Даратумумаб

Даратумумаб обладает противоопухолевым действием.

Механизм действия

Даратумумаб — человеческое моноклональное антитело иммуноглобулина G1 каппа (IgG1κ) против CD38-антигена. CD38 представляет собой трансмембранный гликопротеин (48 кДа), экспрессируемый на поверхности гемопоэтических клеток, включая клетки множественной миеломы и другие типы и ткани клеток. CD38 имеет множество функций, таких как опосредованная рецептором адгезия, сигнализация и модуляция активности циклазы и гидролазы.

Даратумумаб связывается с белком CD38, характеризующимся высоким уровнем экспрессии на поверхности клеток при различных гематологических злокачественных новообразованиях, включая клетки множественной миеломы, а также другие типы клеток и тканей.

Даратумумаб ингибирует рост экспрессирующих CD38 опухолевых клеток in vivo. На основании исследований in vitro даратумумаб может вызывать опосредованную иммунной системой гибель опухолевых клеток за счёт множества эффекторных функций. Было выявлено, что даратумумаб способен индуцировать лизис опухолевых клеток посредством комплемент-зависимой цитотоксичности, антитело-зависимой клеточной цитотоксичности и антителозависимого клеточного фагоцитоза при злокачественных новообразованиях с экспрессией. Помимо этого, с индуцировал апоптоз in vitro после Fc-опосредованного перекрёстного связывания и модулирования ферментативной активности CD38, что вызывало ингибирование ферментативной активности циклаз и стимуляцию активности гидролаз. Значимость этих эффектов in vitro в клинической практике, а также их влияние на опухолевый рост полностью не изучено.

Число NK-клеток и Т-клеток

NK-клетки в значительном количестве экспрессируют CD38, таким образом, они чувствительны к лизису, опосредованному даратумумабом. При применении даратумумаба наблюдалось снижение абсолютного числа и процентного содержания NK-клеток (CD16+CD56+) и активированных NK-клеток (CD16+CD56^dim) в периферической крови и костном мозге. Тем не менее, не было выявлено взаимосвязи между исходным содержанием NK-клеток или кинетикой снижения их числа и клиническим ответом.

Т-клетки (CD3+, CD4+ и CD8+) в зависимости от стадии развития и уровня активации также способны экспрессировать CD38. На фоне терапии даратумумабом в периферической крови и костном мозге наблюдалось существенное повышение абсолютного числа CD4+ и CD8+ Т-клеток и процентного содержания лимфоцитов. Кроме того, в ходе секвенирования ДНК Т-клеточных рецепторов было подтверждено повышение клональности Т-клеток на фоне терапии даратумумабом, что указывает на возможный вклад иммуномодулирующих эффектов в клинический ответ.

Иммуногенность

У пациентов, получавших даратумумаб в клинических исследованиях, многократно проводился анализ образования антител к препарату во время терапии и в течение периода до 8 недель после её окончания. Ни у одного из пациентов после начала терапии даратумумабом не было выявлено антител к даратумумабу.

Данные по иммуногенности в значительной степени зависят от чувствительности и специфичности используемых методов анализа. Кроме того, ряд факторов может повлиять на наблюдаемую частоту положительных результатов анализа, включая условия хранения взятых образцов, время взятия образцов, влияние других препаратов, сопутствующая терапия и изучаемое заболевание. Таким образом, сравнение частоты появления антител к даратумумабу с частотой появления антител к другим препаратам может послужить основанием для неправильных выводов.

Фармакокинетику даратумумаба после внутривенного введения изучали у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой при применении в дозах от 0,1 до 24 мг/кг. Была разработана модель популяционной фармакокинетики даратумумаба для описания характеристик фармакокинетики данного препарата, а также для оценки влияния ковариат на распределение даратумумаба у пациентов с множественной миеломой. Популяционный анализ фармакокинетики включал 223 пациента, получавших даратумумаб в двух клинических исследованиях (150 пациентов получали препарат в дозе 16 мг/кг).

В группах, получавших 1–24 мг/кг, максимальная плазменная концентрация (С_max) после первой дозы повышалась приблизительно пропорционально дозе, объём распределения соответствовал первоначальному распределению в плазме. Увеличение AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») происходило с опережением прямой пропорциональности дозе, кроме того, наблюдалось снижение клиренса по мере увеличения дозы. Эти данные свидетельствуют о возможном насыщении CD38 при более высоких дозах, после чего влияние опосредованного мишенью клиренса сводится к минимуму, и клиренс даратумумаба приближается к линейному клиренсу, характерному для эндогенного IgG1. После многократного введения также наблюдалось снижение клиренса, что может быть обусловлено уменьшением опухолевой нагрузки.

Терминальный период полувыведения повышается с увеличением дозы и при многократном введении препарата. Среднее значение (стандартное отклонение) расчётного терминального периода полувыведения даратумумаба после первой инфузии в дозе 16 мг/кг было равно 9 (4,3) дней. На основании популяционного анализа фармакокинетики среднее значение (стандартное отклонение) периода полувыведения для неспецифичной линейной элиминации было равно примерно 18 (9) дней; данный терминальный период полувыведения можно ожидать в случае полного насыщения опосредованного мишенью клиренса и при многократном введении даратумумаба.

В конце периода еженедельных инфузий с использованием рекомендуемой схемы и дозы 16 мг/кг среднее значение (стандартное отклонение) С_mах в сыворотке было равно 915 (410,3) мкг/мл, что примерно в 2,9 раза выше, чем после первой инфузии. Среднее значение (стандартное отклонение) концентрации в плазме перед введением очередной дозы препарата (минимальное значение) в конце периода еженедельных инфузий было равно 573 (331,5) мкг/мл.

На основании популяционного анализа фармакокинетики равновесное состояние даратумумаба достигается примерно через 5 месяцев на фоне перехода к инфузиям каждые 4 недели (к 21-ой инфузии), среднее (стандартное отклонение) соотношение значений С_max в равновесном состоянии и С_mах после первой дозы было равно 1,6 (0,5). Среднее значение (стандартное отклонение) центрального объёма распределения было равно 56,98 (18,07) мл/кг.

На основании популяционного анализа фармакокинетики масса тела была идентифицирована как статистически значимая ковариата клиренса даратумумаба. Таким образом, подбор дозы по массе тела является подходящей стратегией для расчёта дозы у пациентов с множественной миеломой.

Особые группы пациентов

Возраст и пол

На основании популяционного анализа фармакокинетики возраст (диапазон: 31–84 года) не обладает клинически значимым эффектом на фармакокинетику даратумумаба; концентрация даратумумаба была схожей у более молодых (возраст <65 лет, n=127) и пожилых (возраст ≥65 лет, n=96) пациентов.

Пол [женщины (n=91), мужчины (n=132)] не влиял на концентрацию даратумумаба.

Пациенты с нарушением функции почек

Исследований по применению даратумумаба у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Был выполнен популяционных анализ фармакокинетики на основании имеющихся данных пофункциональному состоянию почек у пациентов, получавших даратумумаб, включая 71 пациента с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥90 мл/мин), 78 пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (клиренс креатинина <90 и ≥60 мл/мин), 68 — с нарушением функции почек средней степени (клиренс креатинина <60 и ≥30 мл/мин) и 6 — с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин). Между пациентами с нарушением функции почек и с нормальной функцией клинически значимых различий концентрации даратумумаба не выявлено.

Пациенты с нарушением функции печени

Исследований по применению даратумумаба у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. Был проведён популяционный анализ фармакокинетики с целью оценки влияния нарушения функции печени, определённого в соответствии с критериями дисфункции печени Национального института рака (NCI), на клиренс даратумумаба с использованием имеющихся данных по функциональному состоянию печени у 223 пациентов. Не было выявлено никаких клинически значимых различий концентрации даратумумаба между пациентами с нарушением функции печени лёгкой степени (концентрация общего билирубина 1–1,5 верхней границы нормы или активность аспартатаминотрансферазы (ACT) выше верхней границы нормы; n=34) и с нормальной функцией печени (концентрация общего билирубина и активность ACT ≤ верхней границы нормы; n=189). Применение даратумумаба не изучалось у пациентов с нарушением функции печени средней степени (концентрация общего билирубина >1,5–3 верхней границы нормы и любая активность ACT) или с нарушением функции печени тяжёлой степени (концентрация общего билирубина >3 верхних границ нормы и любая активность ACT).

• В качестве комбинированной терапии, в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, или бортезомибом и дексаметазоном — для лечения пациентов с множественной миеломой, которые получили по меньшей мере одну предшествующую терапию;
• в качестве монотерапии, для лечения пациентов с множественной миеломой, которые получали по меньшей мере три предшествующие линии терапии, включая ингибитор протеасом и иммуномодулирующий агент или которые являются рефрактерными к терапии ингибитором протеасом и иммуномодулирующим агентом.

• Повышенная чувствительность к даратумумабу;
• средняя и тяжёлая степень нарушения функции печени
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения даратумумаба при беременности не проведено.

Моноклональные антитела IgG1 способны проникать через плацентарный барьер. Даратумумаб проникает через плаценту.

В период лечения даратумумабом женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если даратумумаб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Использование даратумумаба у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения даратумумаба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно проникает ли даратумумаб в человеческое грудное молоко.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Фертильность

Исследований по влиянию даратумумаба на фертильность не проводилось.

Планирование беременности

Женщинам и мужчинам во время лечения и в течение как минимум 3-х месяцев после окончания терапии даратумумабом следует использовать надёжные способы контрацепции.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, стадии заболевания, схемы терапии и лекарственной формы.

Рекомендуемая доза даратумумаба составляет 16 мг/кг массы тела в виде внутривенной инфузии в соответствии с определённым графиком дозирования.

Комбинированная терапия с леналидомидом

Наиболее частыми (≥20 %) побочными реакциями в группе даратумумаба в комбинации линезолидом были: инфузионные реакции, диарея, тошнота, утомляемость, пирексия, инфекции верхних дыхательных путей, мышечные спазмы, кашель и одышка. Общая частота серьёзных побочных реакций составила 49 % для группы даратумумаба в сочетании линезолидом по сравнению с 42 % для группы линезолида. Серьёзные побочные реакции, по меньшей мере, на 2 % чаще в группе даратумумаба в сочетании линезолидом по сравнению с линезолидом были: пневмония (12 % против 10 %), инфекция верхних дыхательных путей (7 % против 4 %), грипп (3 % против 1 %) и пирексия (3 % против 1 %).

Комбинированная терапия с бортезомибом

Наиболее частыми побочными реакциями (>20 %) в группе даратумумаба в комбинации бортезомибом были: инфузионные реакции, диарея, периферические отёки, инфекции верхних дыхательных путей, периферическая сенсорная нейропатия, кашель и одышка. Общая частота серьезных побочных реакций составила 42 % для группы даратумумаба в комбинации бортезомибом по сравнению с 34 % для группы бортезомиба. Серьёзные побочные реакции, по меньшей мере на 2 % чаще в группе даратумумаба в комбинации бортезомибом по сравнению с группой бортезомиба были: инфекции верхних дыхательных путей (5 % против 2 %), диарея (2 % против 0 %) и фибрилляция предсердий (2 % против 0 %).

Монотерапия

Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями даратумумаба были: пневмония (6 %), общее ухудшение состояния здоровья (3 %) и пирексия (3 %).

Симптомы передозировки даратумумабом

Случаев передозировки в клинических исследованиях не зарегистрировано. В исследованиях пациентам вводили дозы до 24 мг/кг, при этом максимальная переносимая доза не была достигнута.

Лечение передозировки даратумумабом

Антидот неизвестен. Симптоматическая терапия.

Влияние даратумумаба на лабораторные тесты

Влияние на непрямые антиглобулиновые тесты (непрямой тест Кумбса)

Даратумумаб связывается с CD38 эритроцитов и препятствует анализу на совместимость, включая скрининг антител и перекрёстное сопоставление. Способы уменьшения влияния даратумумаба включают в себя обработку эритроцитов реагентом дитиотреитолом для нарушения связывание даратумумаба или генотипирование. Поскольку система группы крови Келла также чувствительна к лечению дитиотреитолом, K-отрицательные единицы должны быть поставлены после исключения или идентификации аллоантител с использованием обработанных дитиотреитолом эритроцитов.

Если требуется экстренное переливание крови, могут быть использованвы ABO/RhD-совместимые эритроциты.

Влияние на электрофорез белков сыворотки и иммунофиксационные тесты

Даратумумаб может быть обнаружен при электрофорезе сыворотки крови и в тестах на иммунофиксацию, используемых для мониторинга болезни моноклональных иммуноглобулинов (M-белок). Это может привести к ложноположительным результатам анализов для пациентов с белком миеломы IgGкаппа.

Инфузионные реакции

Даратумумаб может вызвать сильные инфузионные реакции примерно у половины всех пациентов, чаще всего во время первой инфузии, но также могут возникать с последующими инфузиями. Почти все реакции возникали во время инфузии или в течение 4 часов после её завершения.

Инфузионные реакции включали бронхоспазм, гипоксию, одышка, гипертонию, отёк гортани и отёк лёгких, а также заложенность носа, кашель, раздражение горла, озноб, рвота и тошнота. Менее распространёнными симптомами были хрипы, аллергический ринит, пирексия, дискомфорт в груди, зуд и гипотония.

Рекомендуется премедикация антигистаминными препаратами, жаропонижающими средствами и кортикостероидами. Необходимо прерывание инфузии даратумумаб при развитии инфузионной реакции любой степени тяжести. Необходимо прекратить лечение даратумумабом при развитии опасных для жизни реакций. Для пациентов с реакциями 1, 2 или 3 степени тяжести, рекомендуется уменьшить скорость инфузии при повторном введении.

Чтобы снизить риск отсроченных инфузионных реакций, всем пациентам необходим приём пероральных кортикостероидов после инфузии даратумумаба. Пациенты с хронической обструктивной болезнью лёгких могут потребовать назначение дополнительной постинфузионной терапии (бронходилататоры короткого и длительного действия и ингаляционные кортикостероиды) для профилактики респираторных осложнений.

Влияние на серологические тесты

Даратумумаб связывается с CD38 эритроцитов, что приводит к положительному результату непрямого теста на антиглобулины (непрямая реакция Кумбса). Дафатумумаб-опосредованный положительный тест может сохраняться в течение до 6 месяцев после последней инфузии даратумумаба. Даратумумаб маскирует обнаружение антител к малым антигенам в сыворотке крови. Даратумумаб на определение группы крови ABO и Rh не влияет.

Нейтропения

Даратумумаб может усугубить нейтропению, вызванную фоновой терапией. Необходим постоянный мониторинг пациентов с нейтропенией для выявления признаков инфекции. Задержка введения даратумумаба может потребоваться для восстановления уровня нейтрофилов. Не рекомендуется снижение дозы даратумумаба. Целесообразна поддержка с колонистимулирующими факторами роста.

Тромбоцитопения

Даратумумаб может усугубить тромбоцитопению, вызванную фоновой терапией.

Необходим регулярный контроль количества тромбоцитов крови во время лечения. Задержка введения даратумумаба может потребоваться для восстановления тромбоцитов. Не рекомендуется снижение дозы даратумумаба.

• АТХ

  L01XC24, L01FC01

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Код МКБ 10

  C90.0 Множественная миелома

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)