Дарифенацин

Дарифенацин обладает спазмолитическим и миотропным действием.

Дарифенацин — селективный блокатор м₃-мускариновых рецепторов, регулирующих тонус гладких мышц мочевого пузыря и его детрузора. Селективность дарифенацина в отношении м₃-холинорецепторов в 9–59 раз выше, чем в отношении м₁-, м₂- м₄- и м₅-холинорецепторов у человека.

Цистометрические исследования, проведённые у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря, показали, что на фоне терапии дарифенацином наблюдается увеличение ёмкости мочевого пузыря, повышение объёмного порога возникновения неравномерных сокращений и уменьшение частоты неравномерных сокращений детрузора.

При применении дарифенацина в течение 12 месяцев у пациентов с непроизвольными сокращениями мочевого пузыря отмечается уменьшение частоты мочеиспусканий, императивных позывов к мочеиспусканию, эпизодов недержания мочи и увеличение среднего объёма мочи при опорожнении мочевого пузыря.

При регулярном применении дарифенацина в дозе 7,5 и 15 мг наблюдается достоверное снижение числа эпизодов недержания мочи (в неделю) через 2 недели после начала терапии, которое поддерживается в течение курса терапии.

При применении дарифенацина так же, как и других м-холиноблокаторов, наблюдается дозозависимое увеличение времени продвижения содержимого по толстому кишечнику и уменьшение слюноотделения.

Доклинические исследования показывают, что при концентрациях, эквивалентных терапевтическим, дарифенацин не оказывает никакого эффекта на ионные каналы в клетках сердца. В сверх терапевтических концентрациях дарифенацин обладает свойством блокатора разных ионных каналов.

Абсорбция

После приёма внутрь дарифенацин полностью (>98 %) абсорбируется, хотя его биодоступность ограничивается вследствие метаболизма при «первом прохождении» через печень. Максимальная плазменная концентрация достигается приблизительно через 7 часов; равновесное состояние концентрации в плазме достигается на 6 день применения. В равновесном состоянии околопиковые колебания концентрации дарифенацина незначительны (максимальные флуктуационные значения составляют 0,87 для 7,5 мг и 0,76 для 15 мг); таким образом, поддержание терапевтической концентрации в плазме обеспечивается в течение интервала между приёмами препарата. Приём пищи не оказывал влияния на фармакокинетические параметры дарифенацина при многократном применении таблеток пролонгированного действия. Средняя биодоступность дарифенацина в равновесном состоянии составляет 15 % для 7,5 мг и 19 % для 15 мг.

Распределение

Дарифенацин является липофильным веществом и связывается с белками плазмы (преимущественно с альфа-1 кислым гликопротеином) на 98 %. Объём распределения в равновесном состоянии составляет 163 л. Проникает через гематоэнцефалический барьер.

Метаболизм

После приёма внутрь дарифенацин интенсивно метаболизируется в печени, при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохрома P450.

Три главных пути метаболизма включают:

• моногидроксилирование в дигидробензофурановом кольце;
• раскрытие дигидробензофуранового кольца;
• N-дезалкилирование азотистого пирролидина.

Начальные продукты гидроксилирования и N-дезалкилирования — главные циркулирующие метаболиты, но ни один из них не играет существенной роли в развитии клинического эффекта дарифенацина.

Вариабельность метаболизма

Интенсивность метаболизма дарифенацина зависит от степени активность изофермента CYP2D6. У части людей (приблизительно 7 % европеоидной расы) наблюдается недостаточная активность изофермента CYP2D6 («медленные» метаболизаторы). Метаболизм дарифенацина у «медленных» метаболизаторов будет осуществляться в основном при участии CYP3A4. Людей с полноценной активностью изофермента CYP2D6 относят к «быстрым» метаболизаторам. При применении дарифенацина (15 мг один раз в сутки) в равновесном состоянии соотношение значений максимальной концентрации в плазме крови и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») «медленных» метаболизаторов к таковым у «быстрых» составляло 1,9 и 1,7 соответственно. По данным популяционного анализа результатов фармакокинетических исследований средняя экспозиция в равновесном состоянии у «медленных» метаболизаторов была на 66 % выше, чем у «быстрых» метаболизаторов. Учитывая клинический опыт и значительное совпадение между диапазонами экспозиции у двух популяций, коррекции режима дозирования препарата у «медленных» метаболизаторов не требуется.

Элиминация

После приёма внутрь у здоровых добровольцев около 60 % препарата выделяется с мочой и 40 % — с калом. В неизменённом виде экскретируется только 3 % препарата. Рассчитанный клиренс дарифенацина составляет 40 л/ч для «быстрых» метаболизаторов и 32 л/ч — для «медленных» метаболизаторов. При регулярном применении период полувыведения дарифенацина составляет приблизительно 13–19 часов.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Пол

Экспозиция дарифенацина у мужчин на 23 % ниже, чем у женщин. Поскольку в клинических исследованиях пол пациента не влиял на эффективность и безопасность применения препарата, коррекции режима дозирования в зависимости от пола не требуется.

Пациенты пожилого возраста

По данным популяционного анализа отмечается тенденция к уменьшению клиренса в зависимости от возраста после 60-летнего возраста (на 19 % за каждые 10 лет). Поскольку в клинических исследованиях возраст пациента не влиял на эффективность и безопасность применения препарата, коррекции режима дозирования в зависимости от возраста не требуется.

Дети

Фармакокинетические исследования дарифенацина у детей не проводились.

Почечная недостаточность

При применении дарифенацина в дозе 15 мг 1 раз в сутки до достижения равновесного состояния у пациентов с различной степенью нарушения функции почек (клиренс креатинина от 10 до 136 мл/мин) не было выявлено корреляции между почечной функцией и клиренсом дарифенацина.

Печёночная недостаточность

При применении дарифенацина в дозе 15 мг 1 раз в сутки до достижения равновесного состояния у пациентов с нарушениями функции печени лёгкой степени (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) не было выявлено изменений фармакокинетических параметров препарата.

У больных с нарушениями функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отмечается уменьшение связывания препарата с белками плазмы крови. После связывания дарифенацина с белками плазмы рассчитанная величина экспозиции несвязанного дарифенацина у данной категории пациентов была в 4,7 раз выше, чем у лиц с нормальной функции печени.

Гиперактивность мочевого пузыря (настойчивые позывы к мочеиспусканию, острое недержание мочи, частое мочеиспускание, никтурия).

• Повышенная чувствительность к дарифенацину;
• тяжёлые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• задержка мочи;
• замедление опорожнения желудка;
• неконтролируемая закрытоугольная глаукома.

• Клинически значимое нарушение оттока из мочевого пузыря;
• риск развития задержки мочи;
• тяжёлые запоры (2 или менее дефекаций в неделю);
• обструктивные заболевания пищеварительного тракта, например пилоростеноз;
• риск снижения моторики желудочно-кишечного тракта.
• закрытоугольная глаукома.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дарифенацина при беременности не проведено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Экспериментальные исследования показали, что дарифенацин и/или его метаболиты проникают через плацентарный барьер у крыс и кроликов. Не имеется данных о тератогенности у крыс и кроликов после перорального введения дарифенацина в период органогенеза и фетогенеза в дозах 50 и 30 мг/кг/сут соответственно (что в 59 и 28 раз выше средней рекомендуемой дозы для человека). В дозах, токсичных для материнского организма, дарифенацин вызывает нарушение оссификации сакрального и каудального отдела позвоночника у крыс и повышает постимплантационную потерю/уменьшение жизнеспособности плода у кроликов.

Возможно применение дарифенацина во время беременности по назначению врача, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дарифенацина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно проникает ли дарифенацин в человеческое грудное молоко. Экспериментальные исследования выявили выделение дарифенацина в молоко лактирующих животных.

В случае необходимости следует принимать с осторожностью и по назначению врача.

Фертильность

Исследований по влиянию дарифенацина на фертильность не проводилось.

Начальная доза — 7,5 мг в сутки. При недостаточной эффективности дозу можно увеличить до 15 мг в сутки уже спустя 2 недели после начала терапии, с учётом индивидуальной реакции больного на лечение.

У пациентов с умеренно выраженным нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) максимальная суточная доза — 7,5 мг. Не рекомендуется назначать дарифенацин пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью).

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Сухость во рту, запор, диспепсия, тошнота, метеоризм, язвенный стоматит, боли в животе.

Со стороны центральной нервной системы

Головная боль, головокружение, бессонница, сонливость, нарушение мыслительного процесса.

Со стороны мочевыделительной системы

Дизурия, инфекции мочевыводящего тракта, боль в мочевом пузыре.

Со стороны дыхательной системы

Ринит, усиление кашля, диспноэ.

Дерматологические реакции

Сухость кожи, сыпь, зуд, повышенное потоотделение.

Со стороны органов чувств

Сухость глаз, нарушение зрения, нарушение вкусовой чувствительности.

Со стороны обмена веществ

Повышение аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы, периферические отёки, общие отёки.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Артериальная гипертензия, тахикардия.

Со стороны половой системы

Импотенция, вагинит.

Прочие

Астения, случайная травма, отёк лица.

При передозировке дарифенацина возможно развитие тяжёлых антихолинергических эффектов. В случае передозировки препаратом следует проводить соответствующую терапию (например, физостигмином) с целью устранения антихолинергических симптомов под тщательным медицинским контролем.

Влияние других лекарственных средств на дарифенацин

Метаболизм дарифенацина осуществляется преимущественно при участии изоферментов CYP2D6 и CYP3A4 системы цитохрома P450. Поэтому ингибиторы этих ферментов могут изменять фармакокинетические параметры дарифенацина.

Ингибиторы изофермента CYP2D6

При одновременном применении дарифенацина с ингибиторами изофермента CYP2D6 коррекции режима дозирования не требуется. При применении дарифенацина в дозе 30 мг одни раз в день (в 2 раза больше рекомендованной суточной дозы) в комбинации с мощным ингибитором изофермента CYP2D6, пароксетином в дозе 20 мг/сут системная экспозиция препарата в равновесном состоянии увеличивалась на 33 %.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении с умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с флуконазолом, эритромицином) коррекции режима дозирования не требуется.

При одновременном применении с мощным ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, с кетоконазолом, итраконазолом, миконазолом, тролеандомицином, нефазадоном и ритонавиром) не следует превышать суточную дозу дарифенацина 7,5 мг.

Смешанные ингибиторы изофермента CYP450

Средние максимальная концентрация (С_mах) и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») дарифенацина после его приёма в дозе 30 мг один раз в день в комбинации с циметидином, смешанным ингибитором изофермента CYP450, были на 42 % и 34 % выше.

Ингибиторы Р-гликопротеина

Дарифенацин является субстратом мембранного переносчика молекул — Р-гликопротеина. In vivo влияние ингибиторов Р-гликопротеина на дарифенацин не изучено.

Влияние дарифенацина на другие лекарственные препараты

Субстраты изофермента CYP2D6

Следует соблюдать осторожность при применении дарифенацина одновременно с лекарственными препаратами, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP2D6 и имеют узкий терапевтический диапазон, например, флекаинидом, тиоридазином, трициклическими антидепрессантами (имипрамином).

Субстраты изофермента CYP3A4

Дарифенацин не оказывает клинически значимого эффекта на экспозицию субстрата CYP3A4 мидазолама и не влияет на фармакокинетические параметры пероральных контрацептивов: левоноргестрела и этинилэстрадиола.

Другие лекарственные средства

При применении дарифенацина вместе с варфарином следует продолжать стандартный терапевтический мониторинг протромбинового времени. При одновременном применении с дарифенацином влияние варфарина на протромбиновое время не изменяется.

Применение дарифенацина (в дозе 30 мг 1 раз в сутки, что в два раза превышает рекомендованную суточную дозу) одновременно с дигоксином приводит к небольшому повышению экспозиции дигоксина в равновесном состоянии. У пациентов, получающих терапию дигоксином, при назначении дарифенацина, следует проводить стандартный терапевтический мониторинг дигоксина, особенно в начале лечения и при изменении дозы дарифенацина или прекращения терапии.

При применении дарифенацина вместе другими м-холиноблокаторами возможно увеличение частоты и/или выраженности таких нежелательных явлений, как сухость во рту, запоры и затуманивание зрения.

Перед началом лечения дарифенацином следует исключить все органические причины частых позывов к мочеиспусканию.

Изучения влияния дарифенацина на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Некоторые побочные эффекты препарата, такие как головокружение и затуманивание зрения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  G04BD10

• Фармакологическая группа

  м-Холинолитики

• Коды МКБ 10

  F98.0 Энурез неорганической природы

  N31 Нервно-мышечная дисфункция мочевого пузыря, не классифицированная в других рубриках

  N31.1 Рефлекторный мочевой пузырь, неклассифицированный в других рубриках

  N39.3 Непроизвольное мочеиспускание

  N39.4 Другие уточнённые виды недержания мочи

  R32 Hедержание мочи неуточнённое

  R39.1 Другие трудности, связанные с мочеиспусканием

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)