Даролутамид

Механизм действия

Даролутамид является нестероидным антагонистом андрогеновых рецепторов с гибкой полярно-замещённой пиразольной структурой, которая с высокой аффинностью напрямую связывается с лиганд-связывающим доменом рецептора. Это позволяет сохранить высокую антагонистическую активность в отношении андрогеновых рецепторов (АР).

Даролутамид оказывает конкурентное подавляющее действие на связывание андрогенов, транслокацию андрогеновых рецепторов в ядро и опосредованную АР транскрипцию.

На моделях in vivo была показана достоверная противоопухолевая эффективность даролутамида (снижение пролиферации опухолевых клеток), что способствовало уменьшению объёма опухоли на моделях рака предстательной железы с ксенотрансплантатами, включая модель VCaP кастрационно-резистентного рака с гиперэкспрессией АР.

Фармакодинамические эффекты

У пациентов, получавших даролутамид в клиническом исследовании ARAMIS, отмечалась статистически значимая более высокая частота ответа уровня простатического специфического антигена (ПСА) (определявшегося как снижение на >50 % от исходного значения) по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (83,6 % против 7,6 %; различие 76 %, p < 0,000001).

В клиническом исследовании III фазы ARAMIS в подгруппе, включающей 500 пациентов, не отмечалось удлинение среднего интервала QTcF (то есть больше, чем на 10 мс) после применения даролутамида по 600 мг перорально два раза в сутки по сравнению с плацебо.

Эффективность и безопасность у пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы (нмКРРПЖ)

Эффективность и безопасность даролутамида оценивалась в ходе рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового, плацебо-контролируемого исследования III фазы (ARAMIS), включавшего пациентов с неметастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы с временем удвоения ПСА ≤10 месяцев.

Всего 1509 пациентов были рандомизированы в соотношении 2:1 в группы, получающие даролутамид по 600 мг (2 табл, по 300 мг.) перорально два раза в сутки (n = 955) и плацебо (n = 554) соответственно.

Параллельно все пациенты получали аналог гонадотропин-рилизинг гормона (ГнРГ) или им проводилась билатеральная орхиэктомия. В исследование включались пациенты с наличием тазовых лимфоузлов <2 см ниже бифуркации аорты. Наличие или отсутствие метастазов оценивалось при помощи независимого централизованного радиологического обследования. Рандомизация была стратифицирована по времени удвоения ПСА (<6 месяцев или >6 месяцев) и в зависимости от проведения таргетной терапии остеопротекторами в момент включения в исследование.

Пациенты, получающие лечение, были распределены по группам по демографическим показателям и характеристикам заболевания. Средний возраст пациентов составил 74 года (от 48 до 95 лет), при этом 9 % пациентов были в возрасте 85 лет или старше. 79 % пациентов принадлежали к европеоидной расе, 13 % — к азиатской расе и 3 % — к негроидной расе. У большинства пациентов (73 %) оценка по шкале Глисона на момент постановки диагноза равнялась 7 или более. Медиана времени удвоения ПСА была 4,5 месяца. 9 % пациентов была проведена предшествующая орхиэктомия, 25 % пациентов — предшествующая простатэктомия, и 50 % пациентов перенесли по крайней мере один сеанс лучевой терапии. 76 % пациентов ранее получали терапию более, чем одним антигормональным препаратом.

Большинство пациентов (69 %) в момент включения в исследование имели показатель EGOC PS равный 0.

Пациенты продолжали получать терапию даролутамидом до выявления прогрессирования заболевания, выявления недопустимого уровня токсичности или выбывания из исследования. Экспертную оценку прогрессирования заболевания проводили заслепленно, централизованно, посредством визуализационных методов диагностики (КТ, МРТ, сцинтиграфия костей с Тс99т).

Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без метастазирования (ВБМ). Вторичными конечными точками являлись общая выживаемость (ОВ), время до прогрессирования болевого синдрома, время до начала первой цитотоксической терапии рака предстательной железы и время до появления первого симптоматического события со стороны костной системы. Симптоматические события со стороны костной системы определялись как появление одного из следующих случаев: дистанционная лучевая терапия с целью облегчения костной симптоматики, новый симптоматический патологический перелом, компрессия спинного мозга или ортопедическое хирургическое вмешательство, связанное с наличием опухоли.

Терапия даролутамидом привела к статистически значимому увеличению продолжительности ВБМ по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,413, p < 0,000001).

Результаты анализа исследования ARAMIS приведены в таблице 1.

Результаты анализа выживаемости без метастазирования (ВБМ) были сопоставимы во всех подгруппах пациентов независимо от времени удвоения ПСА, предшествующей таргетной терапии остеопротекторами или локализации заболевания. Дополнительные подгруппы с сопоставимыми результатами анализа ВБМ были определены исходя из уровня ПСА, оценки по шкале Глисона на момент постановки диагноза, возраста, географического региона, исходного показателя общесоматического статуса (PS) по EGOC и количества предшествующих курсов гормональной терапии.

В группе, получающей терапию даролутамидом, наблюдалась положительная тенденция по показателю общей выживаемости по сравнению с группой плацебо (результаты промежуточного анализа показали, что медиана ОВ не была достигнута ни в одной из групп: ОР 0,706, p = 0,045210). Также в группе даролутамида было достигнуто увеличение времени до прогрессирования болевого синдрома (медиана 40,3 мес. относительно 18,4 мес., ОР 0,413, p < 0,000001) по сравнению с плацебо. На момент проведения первичных анализов не было финальных данных в отношении времени до начала первой цитотоксической химиотерапии (отношение рисков 0,433, p < 0,000001) и первого симптоматического события со стороны костной системы (отношение рисков 0,428, р = 0,011262).

ДИ — доверительный интервал;

а — отношение рисков <1 в пользу даролутамида;

б — поскольку значение p для параметра общей выживаемости на момент промежуточного анализа не достигло исходно заданного порога статистической значимости, формальная проверка статистической значимости для других трёх вторичных конечных точек не проводилась;

с — оценка выраженности болевого синдрома проводилась на основании опросников, заполненных пациентами;

НД — не достигнуто.

Также на терапии даролутамидом по сравнению с группой плацебо отмечалось увеличение выживаемости без прогрессирования (ВБП, медиана 36,8 относительно 14,8 месяцев, отношение рисков 0,380, p < 0,000001) и времени до прогрессирования уровня ПСА (медиана 33,2 относительно 7,3 месяцев, отношение рисков 0,130, p < 0,000001).

Общие сведения

Даролутамид состоит из двух диастереомеров [(S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид], которые взаимно превращаются друг в друга посредством образования основного циркулирующего метаболита кето-даролутамида. In vitro все три вещества показывают схожую фармакологическую активность. Даролутамид плохо растворим в водных растворителях при широком диапазоне значений pH и, как правило, лучше растворяется в органических растворителях.

Наибольшее значение пикового уровня даролутамида в плазме составляет 4,79 мг/л (коэффициент изменчивости 30,9 %) и достигается приблизительно через 4 часа после пероральной дозы даролутамида 600 мг (2 таблетки по 300 мг). Соотношение двух диастереомеров, (S,R)-даролутамида к (S,S)-даролутамиду, изменялось от соотношения 1:1 в таблетке до соотношения приблизительно 1:9 в плазме на основании данных AUC_(0-12) в равновесном состоянии. Равновесное состояние достигается через 2-5 дней после перорального приема даролутамида два раза в сутки одновременно с приёмом пищи.

Абсолютная биодоступность при пероральном приёме натощак 300 мг даролутамида составляет приблизительно 30 % по сравнению с внутривенной инъекцией даролутамида. При приёме даролутамида одновременно с приёмом пищи биодоступность увеличивалась в 2,0–2,5 раза. Аналогично отмечалось увеличение концентрации основного метаболита даролутамида — кетодаролутамида.

Распределение

После внутривенного введения кажущийся объём распределения даролутамида составляет 119 л. Это указывает на широкое распределение даролутамида во внутриклеточном и внеклеточном пространстве.

Даролутамид связывается с белками плазмы крови равномерно и умеренно (92 %), различия между двумя диастереомерами не выявлено, тогда как связь с белками плазмы его основного метаболита кето-даролутамида высокая и составляет 99,8 %.

Проникновение даролутамида через гематоэнцефалический барьер в клинических исследованиях не изучалось. Тем не менее, концентрация даролутамида в головном мозге на основании значения AUC_(0–24) является очень низкой и составляет 4,5 % от уровня концентрации в плазме крови у крыс после однократного введения и 1,9–3,9 % у мышей после повторного введения. Это указывает на низкую степень проникновения даролутамида через гематоэнцефалический барьер у крыс и мышей, а также на низкую вероятность проникновения клинически значимого количества даролутамида через неповреждённый гематоэнцефалический барьер у человека.

Метаболизм

Диастереомеры (S,R)-даролутамид и (S,S)-даролутамид способны к взаимному превращению посредством образования промежуточного метаболита кето-даролутамида с преимущественным образованием (S,S)-даролутамида.

После однократного перорального приёма раствора, содержащего 300 мг ¹⁴C-даролутамида, основным метаболитом являлся кето-даролутамид, который имел общую экспозицию в плазме приблизительно в 2 раза выше, чем у даролутамида. На долю даролутамида и кето- даролутамида в плазме приходилось 87,4 % радиоактивного углерода ¹⁴C, что указывает на второстепенное значение других метаболитов.

В основном даролутамид метаболизируется путём окисления, опосредованного главным образом изоферментом CYP3A4, а также путём прямого глюкуронирования, опосредованного преимущественно UGT1A9 и UGT1A1. Также было установлено, что редукция кето-даролутамида до диастереомеров в первую очередь катализируется изоформами AKR1C.

Выведение

Период полувыведения (T_½) даролутамида и его метаболита кето-даролутамида из плазмы составляет около 20 часов. Эффективный период полувыведения (S,R)-даролутамида является более коротким и составляет 9 часов по сравнению с эффективным периодом полувыведения диастереомера (S,S)-даролутамид, равного 22 часам.

Клиренс даролутамида после внутривенного введения был равен 116 мл/мин (КП: 39,7 %).

Всего 63,4 % веществ, связанных с препаратом, выводится с мочой (приблизительно 7 % в неизменном виде), 32,4 % — через кишечник. Более 95 % полученной дозы выводится в течение 7 дней после введения.

Линейность/нелинейность

После однократного приёма даролутамида в дозе от 100 мг до 700 мг в равновесном состоянии концентрации двух его диастереомеров и основного метаболита кето-даролутамида линейно возрастают практически пропорционально дозе. Насыщенная абсорбция при приёме даролутамида в дозе 900 мг два раза в сутки не приводила к дальнейшему возрастанию его концентрации.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Дети

Безопасность и эффективность препарата не изучались у детей и подростков до 18 лет.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов в возрасте 48–95 лет не наблюдалось значимых различий в фармакокинетике даролутамида.

Пациенты с нарушением функции печени

В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов со средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) степенью печёночной недостаточности средняя максимальная концентрация в плазме крови (C_max) и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») даролутамида были повышены в 1,5 и в 1,9 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. Данные о применении даролутамида у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью) отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек

В клиническом фармакокинетическом исследовании у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности (рСКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²) отмечалось повышение C_max и AUC в 2,5 и 1,6 раза по сравнению с соответствующими показателями у здоровых добровольцев.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с лёгкой и средней степенью нарушения функции почек (рСКФ 30–89 мл/мин/1,73 м²) указывают на увеличение концентраций C_max и AUC в 1,1 и 1,3 раза по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Фармакокинетика даролутамида у пациентов с терминальной степенью почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе (рСКФ <15 мл/мин/1,73 м²), не изучена.

Этническая принадлежность

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетических параметрах даролутамида у пациентов европеоидной, японской, азиатской (за исключением японской), негроидной или афроамериканской этнической принадлежности.

Неметастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (нмКРРПЖ).

Не имеет противопоказаний у мужчин.

Препарат может оказывать тератогенное действие на мужские плоды из-за его антиандрогенного действия и, следовательно, не должен использоваться беременными женщинами.

Применение при беременности

Исходя из механизма действия, даролутамид может причинить вред плоду и вызывать прерывание беременности. Не применяется у женщин.

Препарат нельзя применять при беременности или кормлении грудью или при возможном наступлении указанных состояний.

Фертильность

Не проводилось специальных исследований применения даролутамида для оценки его влияния на фертильность человека.

В исследованиях на животных отмечалось влияние даролутамида на репродуктивную систему самцов крыс и собак.

Женщины репродуктивного возраста

Во время лечения и в течение как минимум 4 недель после терапии даролутамидом необходимо применять надёжные средства контрацепции при половом акте с женщиной фертильного возраста.

При половом акте с беременной женщиной необходимо использовать презерватив во время терапии и в течение 4 недель после прекращения терапии даролутамидом.

Поскольку воздействие ингибитора андрогенных рецепторов может оказать влияние на развитие плода, необходимо избегать его передачи с эякулятом беременной женщине.

Перорально (внутрь).

Общий профиль безопасности даролутамида основывается на данных клинических исследований с участием 1508 пациентов, из которых 954 пациента получили по крайней мере одну дозу препарата в исследовании ARAMIS.

Наиболее частой нежелательной реакцией (≥10% пациентов) была утомляемость.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении даролутамида, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10). Для классификации и описания конкретной реакции, её синонимов и связанных с ней состояний используется наиболее подходящий термин из Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA, версия 21.0).

В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.

* Количество пациентов, обследованных по конкретным лабораторным показателям, может отличаться. Частота отклонения каждого лабораторного показателя рассчитывалась соответствующим образом.

** Общие критерии терминологии оценки нежелательных явлений (СТСАЕ), версия 4.03. С целью установления степени отклонения лабораторного показателя были использованы только значения результатов лабораторных анализов (без клинической оценки). Значения лабораторных анализов 4-й степени были ограничены снижением количества нейтрофилов.

Максимальная суммарная суточная доза даролутамида в клинических исследованиях, составляла 1800 мг (900 мг 2 раза в день) и не приводила к случаям токсичности, требующим снижения дозы.

Учитывая насыщенную абсорбцию даролутамида и отсутствие доказанных случаев острой токсичности, ожидается, что применение даролутамида в дозе выше рекомендуемой не будет приводить к возникновению интоксикации.

Симптомы передозировки не установлены. Специфический антидот отсутствует.

В случае приёма дозы, превышающей рекомендуемую дозу, приём даролутамида может быть продолжен в соответствии с планом лечения.

Влияние других лекарственных препаратов на даролутамид

Индукторы CYP3A4 и Р-гликопротеина (P-gp)

Даролутамид является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина (P-gp).

Повторное применение рифампицина (600 мг), сильного индуктора CYP3A4 и P-gp, в сочетании с однократным приёмом даролутамида (600 мг во время приёма пищи) приводило к уменьшению среднего воздействия AUC_(0–72) даролутамида на 72 % и уменьшению его средней максимальной концентрации в плазме крови (C_max) на 52 %.

Не рекомендуется одновременное применение даролутамида с сильными индукторами CYP3A4 и P-gp (например, карбамазепин, фенобарбитал, зверобой продырявленный), за исключением случаев, когда альтернативная терапия отсутствует.

В случае сопутствующей терапии в качестве альтернативного лекарственного средства следует подбирать препараты, которые не влияют на CYP3A4 и P-gp или обладают слабым потенциалом к их индукции.

Ингибиторы CYP3A4, Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) Даролутамид является субстратом CYP3A4, P-gp и BCRP.

Применение итраконазола (200 мг 2 раза в день в течение одного дня и 1 раз в день в течение последующих 7 дней), сильного ингибитора CYP3A4, P-gp и BCRP, в сочетании с однократным приёмом даролутамида (600 мг на пятый день во время приёма пищи) приводило к увеличению среднего воздействия AUC_(0–72) даролутамида в 1,7 раза и увеличению его средней максимальной концентрации в плазме крови (C_max) в 1,4 раза.

Эти данные показывают, что даролутамид можно применять совместно с ингибиторами CYP3A4, P-gp и BCRP. При этом не отмечается клинически значимого взаимодействия между лекарственными препаратами.

Влияние даролутамида на другие лекарственные препараты

Субстраты белка резистентности рака молочной железы (BCRP)

Даролутамид является ингибитором BCRP.

При применении даролутамида (600 мг 2 раза в день в течение 5 дней) перед совместным однократным приёмом розувастатина (5 мг) во время еды наблюдалось пятикратное увеличение среднего воздействия AUC и средней максимальной концентрации розувастатина в плазме крови (C_max).

Это означает, что комбинированное применение с даролутамидом может повышать концентрацию в плазме других субстратов BCRP (например, метотрексат, сульфасалазин, флувастатин, аторвастатин). Рекомендуется учитывать имеющуюся информацию при одновременном назначении препарата с субстратами BCRP.

Субстраты Р-гликопротеина (P-gp) Одновременное применение даролутамида с чувствительным субстратом P-gp дабигатрана этексилатом не оказывает влияние на среднее воздействие AUC и среднюю максимальную концентрацию дабигатрана в плазме крови (C_max). Следовательно, даролутамид можно применять совместно с субстратами P-gp. При этом не отмечается клинически значимого взаимодействия между лекарственными препаратами.

Субстраты CYP

Даролутамид является слабым индуктором CYP.

При применении даролутамида (600 мг 2 раза в день в течение 9 дней) перед совместным однократным приёмом чувствительного субстрата CYP3A4 мидозалама (1 мг) во время еды наблюдалось уменьшение среднего воздействия AUC мидозалама на 29 % и его средней максимальной концентрации в плазме крови (C_max) на 32 %.

In vitro было показано, что даролутамид в клинически значимых концентрациях не оказывает влияние на ингибирование метаболизма определённых субстратов CYP. Это означает, что даролутамид можно применять совместно с субстратами CYP (например, варфарином, L-тироксином, омепразолом). Клинически значимого взаимодействия между препаратами при этом не отмечается.

Применение препарата не требует особых указаний и мер предосторожности.

Данные, подтверждающие, что препарат может оказывать влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с другими механизмами, отсутствуют.

• АТХ

  L02BB06

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)