Даптомицин

Даптомицин обладает антибактериальным и бактерицидным действием.

Даптомицин — антибиотик из группы циклических липопептидов. Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий, включая антибиотико-резистентные штаммы (штаммы резистентные к метициллину, ванкомицину и линезолиду). In vitro спектр активности даптомицина охватывает большинство клинически значимых грамположительных бактерий.

Даптомицин в присутствии ионов кальция связывается с клеточной мембраной (как в фазе роста бактериальной клетки, так и в состоянии покоя), вызывает её деполяризацию, что приводит к стремительному ингибированию синтеза белка, ДНК и РНК и гибели клетки с незначительным лизисом.

В настоящее время механизма развития резистентности к даптомицину не выявлено. Также не установлены возможные изменения генома бактериальной клетки, подтверждающие развитие резистентности. Не выявлено развития перекрёстной резистентности к даптомицину, основанной на механизмах развития резистентности, присущих другим классам антибиотиков.

Из 160 000 пациентов, получивших терапию даптомицином (состояние на 2007 г.), у 31 выделены резистентные штаммы Staphylococcus aureus, у 2 — Enterococcus faecalis, у 3 — Enterococcus faecium. При применении даптомицина в исследованиях in vitro и in vivo препарат оказывал быстрое дозозависимое бактерицидное действие.

In vitro даптомицин оказывал синергическое антибактериальное действие при применении вместе с аминогликозидами, бета-лактамными антибиотиками и рифампицином в отношении ряда штаммов Staphylococcus (включая некоторые метициллин- резистентные штаммы) и Enterococcus (включая некоторые ванкомицин-резистентные штаммы). Даптомицин не оказывал антагонистического эффекта при взаимодействии с другими антибиотиками.

Чувствительные к даптомицину микроорганизмы

• Staphylococcus aureus*;
• Staphylococcus haemolyticus;
• Staphylococcus spp. коагулазонегативные штаммы;
• Streptococcus agalactiae*;
• Streptococcus dysqalactiae*;
• Streptococcus pyogenes*;
• Streptococcus spp. группы G;
• Clostridium perfringens;
• Peptostreptococcus spp.

Природно-резистентные микроорганизмы

Грамотрицательные микроорганизмы.

*виды с доказанной чувствительностью к даптомицину по результатам клинических исследований.

При применении даптомицина в дозах 4–12 мг/кг 1 раз в сутки путём внутривенной инфузии длительностью 0,5 часа в течение 14 дней фармакокинетика в основном имеет линейный (дозозависимый) характер; равновесная концентрация достигается после применения 3-х суточных доз даптомицина.

Распределение

У здоровых добровольцев объём распределения даптомицина в равновесном состоянии составляет около 0,1 л/кг независимо от дозы препарата.

В экспериментальных исследованиях при однократном или повторном применении даптомицина проникновение его через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры было минимальным.

Даптомицин обратимо связывается с белками плазмы человека независимо от его концентрации. У здоровых добровольцев и пациентов с лёгкой и средней степени нарушениями функции печени (<8 баллов по шкале Чайлд-Пью) связь с белками плазмы составляет приблизительно 90–93 %. У больных с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин) или находящихся на гемодиализе или непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе, даптомицин связывается с белками плазмы в меньшей степени (84–88 %).

Метаболизм

В исследованиях in vitro даптомицин не метаболизируется в печени путём микросомального окисления. Поскольку препарат не оказывает какого-либо влияния на систему изоферментов цитохрома P450 (изоферменты 1А2, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3A4) взаимодействие даптомицина с препаратами, метаболизирующимися с помощью данной системы, маловероятно.

В плазме крови метаболиты даптомицина не выявляются. В моче определяются 4 неактивных метаболита даптомицина: 3 продукта окислительного метаболизма и 1 продукт, путь метаболизма которого не установлен. В настоящее время не известно, где даптомицин подвергается метаболизму.

Выведение

Препарат выводится преимущественно путём экскреции через почки. Активной тубулярной секреции даптомицина в почках не происходит. После внутривенного введения плазменный клиренс даптомицина составлял около 7–9 мл/ч/кг. Почечный клиренс — 4–7 мл/ч/кг. При однократном применении 78 % даптомицина выводится через почки и 6 % — через кишечник. Около 52 % от дозы препарата выводится в неизменённом виде почками.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты в возрасте ≥65 лет

При применении препарата в дозе 4 мг/кг внутривенно в течение 30 минут общий клиренс даптомицина составлял в среднем на 35 % ниже, а AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») была в среднем на 58 % выше по сравнению со здоровыми добровольцами в возрасте менее 65 лет. Максимальная плазменная концентрация (С_mах) даптомицина не изменялась.

Пациенты в возрасте <18 лет

Фармакокинетические параметры препарата у подростков в возрасте от 12 до 17 лет были сходными с таковым у здоровых взрослых пациентов, за исключением снижения системной биодоступности. У детей в возрасте от 2 до 11 лет отмечалось снижение системной биодоступности (С_mах и AUC) и продолжительности периода полувыведения даптомицина (в результате повышения клиренса) по сравнению с подростками.

Пол

Пол пациентов не оказывал влияния на фармакокинетику даптомицина.

Пациенты с избыточной массой тела (ожирение)

У больных с умеренным (индекс массы тела) 25–40 кг/м₂) и выраженным (индекс массы тела >40 кг/м₂) ожирением отмечалось повышение AUC на 28 % и 42 %, соответственно, по сравнению с пациентами с нормальной массой тела.

Пациенты с нарушениями функции почек

При применении препарата в дозе 4 или 6 мг/кг в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут у больных с различной степенью нарушений функции почек отмечалось снижение клиренса и повышение AUC даптомицина.

Пациенты с нарушениями функции печени

Поскольку у пациентов с лёгкой и средней степени нарушениями функции печени (5–8 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика даптомицина по сравнению со здоровыми добровольцами не изменялась.

У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) фармакокинетика даптомицина не изучалась.

Осложнённые инфекции кожи и мягких тканей у взрослых; бактериемия, вызванная Staphylococcus aureus, включая установленный или предполагаемый инфекционный эндокардит у взрослых.

• Повышенная чувствительность к даптомицину;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

• Лёгкая и средняя степени нарушениями функции почек (клиренс креатинина 30–80 мл/мин);
• ожирение;
• тяжёлые нарушениями функции печени (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• пожилой возраст.

Препарат необходимо с осторожностью применять вместе с потенциально нефротоксичными препаратами, обеспечив дополнительный регулярный контроль функции почек у всех больных (независимо от исходного состояния почечной функции). Больным с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин), а также одновременно с лекарственными средствами, вызывающими миопатию, препарат следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза от терапии превышает возможный риск.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения даптомицина при беременности не проведено.

При применении даптомицина у беременных не выявлено неблагоприятного воздействия на течение беременности, а также на здоровье плода и новорождённого.

Возможно применение даптомицина во время беременности по назначению врача, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения даптомицина в период грудного вскармливания не проведено.

При применении даптомицина в период лактации внутривенно в дозе 500 мг сутки в течение 28 дней концентрация даптомицина в грудном молоке была низкой, не более 0,045 мкг/мл. При необходимости применения даптомицина в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Фертильность

Данные по влиянию даптомицина на фертильность мужчин и женщин отсутствуют.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, схемы терапии и лекарственной формы.

Вводят путём внутривенной инфузии в течение, как минимум, 30 минут.

Разовая доза — 4–6 мг/кг 1 раз в сутки. Длительность лечения 1–6 недель.

При применении даптомицина в клинических исследованиях отмечались следующие нежелательные явления, для оценки частоты развития которых использованы следующие критерии: очень часто (>1/10); часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1 000–<1/100); редко (≥1/10 000–<1/1 000); очень редко (≤1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — грибковые инфекции, инфекции мочевыводящих путей, инфекции, вызванные грибками рода Candida; нечасто — фунгемия.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто — анемия; нечасто — тромбоцитоз, эозинофилия.

Со стороны обмена веществ и нарушение питания

Нечасто — снижение аппетита, гипергликемия, нарушение водно-электролитного баланса.

Со стороны психики

Часто — тревога, бессонница.

Со стороны нервной системы

Часто — головокружение, головная боль; нечасто — парестезия, вкусовые нарушения, тремор.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — вертиго.

Со стороны сердца

Нечасто — наджелудочковая аритимия, экстрасистолия.

Со стороны сосудов

Часто — повышение артериального давления, снижение артериального давления; нечасто — приливы крови к лицу.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — желудочно-кишечная боль, запор, диарея, тошнота, рвота, метеоризм, вздутие живота, напряжение живота; нечасто — диспепсия, глоссит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко — желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — сыпь, зуд; нечасто — крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто — боль в конечностях; нечасто — миозит, увеличение концентрации миоглобина, артралгия, мышечная боль, мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — нарушение функции почек, включая почечную недостаточность.

Со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто — вагинит.

Общие нарушения и нарушения в месте введения

Часто — реакции в месте введения (в том числе такие симптомы, как тахикардия, хрипы, лихорадка, дрожь, покраснение кожных покровов, вертиго, синкопальное состояние, металлический привкус во рту), повышение температуры тела, астения; нечасто — повышенная утомляемость, озноб, боль.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто — повышение активности КФК, изменение лабораторных показателей функции печени (повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы и щелочной фосфатазы); нечасто — повышение активности лактатдегидрогеназы крови, повышение концентрации креатинина в плазме крови, увеличение МНО; редко — увеличение протромбинового времени.

При применении даптомицина в клинической практике в пострегистрационном периоде отмечались следующие нежелательные явления (частота которых неизвестна в связи с тем, что спонтанные сообщения о нежелательных явлениях поступают в добровольном порядке из популяции неопределённого размера).

Со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отёк, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), эозинофильные инфильтраты в лёгких, везикулобуллёзная сыпь с поражением слизистой оболочки и ощущением набухания слизистой оболочки ротоглотки.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Рабдомиолиз.

Со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Диарея, вызванная Clostridium difficile.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Везикулобуллёзная сыпь с/без поражения слизистых оболочек.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Эозинофильная пневмония, кашель.

При передозировке препарата рекомендуется медицинское наблюдение и симптоматическая терапия.

Даптомицин медленно выводится из организма путём гемодиализа (около 15 % принятой дозы выводится через 4 часа) или с помощью перитонеального диализа (около 11 % введённой дозы удаляется через 48 часов).

Поскольку даптомицин не оказывает индуцирующее или ингибирующее влияние на систему цитохрома P450 (CYP450), развитие СУP450-зависимых взаимодействий у человека маловероятно.

При применении даптомицина вместе с азтреонамом, варфарином и пробенецидом не отмечалось значимое изменение фармакокинетических параметров лекарственных средств.

Опыт одновременного применения даптомицина с варфарином ограничен. Изучение взаимодействия даптомицина с другими антикоагулянтами не проводилось. При применении даптомицина вместе с варфарином необходимо контролировать свёртываемость крови в течение первых дней применения.

При применении даптомицина (в дозе 2 мг/кг) вместе с тобрамицином путём внутривенной инфузии в течение 30 минут наблюдались незначительные изменения фармакокинетических параметров (статистически недостоверные). Однако опыта одновременного применения даптомицина в терапевтических дозах (4 и 6 мг/мл) и тобрамицина нет. Следует соблюдать осторожность при применении даптомицина одновременно с тобрамицином.

Опыт применения даптомицина с другими лекарственными средствами, способными вызывать миопатию (например ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — гиполипидемические средства), ограничен. Несмотря на ограниченный опыт такого применения, получены сообщения об увеличении активности КФК и случаях развития рабдомиолиза у пациентов, получающих терапию одним из таких препаратов одновременно с даптомицином. По возможности у пациентов, получающих терапию даптомицином, следует временно приостановить применение лекарственных препаратов, способных вызывать миопатию, за исключением случаев, когда ожидаемая польза такой терапии превышает возможный риск. При невозможности избежать одновременного применения следует определять активность КФК чаще 1 раза в неделю, при этом следует обеспечить тщательное наблюдение за пациентом с целью выявления признаков или симптомов, которые могут свидетельствовать о развитии миопатии.

При одновременном применении с нестероидными противовоспалительными препаратами, включая ингибиторы ЦОГ-2, возможно повышение концентрации даптомицина в сыворотке крови. В клинической практике отмечались случаи взаимодействия даптомицина со специфическим реагентом, используемым при определении ПВ/МНО, — рекомбинантным тромбопластином. Это взаимодействие приводило к выраженному дозазависимому удлинению ПВ и повышению МНО. При выявлении отклонения ПВ/МНО у пациентов, получающих лечение даптомицином, следует учитывать возможность взаимодействия даптомицина in vitro с лабораторным реактивом. Вероятность ошибки в определении ПВ или МНО можно свести к минимуму, если произвести забор крови при C_min даптомицина в плазме крови.

При выявлении у пациента выраженного повышения ПВ/МНО на фоне терапии даптомицином следует:

• Произвести повторное определение ПВ/МНО, при этом забор крови должен производиться при C_min даптомицина в плазме крови. Если при повторном определении показатели ПВ и МНО окажутся выше ожидаемого значения, необходимо провести определение ПВ/МНО альтернативным путём (без применения рекомбинантного тромбопластина).
• Провести оценку всех других случаев повышения показателей ПВ и МНО.

При подозрении на развитие смешанной инфекции (включая грамотрицательные и/или анаэробные микроорганизмы) даптомицин необходимо сочетать с соответствующими антибактериальными препаратами, эффективными в отношении грамотрицательных и/или анаэробных бактерий.

При применении даптомицина отмечалось развитие анафилактических реакций/ реакций гиперчувствительности. В случае развития аллергических реакций на фоне применения препарата, лечение следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

Применение даптомицина не эффективно у пациентов с внебольничной пневмонией, поскольку препарат связывается с лёгочным сурфактантом в альвеолах и инактивируется им.

При применении почти всех антибактериальных препаратов, включая даптомицин, отмечалось развитие диареи, вызванной Clostridium difficile. В случае развития диареи, вызванной Clostridium difficile, на фоне применения препарата, лечение следует прекратить и при необходимости назначить соответствующую терапию.

Если на фоне применения даптомицина наблюдаются ухудшение течения или рецидирование бактериемии/эндокардита, вызванных Staphylococcus aureus, или отмечается низкая клиническая эффективность препарата, следует провести повторное выделение возбудителя из крови пациента. Если при этом повторно выделяется Staphylococcus aureus, необходимо установить чувствительность возбудителя к антибиотикам (определить минимальную ингибирующую концентрацию), а также провести обследование пациента с целью выявления скрытых очагов инфекции. Для достижения клинического эффекта могут потребоваться соответствующие хирургические вмешательства (в том числе санация раны, удаление протезов, протезирование клапанов) или назначение другого антибактериального препарата.

У пациентов, получающих лечение антибиотиками, включая даптомицин, возможно развитие резистентности к препарату. При развитии антибиотикорезистентности к даптомицину необходимо принять соответствующие меры.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы

При применении даптомицина отмечались случаи повышения активности КФК, развития мышечных болей, слабости и/или рабдомиолиза, поэтому:

• следует информировать пациентов, получающих лечение даптомицином о необходимости немедленно сообщать врачу о развитии болей в мышцах или слабости, особенно в ногах;
• активность КФК плазмы крови необходимо определять до начала терапии и во время лечения даптомицином с регулярными интервалами (как минимум 1 раз в неделю) у всех пациентов. При назначении препарата вместе с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы определение КФК следует проводить чаще;
• при повышении активности КФК необходимо контролировать активность КФК чаще 1 раза в неделю;
• при развитии симптомов миопатии и повышении активности КФК более чем 1 000 ME/л (приблизительно ≥5 раз превышающее верхнюю границу нормы), а также при повышении активности КФК более чем 2 000 ME/л (приблизительно ≥10 раз превышающее верхнюю границу нормы) при отсутствии симптомов миопатии лечение препаратом следует прекратить;
• при назначении даптомицина в сочетании с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, которые могут вызывать рабдомиолиз, рекомендуется соблюдать временной интервал между приёмом ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и внутривенным введением даптомицина.

Периферическая нейропатия

При применении даптомицина следует контролировать состояние пациентов с целью выявления признаков периферической нейропатии.

Эозинофильная пневмония

На фоне применения даптомицина в течение первых 2–4 недель были отмечены случаи развития эозинофильной пневмонии, сопровождающиеся лихорадкой, одышкой с гипоксической дыхательной недостаточностью и диффузными лёгочными инфильтратами. При отмене даптомицина и начале глюкокортикостероидной терапии отмечалось клиническое улучшение. Сообщалось о случаях повторного возникновения эозинофильной пневмонии при возобновлении терапии даптомицином.

При развитии проявлений эозинофильной пневмонии на фоне применения даптомицина, препарат должен быть немедленно отменен, пациенту необходимо провести медицинское обследование, включая, при необходимости, бронхоальвеолярный лаваж для исключения других причин заболевания (в том числе бактериальной, грибковой, паразитарной инфекций, а также воздействия других лекарственных средств). Пациенту должна быть срочно назначена системная глюкокортикостероидная терапия.

Нарушения функции почек

У больных с почечной недостаточностью следует определять функцию почек и активность КФК чаще 1 раза в неделю.

Влияние даптомицина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не изучалось. Однако, учитывая возможность развития нежелательных явлений, связанных с применением даптомицина, не исключена возможность негативного влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

• АТХ

  J01XX09

• Фармакологическая группа

  Прочие антибиотики

• Коды МКБ 10

  A41 Другая септицемия

  A41.0 Септицемия, вызванная Staphylococcus aureus

  B95.6 Staphylococcus aureus как причина болезней, классифицированных в других рубриках

  I33 Острый и подострый эндокардит

  I33.0 Острый и подострый инфекционный эндокардит

  L01 Импетиго

  L02 Абсцесс кожи, фурункул и карбункул

  L03 Флегмона

  L08.0 Пиодермия

  L08.9 Местная инфекция кожи и подкожной клетчатки неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)