозами далтепарина противопоказано проведение местной анестезии (риск кровотечений).

Пациентам пожилого возраста доза должна быть уменьшена.

Безопасность и эффективность применения в педиатрической практике не установлены.

1 ME (анти-Ха) низкомолекулярного натриевого гепарина соответствует 1 единице активности, определяемой по подавлению фактора Xa в плазме с использованием хромогенного белкового субстрата S−2222.

Для приготовления раствора для инфузий далтепарин разводят 0,9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы в стеклянном или пластиковом флаконе. Приготовленный раствор необходимо использовать в течение 12 часов.

Комбинированная терапия с ацетилсалициловой кислотой рекомендована при нестабильной стенокардии и инфаркте миокарда без зубца Q.

• АТХ

  B01AB04

• Фармакологическая группа

  Антикоагулянты

• Коды МКБ 10

  I20.0 Нестабильная стенокардия

  I21 Острый инфаркт миокарда

  I80 Флебит и тромбофлебит

  I82 Эмболия и тромбоз других вен

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)