Дарбэпоэтин альфа

Дарбэпоэтин альфа обладает гемопоэтическим дествием.

Дарбэпоэтин альфа — антианемический препарат. Производится с использованием генной технологии в клетках яичников китайского хомяка (СНО-К1). Дарбэпоэтин альфа стимулирует эритропоэз по тому же механизму, что и эндогенный эритропоэтин. Дарбэпоэтин альфа содержит 5 N-связанных углеводных цепей, в то время как эндогенный гормон и рекомбинантные человеческие эритропоэтины имеют всего три цепи. Дополнительные остатки сахаров, с молекулярной точки зрения, не отличаются от таковых, представленных в эндогенном гормоне. Вследствие повышенного содержания углеводов дарбэпоэтин альфа обладает более длительным периодом полувыведения в сравнении с рекомбинантными человеческими эритропоэтинами, а, следовательно, и большей активностью in vivo. Несмотря на указанные изменения молекулярной структуры дарбэпоэтин альфа сохраняет очень узкую специфичность к эритропоэтиновому рецептору.

Эритропоэтин — фактор роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток.

Больные с хронической почечной недостаточностью

В 2-х клинических исследованиях было выявлено, что у пациентов с хронической почечной недостаточностью риск летального исхода и серьёзных сердечно-сосудистых побочных реакций выше при применении стимуляторов эритропоэза до более высоких целевых уровней гемоглобина при сравнении с более низкими (135 г/л (8,4 ммоль/л) против 113 г/л (7,1 ммоль/л); 140 г/л (8,7 ммоль/л) против 100 г/л (6,2 ммоль/л).

В рандомизированном, двойном-слепом коррекционном исследовании (n = 358) сравнения режимов дозирования один раз каждые две недели и один раз в месяц у пациентов с хронической почечной недостаточностью, не находящихся на диализе, применение дарбэпоэтина альфа для коррекции анемии один раз в месяц было не хуже, чем один раз каждые две недели. Среднее время (1-й Квартиль, 3-й Квартиль) достижения коррекции уровня гемоглобина (≥100 г/л и ≥10 г/л по сравнению с исходным уровнем) составило 5 недель для обоих режимов дозирования (3,7 недель для режима дозирования один раз каждые две недели и 3,9 недель для режима дозирования один раз в месяц). В период оценки (недели 29–33), среднее значение (95 % ДИ) эквивалентной дозы составило 0,20 (0,17; 0,24) мкг/кг при режиме дозирования один раз каждые две недели и 0,27 (0,23; 0,32) мкг/кг при режиме дозирования один раз в месяц.

В рандомизированном, двойном-слепом, плацебо-контролируемом исследовании (TREAT), 4038 пациентов с хронической почечной недостаточностью, с диабетом 2 типа и уровнем гемоглобина ≤110 г/л, не находящихся на диализе, получали дарбэпоэтин альфа с целью достижения уровня гемоглобина 130 г/л или плацебо (с назначением дарбэпоэтина альфа при снижении уровня гемоглобина ниже 90 г/л). Исследование не достигло основной цели, заключающейся в снижении риска смертности по любым причинам или по сердечно-сосудистой заболеваемости (дарбэпоэтин альфа vs плацебо; соотношение рисков 1,05; 95 % ДИ (0,94; 1,17), равно как и цели заключающейся в снижении смертности по любым причинам и прогрессирования до терминальной стадии почечной недостаточности (дарбэпоэтин альфа vs плацебо; соотношение рисков 1,06; 95 % ДИ (0,95; 1,19). Анализ индивидуальных компонентов композитных конечных точек показал следующее соотношение рисков (95 % ДИ): летальный исход 1,05 (0,92; 1,21), хроническая сердечная недостаточность 0,89 (0,74; 1,08), инфаркт миокарда 0,96 (0,75; 1,23), инсульт 1,92 (1,38; 2,68), госпитализация в связи с ишемией миокарда 0,84 (0,55; 1,27), терминальной стадией почечной недостаточности 1,02 (0,87; 1,18).

Онкологические больные, получающие химиотерапию

Выживаемость и прогрессирование опухоли были изучены в общей сложности у 2 833 пациентов в рамках пяти крупных контролируемых исследований. Из них четыре были двойными слепыми и плацебо контролируемыми, а одно — открытым. В двух исследованиях включались больные, которым уже было проведено химиотерапевтическое лечение. В двух исследованиях целевой уровень гемоглобина устанавливался равным и выше 130 г/л, а в трех других — в интервале от 120 до 140 г/л. В открытом исследовании не получено различий в показателях общей выживаемости между группой, получавшей лечение рекомбинантными человеческими эритропоэтинами и контрольной. В четырёх плацебо контролируемых исследованиях показатели риска были в пользу контроля и находились в пределах от 1,25 до 2,47. В этих четырёх исследованиях был выявлен необъяснимый статистически достоверный прирост смертности по сравнению с контролем у больных с типичными видами рака и анемией, лечение которой проводилось рекомбинантными человеческими эритропоэтинами. Сравнение частоты тромбозов и других осложнений в группах, получавших лечение рекомбинантными человеческими эритропоэтинами и контрольной, не даёт удовлетворительного объяснения причин этого прироста.

Также был проведён систематический анализ 57-ми исследований, включавших суммарно более 9 000 онкологических пациентов. При мета-анализе общей выживаемости показатель риска равнялся 1,08 в пользу контроля (ДИ 95 %: 0,99–1,18; 8167 пациентов в 42 исследованиях).

У пациентов, получавших лечение рекомбинантными человеческими эритропоэтинами, отмечалось повышение относительного риска развития тромбоэмболических событий (ОР = 1,67; ДИ 95 %: 1,35–2,06; 6769 пациентов в 35-ти исследованиях). Таким образом, существует достаточный объём данных, свидетельствующих о возможности возникновения значительного вреда при лечении онкологических больных рекомбинантными человеческими эритропоэтинами. Неясно, до какой степени это применимо к случаям назначения рекомбинантных человеческих эритропоэтинов для достижения целевого уровня гемоглобина менее 130 г/л у пациентов с онкологическими заболеваниями, которые получают химиотерапию, поскольку в проанализированных данных имелось незначительное число пациентов с такими характеристиками.

Также был проведён анализ данных более чем у 13 900 пациентов со злокачественными заболеваниями (химиотерапия, лучевая терапия, химиотерапия и лучевая терапия или отсутствие терапии), включённых в 53 контролируемых клинических исследования нескольких эпоэтинов. Мета-анализ данных по общей выживаемости выявил соотношение рисков 1,06 в пользу контрольной группы (95 % ДИ: 1,00; 1,12; 53 исследования и 13 933 пациентов), и для пациентов со злокачественными заболеваниями, получающими химиотерапию, соотношение рисков общей выживаемости составило 1,04 (95 % ДИ: 0,97; 1,11; 38 исследований и 1 0441 пациентов). Мета-анализ также указывает на значительное повышение относительного риска тромбоэмболических событий у пациентов со злокачественными образованиями, получающих рекомбинантный человеческий эритропоэтин.

Доклинические данные по безопасност

Во всех исследованиях на крысах и собаках при применении дарбэпоэтина альфа значимо возрастала концентрация гемоглобина, гематокрита, эритроцитов и ретикулоцитов, что соответствует ожидаемому фармакологическому эффекту. Нежелательные явления при введении очень высоких доз препарата рассматривались как следствие усиленного фармакологического действия (снижения тканевого кровотока вследствие увеличения вязкости крови). Сюда же были отнесены миелофиброзы и гипертрофия селезёнки, а также расширение комплекса QRS на электрокардиограмме у собак, без нарушения сердечного ритма и влияния на интервал QT.

Дарбэпоэтин альфа не обладал каким-либо генотоксическим потенциалом и не оказывал влияния на пролиферацию клеток негематологического ряда ни in vitro, ни in vivo. В исследованиях по хронической токсичности не наблюдалось туморогенного или неожиданного митогенного ответа ни в одном изученном типе тканей. В продолжительных исследованиях на животных оценка канцерогенного потенциала дарбэпоэтина альфа не выполнялась.

В испытаниях, проводившихся на крысах и кроликах, не наблюдалось клинически значимого влияния на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды или постнатальное развитие. Уровень проникновения препарата через плаценту был минимальным. Изменений фертильности не отмечалось.

В связи с повышенным содержанием углеводов концентрация циркулирующего в крови дарбэпоэтина альфа превышает минимальную концентрацию, необходимую для стимуляции эритропоэза в течение более продолжительного времени, в сравнении с эквивалентными дозами рекомбинантных человеческих эритропоэтинов, что позволяет снизить частоту введения дарбэпоэтина альфа с сохранением эквивалентного уровня биологического ответа.

Больные с хронической почечной недостаточностью

Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа была изучена у больных с хронической почечной недостаточностью при внутривенном и подкожном введении препарата. Его период полувыведения составлял 21 час (стандартное отклонение (СО 7,5) при внутривенном введении. Клиренс дарбэпоэтина альфа составил 1,9 мл/ч/кг (СО 0,56), а объём распределения был приблизительно эквивалентен объёму плазмы (50 мл/кг). При подкожном введении препарата его биодоступность соответствовала 37 %. При ежемесячном подкожном введении дарбэпоэтина альфа в дозе от 0,6 до 2,1 мкг/кг его период полувыведения составлял 73 часа (СО 24). Более продолжительный период полувыведения дарбэпоэтина альфа при подкожном введении, по сравнению с внутривенным, обусловлен кинетикой абсорбции. В ходе клинических исследований минимальное накопление препарата наблюдалось при любом способе введения. В доклинических исследованиях было продемонстрировано, что почечный клиренс дарбэпоэтина минимален (до 2 % общего клиренса) и не оказывает влияния на период полувыведения препарата из сыворотки.

Фармакокинетика дарбэпоэтина альфа изучалась у детей (3–16 лет) с хронической почечной недостаточностью, находящихся или не находящихся на диализе, при этом забор образцов проводился от момента однократного подкожного или внутривенного введения препарата до 1 недели (168 часов) после введения. Периоды забора образцов были такой же продолжительности, как и у взрослых с хронической почечной недостаточностью, и сравнение показало, что фармакокинетика дарбэпоэтина альфа у взрослых и детей с хронической почечной недостаточностью похожа. После внутривенного введения препарата отмечалось приблизительно 25 % различие между взрослыми и детьми в отношении площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» от нулевой отметки времени до бесконечности (AUC_0-∞); тем не менее, указанное различие для детей составило менее двухкратного диапазона AUC_0-∞. После подкожного введения препарата величина AUC_0-∞ у взрослых и детей была аналогичной. Как после внутривенного, так и после подкожного введения препарата, период полувыведения препарата у детей и взрослых с хронической почечной недостаточностью был сходен.

Онкологические больные, получающие химиотерапию

После подкожного введения препарата в дозе 2,25 мкг/кг взрослым онкологическим больным средние максимальные концентрации (C_max) дарбэпоэтина альфа, составляющие 10,6 нг/мл (СО 5,9), устанавливалась в среднем, в течение 91 часа (СО 19,7). Эти параметры соответствовали линейной фармакокинетике в широком диапазоне значений (от 0,5 до 8 мкг/кг при еженедельном введении и от 3 до 9 мкг/кг при введении 1 раз в 2 недели). Фармакокинетические параметры не изменялись при многократном дозировании в течение 12 недель (еженедельное введение или введение раз в две недели). Отмечалось ожидаемое умеренное повышение (<2-кратного) сывороточной концентрации препарата при достижении равновесного состояния, но не было выявлено признаков его накопления при повторном назначении. Исследования фармакокинетики были выполнены с привлечением пациентов с индуцированной во время химиотерапии анемией, которые в комбинации с химиотерапией подкожно получали инъекции дарбэпоэтина альфа в дозе 6,75 мкг/кг раз в 3 недели. В данном исследовании среднее значение стандартного отклонения периода полувыведения составляло 74 (СО 27) часа.

• Лечение симптоматической анемии у взрослых и детей, страдающих хронической почечной недостаточностью;
• терапия симптоматической анемии у взрослых онкологических больных с немиелоидными злокачественными новообразованиями, получающих химиотерапию.

• Повышенная чувствительность к дарбэпоэтину альфа;
• повышенная чувствительность к рекомбинантным человеческим эритропоэтинам;
• неконтролируемая артериальная гипертония.

• Заболевания печени;
• серповидно-клеточная анемия.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дарбэпоэтина альфа при беременности не проведено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Исследования на животных не продемонстрировали прямого повреждающего действия дарбэпоэтина альфа на течение беременности, на эмбриональное/фетальное развитие, на роды или постнатальное развитие.

Возможно применение препарата во время беременности по назначению врача, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дарбэпоэтина альфа в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно проникает ли дарбэпоэтина альфа в человеческое грудное молоко.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Фертильность

Исследований по влиянию дарбэпоэтина альфа на фертильность не проводилось.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста, состояния пациента, схемы терапии и лекарственной формы.

Поддерживающая доза, частота введения, длительность лечения зависят от эффективности и клинической ситуации. Лечение проводят под контролем уровня гемоглобина.

Аллергические реакции

Анафилактические реакции, ангионевротический отёк, аллергический бронхоспазм, сыпь и крапивница.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Очень часто — повышение артериального давления.

Дерматологические реакции

Часто — сыпь, эритема.

Со стороны системы кроветворения

Тромбоэмболия.

Местные реакции

Боль в месте инъекции.

Прочие

Парциальная красноклеточная аплазия (главным образом у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получавших дарбэпоэтин альфа подкожно).

Максимальная переносимая доза дарбэпоэтина альфа не определена. Возможна полицитемия. После передозировки дарбэпоэтином альфа наблюдались случаи тяжёлой гипертензии. Лечение — следует временно прекратить применение препарата.

Клинические данные, полученные до настоящего времени, не содержат указаний на взаимодействие дарбэпоэтина альфа с другими веществами. Однако известно, что потенциально возможно его взаимодействие с препаратами, характеризующимися высокой степенью сродства к эритроцитам, такими как циклоспорин, такролимус. При одновременном назначении дарбэпоэтина альфа с любыми подобными лекарственными средствами следует контролировать уровень их содержания в сыворотке крови, с модификацией дозы в случае повышения концентрации гемоглобина.

Ввиду того, что исследования по совместимости не проводились, дарбэпоэтин альфа не следует смешивать или вводить в виде инфузии вместе с другими медицинскими препаратами.

С осторожностью следует применять дарбэпоэтин альфа у пациентов с заболеваниями печени, серповидно-клеточной анемией.

Эффективность стимулирующих эритропоэз веществ снижается при недостатке в организме железа, фолиевой кислоты или витамина B₁₂, вследствие этого уровень их содержания необходимо корректировать.

Эритропоэтический ответ также может быть ослаблен при наличии сопутствующих инфекционных заболеваний, симптомов воспаления или случаев травмы, скрытой кровопотери, гемолиза, тяжёлой алюминиевой интоксикации, сопутствующих гематологических заболеваний или фиброза костного мозга. Численность ретикулоцитов следует рассматривать как один из параметров оценки. Если типичные причины отсутствия ответа исключены, а у больного выявляется ретикулоцитопения, следует провести исследование костного мозга. Если картина костного мозга соответствует картине парциальной красноклеточной аплазии, рекомендуется выполнить исследование на присутствие антител к эритропоэтину.

Данные о применении дарбэпоэтина альфа у пациентов с нарушением функции печени отсутствуют. Так как печень считается основным путём выведения дарбэпоэтина альфа и рекомбинантных человеческих эритропоэтинов, применение у пациентов с патологией печени следует проводить с осторожностью.

При поддержании уровня гемоглобина у пациентов с хронической почечной недостаточностью, его концентрация не должна превышать указанной верхней границы. В ходе клинических исследований, при достижении целевого уровня гемоглобина более 120 г/л на фоне применения эритропоэз стимулирующих препаратов, у пациентов отмечался повышенный риск смертности и развития серьёзных осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы. В ходе контролируемых клинических исследований не удалось выявить значительных преимуществ от применения эпоэтинов, если концентрация гемоглобина, превышает уровень, необходимый для контроля симптомов анемии и устранения потребности в гемотрансфузиях.

Осторожность необходима при применении дарбэпоэтина альфа у пациентов с эпилепсией. Имеются сообщения о возникновении судорог на фоне терапии дарбэпоэтином альфа.

Применение дополнительной терапии препаратами железа рекомендуется всем пациентам, у которых концентрация ферритина в сыворотке не превышает 100 мкг/л или уровень насыщения трансферрина ниже 20 %.

У пациентов с хронической почечной недостаточностью и клиническими симптомами ишемической болезни сердца или застойной сердечной недостаточности, целевые уровни гемоглобина следует определять индивидуально. У таких больных максимальное содержание гемоглобина не должно превышать 120 г/л, за исключением случаев, когда тяжесть симптомов (например, стенокардия) требует другого решения.

Во время применения дарбэпоэтина альфа следует регулярно контролировать сывороточное содержание калия. При выявлении повышенной или повышающейся концентрации калия, введение дарбэпоэтина альфа следует прекратить до её нормализации.

Влияние на рост опухоли

Эритропоэтины представляют собой факторы роста, которые, главным образом, стимулируют выработку эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут экспрессироваться на поверхности различных опухолевых клеток. Как и в случае любых факторов роста, существует предположение о том, что эритропоэтины способны стимулировать рост опухолей. В ряде контролируемых клинических исследований у онкологических больных, получающих химиотерапию, применение эпоэтинов не увеличивало общую продолжительность жизни или не снижало риск прогрессии опухоли у пациентов с анемией, ассоциированной с онкологическим заболеванием.

Влияние дарбэпоэтина альфа на способность к вождению автомобиля и обращению с техникой выявлено не было.

• АТХ

  B03XA02

• Фармакологическая группа

  Стимуляторы гемопоэза

• Коды МКБ 10

  D63 Анемия при хронических болезнях, классифицированных в других рубриках

  D63.0 Анемия при новообразованиях

  D63.8 Анемия при других хронических болезнях, классифицированных в других рубриках

  N18.9 Хроническая почечная недостаточность неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)