Дапсон

Дапсон (диафенилсульфон) — противолепрозный препарат группы сульфонов. Активен в отношении широкого спектра микроорганизмов, но в основном в отношении Mycobacterium leprae (Палочка Хансена или бацилла Хансена), а также Plasmodium, Pneumocystis carinii. Оказывает антибактериальное (бактериостатическое) действие в отношении микобактерий туберкулёза. Механизм действия предположительно имеет, по крайней мере, две точки приложения: с одной стороны, образуется аналог дигидроптериновой кислоты (дапсон всасывается вместо парааминобензойной кислоты), а с другой стороны, происходит угнетение фермента дигидроптероатсинтетазы. В результате этих процессов могут возникать нарушения функций других систем, например, дигидрофолатредуктазы, функция которой заключается в преобразовании неиспользуемой микроорганизмами дигидрофолиевой кислоты в тетрагидрофолиевую кислоту. Недостаток фолиевой кислоты, нарушает образование пуринов, пиримидинов и некоторых аминокислот (метионин) бактерий и, в конечном итоге, приводит к прекращению роста бактерий.

Дапсон подавляет развитие герпетиформного дерматита предположительно вследствие способности ингибировать ферменты или проявлять окисляющие свойства, либо в результате иммунотропного (иммуносупрессивного) эффекта. Показана эффективность при ревматоидном артрите, мицетоме (мадурская стопа), вызываемой актиномицетами, субкорнеальном дерматозе, кольцевидной гранулёме, некоторых поражениях кожи при системной красной волчанке, включая буллезную сыпь и васкулит, поражениях полости рта при пемфигоиде, дегенеративном изменении хрящей, гангренозной пиодермии; пневмонии, вызываемой Pneumocystis carinii (лёгкие и средней тяжести формы в комбинации с триметопримом); для профилактики малярии, вызываемой Plasmodium vivax (в комбинации с пириметамином и хлорохином) и Plasmodium Falciparum (при устойчивости к хлорохину).

Ингибирует реакции Артуса, системы комплемента при его активации по альтернативному пути, ингибирование некоторых лизосомальных ферментных систем, реакции эритроцитов на фитогемагглютинин и наконец, угнетение связывания лейкотриена В₄ с его специфическими рецепторами.

Медленно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Биодоступность составляет 70–80 %. Хорошо распределяется в организме, но особенно высокие концентрации создаются в печени, мышцах, почках и коже. Концентрация в слюне — 18–27 % от концентрации в крови. Хорошо проникает через плацентарный барьер. Максимальная плазменная концентрация достигается через 2–6 часов. При дозе 100 мг в день концентрация дапсона в плазме крови достигает 1,7 мг/л при однократном приёме, 3,3 мг/л в состоянии равновесия и падает до 0,7 мг/л через 24 часа.

Метаболизируется в печени с участием ацетилтрансферазы с образованием метаболита — моноацетилдапсона, который может подвергаться деацетилированию и переходить снова в дапсон. Состояние равновесия между ними создаётся в течение нескольких часов. Скорость ацетилирования зависит от того, каким ацетилятором является пациент — «быстрым» или «медленным», при этом скорость ацетилирования клиническую эффективность терапии не определяет. Другой путь его метаболизма — гидроксилирование в печени до дапсонгидроксиламина. 70–90 % дапсона связывается с белками плазмы, моноацетилдапсон имеет связь более 90 %.

Период полувыведения для дапсона и моноацетилдапсона — 10–50 часов (в среднем около 30 часов). 70–85 % медленно выводится почками в форме дапсона и его метаболитов (5–15 % дапсона выводится путём активной канальцевой секреции); остальное количество экскретируется в форме метаболитов, которые частично конъюгированы с глюкуроновой и серной кислотами. Энтерогепатическая циркуляция имеет большое значение для поддержания определённых концентраций препарата в крови в процессе длительной терапии.

• Лепра (в составе комплексной терапии);
• туберкулёз;
• герпетиформный дерматит Дюринга;
• буллёзный пемфигоид (в комбинации с кортикостероидами и иммуносупрессорами или монотерапия при лёгком течении);
• в отдельных случаях — лечение васкулитов (в комплексной терапии).

• Повышенная чувствительность к дапсону или к сульфонамидам и сульфонам;
• тяжёлая анемия (содержание гемоглобина менее 10 %). В чрезвычайной ситуации (например, при синдроме Дюринга-Брокка) может возникнуть необходимость проведения лечения дапсоном при строгом контроле в первую очередь формулы красной крови;
• тяжёлые заболевания печени;
• возраст до 18 лет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дапсона при беременности не проведено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Нет данных об исследованиях на животных.

Возможно применение дапсона во время беременности по назначению врача, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дапсона в период грудного вскармливания не проведено.

Экспериментальные исследования выявили выделение дапсона в молоко.

Следует отказаться от кормления грудью в случае применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный. В составе комбинированной терапии применяют в дозе 50–100 мг/сут или 1–2 мг/кг/сут. При необходимости максимальная суточная доза составляет 300 мг. Лечение длительное.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз

Дозозависимый гемолиз с понижением уровня гемоглобина и повышением числа ретикулоцитов (у всех больных), гемолитическая анемия (боль в спине, ногах, области желудка, потеря аппетита, бледность кожных покровов, необычная усталость или слабость, повышение температуры тела), метгемоглобинемия (цианоз ногтей пальцев рук, губ или кожи, затруднённое дыхание и др.), патологические изменения крови (повышенная температура тела, боль в горле, необычные кровотечения и кровоизлияния и др.), в том числе агранулоцитоз и гипопластическая анемия с летальным исходом, сердцебиение, кардиалгия.

Со стороны кожных покровов

Эксфолиативный дерматит (зуд, сухость, покраснение или шелушение кожи, выпадение волос), токсическая эритема, многоформная эритема, токсический эпидермальный некролиз, узелковая эритема, коре- и скарлатиноподобная реакции.

Со стороны нервной системы и органов чувств

Нарушения психики, в том числе изменение настроения, периферический неврит (ощущение онемения, покалывания, жжения, боль или слабость в руках и ногах), нейротоксичность (головная боль, бессонница, нервозность).

Аллергические реакции

Кожная сыпь, «сульфоновый синдром» (повышение температуры тела, недомогание, эксфолиативный дерматит, желтуха, лимфаденопатия, метгемоглобинемия, анемия), обычно развивается после 6–8 недель терапии.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта

Поражение печени (желтушность склер или кожи), анорексия, тошнота, рвота.

Симптомы передозировки дапсоном

Диспноэ, тошнота и рвота, головные боли, цианоз, тахикардия, метгемоглобинемия, гемолиз, гематурия, почечная недостаточность, неврологические и психиатрические нарушения, потеря зрения и кома.

Точных данных о смертельных дозах нет. В одном случае приём 1,4 г привёл к летальному исходу, а в другом пациент выжил после приёма 15 г дапсона.

Симптомы передозировки дапсоном

Необходимо сделать промывание желудка (проводить всегда). После чего следует принять активированный уголь и возможно слабительное в течение нескольких дней (40 мл 20–40 % раствора сорбитола).

Для усиления выведения сульфона и профилактики почечной недостаточности проводят инфузионную терапию (введение достаточных количеств жидкости с диуретиками и натрия гидрокарбонатом для подщелачивания мочи).

Лечение метгемоглобинемии проводят введением метиленового синего 1 % 0,2 мл/кг внутривенно и/или витамина C (2 г/д).

В случае сильной передозировки показан ранний гемодиализ, вливание эритроцитарной массы или переливание крови. Кислородотерапия или искусственное дыхание при контроле рО₂. Симптоматическая терапия.

Дапсон увеличивает эффективность изониазида, протионамида и рифампицина, что позволяет снизить их дозы, особенно протионамида. Рифампицин увеличивает плазменный клиренс дапсона и понижает уровень дапсона в 7-10 раз.

При одновременном использовании с пробенецидом отмечается уменьшение экскреции дапсона и увеличение его концентрации в крови.

Пириметамин может изменять некоторые фармакокинетические параметры дапсона (объём распределения, максимальную концентрацию в плазме и слюне).

Приём циметидина и умеренное употребление алкоголя не оказывают влияние на всасывание дапсона.

Триметаприм влияет на уровень дапсона и наоборот.

Лечение проводят при постоянном наблюдении за больным, которое включает: определение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы в крови (до и периодически во время лечения, при появлении признаков прогрессирующего поражения печени лечение прекращают), определение уровня азота мочевины и креатинина в крови (периодически во время лечения больных с нарушенной функцией почек, возможно уменьшение дозы или отмена препарата при развитии анурии); проведение клинического анализа крови, включающего определение числа тромбоцитов и ретикулоцитов (до лечения, ежемесячно в течение 1–3 месяцев и далее каждые полгода; при значительном уменьшении числа лейкоцитов, тромбоцитов, гематокрита или повышении числа ретикулоцитов необходима отмена препарата и тщательное наблюдение за больным); определение активности глюкозо−6-фосфатдегидрогеназы (до лечения у больных высокого риска) и метгемоглобина в крови (необходимо у больных с цианозом, головокружением, утомляемостью, головной болью или одышкой).

У больных ВИЧ-инфекцией в течение первых 2–3 недель терапии клинические анализы крови следует проводить каждые 2–3 дня.

У пациентов с дефицитом глюкозо−6-фосфатдегидрогеназы необходима особая осторожность, в связи с вероятностью усиления гемолитических эффектов (может потребоваться корректировка доз). При увеличении уровня метгемоглобина на 20 % препарат отменяют, на 30 % (в сочетании с наличием клинических симптомов) — рассматривают целесообразность применения метиленового синего.

Больные лепрой должны соблюдать режим и схему применения в течение всего курса лечения (препарат принимают в одно и то же время). При пропуске приёма очередной дозы необходимо как можно скорее принять препарат, но не принимать, если почти наступило время приёма следующей дозы и не удваивать дозу.

Соблюдение диеты, не содержащей клейковины, в течение 6 месяцев при лечении герпетиформного дерматита может позволить уменьшить дозу примерно на 50 % или отменить препарат.

При применении дапсона для лечения лепры в виде монотерапии может развиться устойчивость бактерий, поэтому рекомендуется одновременное назначение рифампицина или этионамида. При возникновении тяжёлых «возвратных» реакций (типа 1) или неврита во время лечения лепры назначают кортикостероиды (в больших дозах). При развитии новых или токсических кожных реакций препарат отменяют. Реактивные состояния, связанные с самой лепрой, не требуют прекращения терапии. Если в течение 2–3 месяцев (лепра) или нескольких дней (герпетиформный дерматит) лечения состояние не улучшается, следует проконсультироваться с врачом. При лечении герпетиформного дерматита аминобензоаты не влияют на действие дапсона.

Влияние препарата на способность водить автомобиль и управлять механизмами маловероятно.

• АТХ

  D10AX05, J04BA02

• Фармакологическая группа

  Прочие противомикробные, противопаразитарные и противоглистные средства

• Коды МКБ 10

  A30 Лепра [болезнь Гансена]

  A30.9 Лепра неуточнённая

  B50 Малярия, вызванная Plasmodium falciparum

  B51 Малярия, вызванная Plasmodium vivax

  B52 Малярия, вызванная Plasmodium malariae

  B54 Малярия неуточнённая

  B55 Лейшманиоз

  B58 Токсоплазмоз

  B59 Пневмоцистоз

  L13.0 Дерматит герпетиформный

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)