Дарунавир

Дарунавир — противовирусный препарат, ингибитор димеризации и каталитической активности протеазы вируса иммунодефицита человека I-го типа (ВИЧ-1). Избирательно ингибирует расщепление полипротеинов Gag-Pol ВИЧ в инфицированных вирусами клетках, предотвращая образование полноценных вирусных частиц.

Дарунавир прочно связывается с протеазой ВИЧ-1 (K_D 4,5 × 10^-12 М). Дарунавир устойчив к мутациям, вызывающим резистентность к ингибиторам протеазы. Дарунавир не ингибирует ни одну из 13-ти исследованных клеточных протеаз человека.

Фармакокинетические свойства дарунавира, применявшегося в комбинации с ритонавиром, изучали у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Концентрации дарунавира в плазме были выше у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, чем у здоровых людей. Это различие можно объяснить более высокими концентрациями альфа₁-кислого гликопротеина у пациентов, инфицированных ВИЧ-1. Вследствие этого большие количества дарунавира связываются с альфа₁-кислым гликопротеином плазмы. Дарунавир метаболизируется в основном изоферментом CYP3A4. Ритонавир ингибирует изофермент CYP3A4 печени и тем самым существенно повышает концентрацию дарунавира в плазме.

Всасывание

После приёма внутрь дарунавир быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная плазменная концентрация дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира достигается через 2,5–4 часа. Абсолютная биодоступность одной дозы дарунавира (600 мг) при приёме внутрь составила около 37 % и увеличилась примерно до 82 % в присутствии ритонавира (100 мг два раза в сутки). Общий фармакокинетический эффект ритонавира состоял в примерно 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после одного приёма внутрь 600 мг дарунавира в комбинации с ритонавиром (100 мг два раза в сутки).

При приёме натощак относительная биодоступность дарунавира в присутствии низкой дозы ритонавира была на 30 % ниже, чем при приёме во время еды. Дарунавир нужно принимать вместе с ритонавиром во время еды. Характер пищи не влиял на концентрации дарунавира в плазме.

Распределение

Около 95 % дарунавира связывается с белками плазмы, преимущественно с альфа₁-кислым гликопротеином.

Метаболизм

Эксперименты in vitro на микросомах печени человека показали, что дарунавир подвергается преимущественно окислительному метаболизму. Дарунавир интенсивно метаболизируется в печени системой цитохрома P450, почти исключительно изоферментом CYP3A4. Исследование, в котором здоровые добровольцы принимали ¹⁴C-дарунавир, показало, что большая часть радиоактивности в плазме после одного приёма 400 мг дарунавира и 100 мг ритонавира приходилась на долю неизмененного дарунавира. У человека идентифицировано по меньшей мере 3 окислительных метаболита дарунавира; активность всех этих метаболитов в отношении дикого типа ВИЧ составляла менее 1/10 от активности самого дарунавира.

Выведение

После однократного приёма 400 мг ¹⁴C-дарунавира и 100 мг ритонавира около 79,5 % и 13,9 % радиоактивности обнаруживалось в кале и моче соответственно. На долю неизменённого дарунавира пришлось около 41,2 и 7,7 % радиоактивности в кале и моче соответственно. Конечный период полувыведения дарунавира составил около 15 часов при его приёме в комбинации с ритонавиром. Клиренс дарунавира после внутривенного введения 150 мг составил 32,8 л/ч (без ритонавира) и 5,91 л/ч в присутствии низкой дозы ритонавира.

Особые группы

Пожилые пациенты

Популяционный фармакокинетический анализ у ВИЧ-инфицированных пациентов показал отсутствие значимых различий фармакокинетических параметров дарунавира в возрастной группе 18–75 лет (в этот анализ были включены 12 ВИЧ-инфицированных пациентов в возрасте 65 лет и старше).

Половые различия

Популяционный фармакокинетический анализ выявил несколько более высокие (16,8 %) концентрации дарунавира у ВИЧ-инфицированных женщин, чем у ВИЧ-инфицированных мужчин. Данное различие не является клинически значимым.

Пациенты с нарушениями функции почек

Результаты исследования с использованием ¹⁴C-дарунавира в комбинации с ритонавиром показали, что около 7,7 % принятой дозы дарунавира экскретировалось с мочой в неизменённом виде. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетику дарунавира не изучали, но популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие значимого изменения фармакокинетических параметров дарунавира у пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции почек (клиренс сывороточного креатинина 30–60 мл/мин, n = 20).

Пациенты с нарушениями функции печени

Дарунавир метаболизируется и выводится преимущественно печенью. В исследовании с применением нескольких доз дарунавира в комбинации с ритонавиром (600/100 мг) два раза в день было показано, что стабильные фармакокинетические параметры дарунавира у пациентов с лёгким (класс A по Чайлд-Пью) и умеренным нарушением функции печени (класс B по Чайлд-Пью) были сравнимы с таковыми параметрами у здоровых лиц. Эффект тяжёлого нарушения функции печени на фармакокинетику дарунавира не изучался.

ВИЧ-инфекция у взрослых пациентов (в комбинации с низкой дозой ритонавира и другими антиретровирусными препаратами).

• Повышенная чувствительность к дарунавиру;
• тяжёлая степень печёночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью);
• одновременный приём с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома P-450 3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьёзных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, альфузозин, силденафил (применяющийся для терапии лёгочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), рифампицин, триазолам, цизаприд, пимозид, сертиндол, препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин, кветиапин.

• Повышенная чувствительность к дарунавиру;
• тяжёлая степень печёночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью);
• одновременный приём с препаратами, клиренс которых преимущественно определяется изоферментом цитохрома P-450 3A4, и повышение концентрации которых в плазме сопряжено с возникновением серьёзных и/или угрожающих жизни побочных эффектов (узкий терапевтический диапазон). К таким препаратам относятся астемизол, альфузозин, силденафил (применяющийся для терапии лёгочной артериальной гипертензии), терфенадин, мидазолам (перорально), рифампицин, триазолам, цизаприд, пимозид, сертиндол, препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, препараты, содержащие алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин и метилэргометрин), комбинация лопинавир/ритонавир, амиодарон, бепридил, хинидин, лидокаин при системном введении, симвастатин, ловастатин, кветиапин.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дарунавира при беременности не проведено.

Исследования на животных не выявили признаков эмбриотоксичности или тератогенности.

Возможно применение дарунавира во время беременности по назначению врача, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дарунавира в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно проникает ли дарунавир в человеческое грудное молоко. Экспериментальные исследования выявили выделение дарунавира в молоко лактирующих животных.

ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от кормления грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ ребёнку.

Фертильность

Исследований по влиянию дарунавира на фертильность не проводилось.

Исследования на животных не выявили у дарунавира негативного влияния на фертильность.

Внутрь.

Даунавир всегда применяют в комбинации с ритонавиром в низкой дозе (100 мг) в качестве средства, улучшающего его фармакокинетические характеристики, а также в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Возможность назначения ритонавира должна быть рассмотрена до начала терапии комбинацией Дарунавир + Ритонавир.

Для пациентов, ранее не получавших ингибиторы протеазы, рекомендуемая доза даунавира составляет 800 мг 1 раз в сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 1 раз сутки.

Для пациентов, ранее получавших ингибиторы протеазы, рекомендуемая доза дарунавира составляет 600 мг 2 раза сутки в комбинации с ритонавиром в дозе 100 мг 2 раза в сутки; комбинацию принимают во время еды.

Комбинацию Дарунавир + Ритонавир необходимо с осторожностью применять у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени.

Информация по применению у пожилых пациентов ограничена. Поэтому комбинация Дарунавир + Ритонавир должна применяться с осторожностью у пациентов данной возрастной группы.

Наиболее частыми побочными действиями во время клинических и в пострегистрационных исследований были: диарея, тошнота, сыпь, головная боль и рвота. Наиболее частыми серьёзными побочными действиями были: острая почечная недостаточность, инфаркт миокарда, воспалительный синдром восстановления иммунитета, тромбоцитопения, остеонекроз, диарея, гепатит и лихорадка.

Побочные действия приведены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой возникновения. В каждой частотной группе побочные действия представлены в порядке уменьшения их серьёзности.

Частота побочных эффектов определена следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто — герпетическая инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лейкопения; редко — эозинофилия.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — воспалительный синдром восстановления иммунитета, (лекарственная) гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто — гипотиреоз, повышение концентрации тиреотропного гормона в крови.

Со стороны обмена веществ и питания

Часто — липодистрофия (в том числе липогипертрофия, липодистрофия, липоатрофия), сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; нечасто — подагра, анорексия, понижение аппетита, снижение массы тела, повышение массы тела, гипергликемия, инсулинорезистентность, понижение концентрации липопротеидов высокой плотности, повышение аппетита, полидипсия, повышение активности лактатдегидрогеназы в крови.

Со стороны психики

Часто — бессонница; нечасто — депрессия, дезориентация, тревога, нарушение сна, аномальные сновидения, ночные кошмары, снижение либидо; редко — спутанность сознания, смена настроения, беспокойство.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, периферическая нейропатия, головокружение; нечасто — заторможенность, парестезия, гипестезия, дисгевзия, нарушение внимания, нарушение памяти, сонливость; редко — обморок, судороги, агевзия, нарушение ритма фаз сна.

Со стороны органа зрения

Нечасто — гиперемия конъюнктивы, сухость слизистой оболочки глаз; редко — нарушение зрения.

Со стороны органа слуха и равновесия

Нечасто — вестибулярное головокружение.

Со стороны сердца

Нечасто — инфаркт миокарда, стенокардия, увеличения зубца QT на электрокардиограмме, тахикардия; редко — острый инфаркт миокарда, синусовая брадикардия, ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов

Нечасто — повышение артериального давления, приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто — одышка, кашель, носовое кровотечение, першение в горле; редко — ринорея.

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто — диарея; часто — тошнота, рвота, боль в области живота, повышение активности амилазы в крови, диспепсия, вздутие живота, метеоризм; нечасто — панкреатит, гастрит, гастроэзофагеальный рефлюкс, афтозный стоматит, позывы к рвоте, сухость слизистой оболочки полости рта, дискомфорт в области живота, запор, повышение активности липазы, отрыжка, нарушение чувствительности в ротовой полости; редко — стоматит, рвота с кровью, хейлит, сухость слизистой оболочки губ, налёт на языке.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — повышение активности аланинаминотрансферазы; нечасто — гепатит, цитолитический гепатит, стеатоз печени, гепатомегалия, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение концентрации билирубина в крови, повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение активности гамма-глутамил-трансферазы.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — сыпь (в том числе макулярная, макулопапулёзная, папулёзная, эритематозная и зудящая), зуд; нечасто — ангионевротический отёк, генерализованная сыпь, аллергический дерматит, крапивница, экзема, эритема, гипергидроз, ночная потливость, алопеция, акне, сухость кожи, пигментация ногтей; редко — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема, дерматит, себорейный дерматит, повреждения кожи, ксеродермия; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, острый генерализованный экзантематозный пустулез.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Нечасто — миалгия, остеонекроз, мышечные спазмы, мышечная слабость, артралгия, боль в конечностях, остеопороз, повышение активности КФК в крови; редко — скелетно-мышечная скованность, артрит, скованность в суставах.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, мочекаменная болезнь, повышение концентрации креатинина в крови, протеинурия, билирубинурия, дизурия, ноктурия, поллакиурия; редко — снижение почечного клиренса креатинина.

Со стороны половых органов и молочной железы

Нечасто — эректильная дисфункция, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — астения, усталость; нечасто — лихорадка, боль в грудной клетке, периферический отёк, недомогание, ощущение жара, раздражительность, боль; редко — озноб, плохое самочувствие, ксероз кожи.

Отдельные побочные действия

Сыпь

В клинических исследованиях в основном наблюдалась сыпь лёгкой или средней степени. Сыпь чаще всего появлялась в течение первых 4 недель терапии и исчезала при продолжении приёма дарунавира.

В ходе клинических исследований у пациентов, ранее получавших терапию, сыпь, независимо от её причины, более часто возникала при приёме схем лечения, содержащих дарунавир и ралтегравир, чем при приёме дарунавира без ралтегравира или ралтегравира без дарунавира. Сыпь, обусловленная приёмом дарунавира, появлялась со сходной частотой. Возникавшая в клинических исследованиях сыпь была лёгкой и средней степени и не приводила к прекращению терапии.

Липодистрофия

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает перераспределение жира (липодистрофию) у пациентов с ВИЧ. Липодистрофия проявлялась в виде потери периферического и лицевого подкожного жира, увеличения внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофии молочных желёз и накопления дорсоцервикального жира («бычий горб»).

Со стороны обмена веществ

Комбинированная антиретровирусная терапия вызывает нарушения обмена веществ, такие как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гипергликемия и гиперлактатемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы

Повышение активности КФК, миалгия, миозит и рабдомиолиз (редко) отмечались при использовании ингибиторов протеазы, особенно в сочетании с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Были отмечены случаи остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, заболеванием ВИЧ на поздней стадии или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию. Частота возникновения остеонекроза неизвестна.

Воспалительный синдром восстановления иммунитета

У пациентов с ВИЧ и тяжёлой степенью иммунодефицита в момент начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомно протекающие или остаточные инфекции. Также наблюдались аутоиммунные заболевания (например болезнь Грейвса). Однако время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Кровотечения у больных гемофилией

Наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений у пациентов с гемофилией, получающих антиретровирусные ингибиторы протеазы.

Пациенты с коинфекциями вирусом гепатита B и/или C

У пациентов с данными инфекциями чаще обнаруживалось повышение активности печёночных трансаминаз, чем у пациентов без сопутствующих вирусных гепатитов B или C.

Симптомы передозировки дарунавиром

Сведения об острой передозировке при приёме дарунавира в комбинации с ритонавиром у людей ограничены. Здоровые добровольцы принимали однократно до 3 200 мг дарунавира в виде раствора и до 1 600 мг — в виде таблеток в комбинации с ритонавиром, при этом неблагоприятных эффектов не отмечено.

Лечение передозировки дарунавиром

Специфический антидот неизвестен. При передозировке следует проводить общую поддерживающую терапию с мониторированием основных физиологических показателей. При соответствующих показаниях для выведения невсосавшегося дарунавира необходимо вызвать рвоту. Также можно применять активированный уголь. Дарунавир преимущественно связывается с белками плазмы, поэтому значимое удаление активной субстанции методом диализа маловероятно.

Дарунавир, применяемый в комбинации с ритонавиром, является ингибитором изоферментов CYP3A, CYP2D6 и переносчика Р-gp. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и лекарственных препаратов, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A, CYP2D6 и переносятся Р-gp, может вызывать повышение концентраций таких лекарственных средств в плазме, что, в свою очередь, может быть причиной усиления или пролонгирования терапевтического эффекта, а также появления побочных эффектов.

Одновременное применение с другими антиретровирусными средствами

Ингибиторы интегразы

Долутегравир

Комбинация дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) не оказывала клинически значимого эффекта на концентрацию долутегравира в плазме. Сравнение результатов исследований с ретроспективными фармакокинетическими данными показало, что долутегравир не оказывает клинически значимый эффект на фармакокинетику дарунавира. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и долутегравира не требуется коррекции дозы.

Элвитегравир

При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и элвитегравира доза элвитегравира должна составлять 150 мг 1 раз в сутки.

Фармакокинетические данные и рекомендации по дозированию при применении других доз дарунавира, а также при применении с комбинацией элвитегравир + кобицистат отсутствуют. Поэтому не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир в дозах, отличных от 600/100 мг 2 раза в сутки, и элвитегравира.

Не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и элвитегравира в присутствии кобицистата.

Ралтегравир

На основании результатов ряда клинических исследований предположено, что ралтегравир может вызывать незначительное снижение концентрации дарунавира в плазме крови. В настоящее время влияние ралтегравира на концентрацию дарунавира в плазме крови не представляется клинически значимым. Не требуется коррекция дозы дарунавира при совместном применении с низкой дозой ритонавира и ралтегравиром.

Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин

Комбинация дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) одновременно с диданозином может использоваться без коррекции дозы. Диданозин рекомендуется применять натощак или за 1 час до или через 2 часа после приёма комбинации дарунавир + ритонавир, которую принимают во время еды.

Тенофовир

Результаты исследования взаимодействия между тенофовиром (тенофовира дизопроксил фумарат 300 мг/сут) и комбинацией дарунавир + ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрация тенофовира в плазме увеличилась на 22 %. Это изменение не является клинически значимым. При одновременном применении тенофовира и дарунавира почечная экскреция обоих препаратов не изменялась. Тенофовир не оказывал значимое влияние на концентрацию дарунавира в плазме. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и тенофовира коррекция доз не требуется.

Другие нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Другие нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (зидовудин, залцитабин, эмтрицитабин, ставудин, ламивудин и абакавир) элиминируются преимущественно почками, и поэтому вероятность их взаимодействия с комбинацией дарунавир + ритонавир ничтожно мала.

Делавирдин

Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и делавирдина может привести к увеличению концентрации дарунавира и делавирдина вследствие ингибирования изофермента CYP3A. Подходящие дозы комбинации дарунавир + ритонавир и делавирдина не установлены. Не рекомендуется одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и делавирдина.

Этравирин

При изучении взаимодействия комбинации дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и этравирина было обнаружено уменьшение концентрации этравирина на 37 % и не обнаружено существенных изменений концентрации дарунавира. Таким образом, комбинация дарунавир + ритонавир может одновременно назначаться с 200 мг этравирина 2 раза в сутки без изменения дозы.

Эфавиренз

Было проведено исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) и эфавирензом (600 мг 1 раз в сутки). В присутствии эфавиренза наблюдалось снижение концентрации дарунавира в плазме на 13 %. Концентрация в плазме эфавиренза увеличилась на 21 % при его одновременном использовании с комбинацией дарунавир + ритонавир. Это взаимодействие не является клинически значимым, и поэтому комбинацию дарунавир + ритонавир и эфавиренз можно применять одновременно без коррекции доз препаратов.

Невирапин

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и невирапином (200 мг 2 раза в сутки) показали, что концентрация в плазме дарунавира не зависела от присутствия невирапина. Вместе с тем, при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир концентрация невирапина в плазме увеличилась на 27 % (по сравнению с контролем). Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию дарунавир + ритонавир и невирапин можно применять одновременно без изменения их доз.

Рилпивирин

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (800/100 мг 1 раз в сутки) с рилпивирином (150 мг 1 раз в сутки) не показали клинически значимого влияния на концентрацию дарунавира. Концентрация рилпивирина увеличилась на 130 % при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир. Это взаимодействие считается клинически незначимым, и поэтому комбинацию дарунавир + ритонавир и рилпивирин можно применять одновременно без изменения их доз.

Ингибиторы протеазы

Ритонавир

В целом эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром проявился в том, что концентрации дарунавира в плазме увеличились примерно в 14 раз после приёма одной дозы дарунавира (600 мг) и 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Следовательно, дарунавир необходимо применять в комбинации с низкой дозой ритонавира для увеличения биодоступности дарунавира.

Комбинация лопинавир + ритонавир

Результаты исследования взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (1 200/100 мг 2 раза в сутки) или 1 200 мг дарунавира без ритонавира и комбинацией лопинавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки или 533/133,3 мг 2 раза в сутки) показали, что в присутствии комбинации лопинавир + ритонавир концентрация дарунавира в плазме уменьшилась на 40 %. Не рекомендуется применять комбинацию лопинавир + ритонавир одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Саквинавир

Исследование взаимодействия дарунавира (400 мг 2 раза в сутки), саквинавира (1 000 мг 2 раза в сутки) и ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме уменьшалась на 26 % в присутствии саквинавира и ритонавира; комбинация дарунавир + ритонавир не влияла на концентрацию саквинавира в плазме. Не рекомендуется применять саквинавир одновременно с дарунавиром независимо от использования небольшой дополнительной дозы ритонавира.

Атазанавир

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и атазанавиром (300 мг 1 раз в сутки) показало отсутствие значимого изменения концентраций дарунавира и атазанавира в плазме при их одновременном применении. Атазанавир можно использовать одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Индинавир

В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и индинавиром (800 мг 2 раза в сутки) концентрация дарунавира в плазме увеличилась на 24 % в присутствии индинавира и ритонавира; в присутствии комбинации дарунавир + ритонавир концентрация в плазме индинавира повысилась на 23 %. При использовании в сочетании с комбинацией дарунавир + ритонавир дозу индинавира у пациентов, которые плохо переносят его, можно снижать с 800 мг 2 раза в сутки до 600 мг 2 раза в сутки.

Другие ингибиторы протеазы

До настоящего времени не изучали взаимодействие между комбинацией дарунавир + ритонавир и ингибиторами протеазы помимо лопинавира, саквинавира, атазанавира и индинавира, и поэтому не перечисленные здесь ингибиторы протеазы не рекомендуется применять одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Антагонисты рецепторов CCR5

При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир маравирок должен назначаться в дозировке 150 мг 2 раза в сутки. В исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и маравироком (150 мг 2 раза в сутки) концентрация маравирока увеличивалась на 305 %. Влияние маравирока на концентрацию дарунавира/ритонавира не отмечалось.

Одновременное применение с лекарственными средствами других классов

Препараты, снижающие кислотность желудочного сока

Антацидные средства (гидроксид алюминия/магния, карбонат кальция)

Не ожидается взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир и антацидными препаратами. Комбинация дарунавир + ритонавир и антацидные средства могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов (циметидин, фамотидин, низатидин, ранитидин)

Одновременное применение ранитидина (150 мг 2 раза в сутки) и комбинации дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) не оказывало влияние на концентрацию дарунавира в плазме. Комбинация дарунавир + ритонавир и антагонисты Н₂-рецепторов могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Ингибиторы протонной помпы (эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол)

Одновременное применение омепразола (20 мг в сутки) и комбинации дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) не оказывало влияния на концентрацию дарунавира в плазме. Комбинация дарунавир + ритонавир и ингибиторы протонной помпы могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Антагонисты альфа₁-адренорецепторов (алфузозин)

Концентрация алфузозина в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир. Одновременное применение алфузозина и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Антиангинальные средства (ранолазин)

Концентрация ранолазина в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир вследствие ингибирования изоферментов CYP3A. Одновременное применение ранолазина и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Антиаритмические средства (бепридил, дизопирамид, дронедарон, мексилетин, системный лидокаин, хинидин, амиодарон, флекаинид, пропафенон)

Комбинация дарунавир + ритонавир может увеличивать концентрации в сыворотке данных антиаритмических препаратов. При одновременном применении указанной комбинации и перечисленных антиаритмических средств рекомендуется соблюдать осторожность и по возможности проводить мониторинг концентраций этих лекарственных препаратов в плазме. Противопоказано одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир с амиодароном, бепридилом, дронедароном, хинидином и лидокаином при их системном введении.

Дигоксин

Во всех исследованиях по взаимодействию комбинации дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и однократной дозы дигоксина (0,4 мг) было показано увеличение конечной концентрации дигоксина в плазме на 77 %. Рекомендуется первоначально назначать минимальную дозу дигоксина и измерять его концентрацию в сыворотке крови для получения желаемого клинического эффекта при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Антикоагулянты

Апиксабан, дабигатран, ривароксабан

При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и вышеперечисленных антикоагулянтов концентрация антикоагулянта в плазме может повышаться вследствие ингибирования изоферментов CYP3A или Р-gp. Рекомендуемая доза апиксабана при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир составляет 2,5 мг 2 раза в сутки. Комбинацию дарунавир + ритонавир и дабигатран следует применять с осторожностью и не рекомендуется применять у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью. Не рекомендуется одновременно применять комбинацию дарунавир + ритонавир и ривароксабан.

Варфарин

Комбинация дарунавир + ритонавир может влиять на концентрации варфарина в плазме. При одновременном применении варфарина и этой комбинации рекомендуется проводить мониторинг МНО.

Противосудорожные препараты (фенобарбитал, фенитоин и карбамазепин)

Фенобарбитал и фенитоин являются индукторами изоферментов CYP450. Комбинацию дарунавир + ритонавир не рекомендуется применять в сочетании с указанными лекарственными средствами, поскольку это может вызывать значимое снижение концентрации дарунавира в плазме и, следовательно, уменьшение его терапевтического эффекта.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и карбамазепином (200 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в таком случае не изменяется, в то время как концентрация ритонавира уменьшается на 49 %. Концентрация карбамазепина увеличивается на 45 %. Изменение дозы для комбинации дарунавир + ритонавир не требуется. При необходимости одновременного применения комбинации дарунавир + ритонавир и карбамазепина, пациенты должны наблюдаться в связи с возможностью возникновения побочных эффектов применения карбамазепина. Должны измеряться концентрации карбамазепина, и его дозы должны корректироваться в соответствии с клиническими проявлениями. Таким образом, дозы карбамазепина могут быть уменьшены на 25–50 % при совместном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Антигистаминные средства

Астемизол, терфенадин

При одновременном применении данных антигистаминных средств с комбинацией дарунавир + ритонавир концентрация антигистаминных препаратов в плазме может повышаться. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир с астемизолом и терфенадином противопоказано.

Противомалярийные средства

При исследовании взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и комбинацией артеметер + лумефантрин (80/480 мг, 6 доз, принимаемых в 0, 8, 24, 36, 48 и 60 ч) было показано увеличение концентрации лумефантрина в 2,75 раза, в то время как концентрация дарунавира не менялась. Концентрация артеметера и его активного метаболита, дигидроартемизинина, уменьшалась на 16 и 18 % соответственно. Комбинация дарунавир и артеметер + лумефантрин может использоваться без коррекции доз. Однако из-за увеличения концентрации лумефантрина данная комбинация должна использоваться с осторожностью.

Антидепрессанты

Пароксетин и сертралин

Исследование взаимодействия между пароксетином (20 мг 1 раз в сутки) или сертралином (50 мг 1 раз в сутки) и комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация дарунавира в плазме не зависела от присутствия сертралина или пароксетина. С другой стороны, в присутствии комбинации дарунавир + ритонавир концентрации в плазме сертралина и пароксетина снизились на 49 и 39 % соответственно.

В тех случаях, когда СИОЗС приходится применять одновременно с дарунавиром и ритонавиром, необходимо тщательно подбирать дозу этих ингибиторов на основании клинической оценки антидепрессивного эффекта. Помимо этого, у пациентов, получающих стабильную дозу сертралина или пароксетина, которых начинают лечить комбинацией дарунавир + ритонавир, необходимо внимательно контролировать выраженность основного эффекта антидепрессанта.

Амитриптилин, имипрамин, нортриптилин, тразодон, дезипрамин

Совместное применение комбинации дарунавир + ритонавир с вышеперечисленными антидепрессантами может вызывать увеличение концентрации антидепрессанта в плазме вследствие ингибирования изоферментов CYP2D6 и/или CYP3А4. Это может вызвать такие побочные эффекты, как тошнота, головокружение, снижение артериального давления, обморок. В случае необходимости совместного применения указанных лекарственных препаратов и комбинации дарунавир + ритонавир рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента, может потребоваться коррекция дозы антидепрессанта.

Седативные/снотворные средства

Буспирон, клоразепат, диазепам, эстазолам, флуразепам, мидазолам, триазолам, золдипем

Совместное применение комбинации дарунавир + ритонавир с данными седативными/снотворными средствами может привести к увеличению их концентрации в плазме вследствие ингибирования изоферментов CYP3A. При совместном применении рекомендуется проводить клинический мониторинг и рассмотреть возможность снижения дозы седативного/снотворного препарата.

При совместном применении с парентерально вводимым мидазоламом следует проводить тщательный клинический мониторинг и принимать срочные меры в случае угнетения дыхания или длительной седации. Следует рассмотреть возможность снижения дозы парентерально вводимого мидазолама, особенно в случае применения более одной дозы мидазолама. Применение комбинации дарунавир + ритонавир с пероральным мидазоламом или триазоламом противопоказано.

Нейролептики

Пимозид

При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и пимозида возможно повышение коцентрации пимозида в плазме за счёт ингибирования изоферментов CYP3A и CYP2D6. Одновременное применение пимозида и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Сертиндол

Одновременное применение сертиндола и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Рисперидон, тиоризадин

При совместном применении рисперидона или тиоризадина с комбинацией дарунавир + ритонавир их концентрации в плазме могут увеличиваться, вследствие чего при совместном применении следует снижать дозы рисперидона и тиоризадина.

Кветиапин

При совместном применении кветиапина с комбинацией дарунавир + ритонавир концентрация кветиапина в плазме может увеличиваться за счёт ингибирования дарунавиром изоферментов CYP3A. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и кветиапина противопоказано, поскольку это может привести к увеличению токсичности, связанной с кветиапином. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме.

Колхицин

При совместном применении колхицина с комбинацией дарунавир + ритонавир может увеличиваться концентрация колхицина в плазме. Рекомендуется следующая схема изменения дозы колхицина. При терапии обострений подагры для пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир, рекомендуемая доза колхицина составляет 0,6 мг с последующим приёмом 0,3 мг через 1 час. Курс лечения следует повторить не раньше чем через 3 дня. Для профилактики обострений у пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир, рекомендуемая доза колхицина составляет 0,3 мг каждый день или через день. При терапии семейной средиземноморской лихорадки у пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир, максимальная доза колхицина должна составлять 0,6 мг 1 раз в сутки (или 0,3 мг 2 раза в сутки). Пациентам со сниженной функцией почек или печени колхицин при совместном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир противопоказан.

Блокаторы кальциевых каналов (амлодипин, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, верапамил)

Концентрация блокаторов кальциевых каналов в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир за счёт ингибирования изоферментов CYP3A и/или CYP2D6. В таких случаях необходимо внимательно следить за состоянием пациентов.

Кларитромицин

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки) и кларитромицином (500 мг 2 раза в сутки) показало, что концентрация кларитромицина в плазме увеличивалась на 57 %, тогда как концентрация дарунавира оставалась без изменений. У пациентов с нарушением функции почек рекомендуется снижать дозу кларитромицина.

Дексаметазон (для системного применения)

Дексаметазон при поступлении в кровоток индуцирует изофермент CYP3A4 в печени, что ведёт к уменьшению концентрации в плазме дарунавира. Это может приводить к снижению его терапевтического эффекта. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении дексаметазона и дарунавира.

Бозентан

При одновременном применении бозентана и комбинации дарунавир + ритонавир может увеличиваться концентрация бозентана в плазме. Пациентам, получающим комбинацию дарунавир + ритонавир в течение минимум 10 дней, рекомендуется начальная доза бозентана 62,5 мг каждый день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости. Для пациентов, принимающих бозентан и начинающих терапию комбинацией дарунавир + ритонавир, рекомендуется отменить бозентан по крайней мере за 36 часов до начала терапии этой комбинацией. Минимум через 10 дней после начала терапии комбинацией дарунавир + ритонавир следует продолжить приём бозентана в дозировке 62,5 мг каждый день или через день, в зависимости от индивидуальной переносимости.

Флутиказон, будесонид, преднизон

При одновременном применении системного или ингаляционного/назального будесонида, флутиказона или преднизона и комбинации дарунавир + ритонавир концентрация данных глюкокортикостероидов в плазме может увеличиваться. Одновременное применение может повысить риск развития системных эффектов кортикостероидных препаратов, включая синдром Кушинга и подавление функции надпочечников. При одновременном применении преднизона и комбинации дарунавир + ритонавир следует проводить клинический мониторинг. Следует рассмотреть альтернативные варианты лечения, особенно для долгосрочного применения.

Противовирусные препараты прямого действия (ингибиторы NS3–4A протеазы гепатита C)

Боцепревир

В исследовании по взаимодействию между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и боцепревиром (800 мг 3 раза в сутки), концентрация дарунавира уменьшалась на 44 %, а концентрация боцепревира уменьшалась на 32 %. Таким образом, не рекомендуется применять комбинацию дарунавир + ритонавир совместно с боцепревиром.

Телапревир

В исследованиях взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и телапревиром (750 мг каждые 8 часов), концентрация дарунавира уменьшалась на 40 %, а концентрация телапревира — на 35 %. Не рекомендуется одновременный приём комбинации дарунавир + ритонавир с телапревиром.

Симепревир

При одновременном применении симепревира и комбинации дарунавир + ритонавир (800/100 мг/сут) концентрации дарунавира и симепревира в плазме повышались за счёт ингибирования изоферментов CYP3A. В клинических исследованиях взаимодействия комбинации дарунавир + ритонавир и симепревира концентрация последнего в плазме увеличивалась в 2,59 раза, концентрация дарунавира — в 1,18 раза. Не рекомендуется применять одновременно симепревир и комбинацию дарунавир + ритонавир.

Растительные средства

Препараты содержащие экстракт зверобоя продырявленного

Экстракт зверобоя продырявленного понижает концентрации дарунавира и ритонавира в плазме крови (индукция ферментов печени). Комбинация дарунавир + ритонавир не должна применяться совместно с лекарственными средствами, содержащими экстракт зверобоя продырявленного. В случае, если пациент начал принимать препараты, содержащие экстракт зверобоя продырявленного, необходимо прекратить их приём и по возможности проверить титры вирусов. Концентрация дарунавира (как и концентрация ритонавира) может увеличиваться после прекращения приёма средств, содержащих экстракт зверобоя продырявленного. Такой эффект может сохраняться в течение 2 недели после отмены лекарственных препаратов, содержащих экстракт зверобоя продырявленного.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (аторвастатин, ловастатин, питавастатин, правастатин, розувастатин, симвастатин)

В метаболизме статинов, таких как симвастатин и ловастатин, большую роль играют изоферменты CYP3A, поэтому концентрация этих препаратов в плазме может существенно увеличиваться при использовании одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир. Повышенная концентрации статинов может вызывать миопатию, включая рабдомиолиз. Применение комбинации дарунавир + ритонавир одновременно с ловастатином или симвастатином противопоказано.

Исследование взаимодействия между аторвастатином (10 мг 1 раз в сутки) и комбинацией дарунавир + ритонавир (300/100 мг 2 раза в сутки) показало, что в этой ситуации концентрация аторвастатина в плазме была лишь на 15 % ниже, чем при монотерапии аторвастатином (40 мг 1 раз в сутки). При необходимости одновременного применения аторвастатина и комбинации дарунавир + ритонавир рекомендуется начинать с дозы аторвастатина 10 мг 1 раз в сутки. Далее можно постепенно повышать дозу аторвастатина, ориентируясь на клинический эффект терапии.

Комбинация дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) повышала концентрацию правастатина в плазме после приёма одной дозы этого препарата (40 мг) примерно на 80 %, но только у части пациентов. При необходимости совместного применения правастатина и комбинации дарунавир + ритонавир рекомендуется начинать приём правастатина с минимальной возможной дозы и увеличивать её до появления клинического эффекта, контролируя проявление побочных эффектов правастатина.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг) с розувастатином (10 мг) выявило увеличение концентрации розувастатина. При необходимости одновременного применения розувастатина и комбинации дарунавир + ритонавир рекомендуется начинать с наименьшей дозы розувастатина, постепенно увеличивая дозу до получения клинического эффекта, постоянно контролируя безопасность терапии.

Исследование взаимодействия между комбинацией дарунавир + ритонавир (800/100 мг/сут) и питавастатином (4 мг/сут) выявило понижение концентрации питавастатина в плазме, которое не считается клинически значимым. Комбинация дарунавир + ритонавир и питавастатин могут применяться одновременно без коррекции дозы.

Ингаляционные бета-адреномиметики (салметерол)

Одновременное применение салметерола и комбинации дарунавир + ритонавир не рекомендуется, так как может увеличиваться риск возникновения побочных эффектов салметерола со стороны сердечно-сосудистой системы, в том числе удлинение интервала QT, учащённое сердцебиение и синусовая тахикардия.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус)

Концентрации в плазме циклоспорина, такролимуса и сиролимуса могут возрастать в случае применения этих препаратов одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир. В этих ситуациях рекомендуется контролировать концентрацию иммунодепрессивных средств в плазме. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и эверолимуса не рекомендуется.

Кетоконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол и вориконазол

Кетоконазол, итраконазол, позаконазол, клотримазол и вориконазол являются сильными ингибиторами изоферментов CYP3A, а некоторые из них также их субстратами. Системное применение данных противогрибковых лекарственных средств одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир может приводить к повышению концентраций дарунавира в плазме. С другой стороны, эта комбинация может повышать концентрации в плазме некоторых из этих противогрибковых препаратов. Это было подтверждено исследованием взаимодействия между кетоконазолом (200 мг 2 раза в сутки) и комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки), в котором концентрации кетоконазола и дарунавира повысились на 212 и 42 % соответственно. При необходимости применения комбинации дарунавир + ритонавир одновременно с кетоконазолом или итраконазолом суточная доза последних не должна превышать 200 мг. При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и позаконазола рекомендуется проводить клинический мониторинг состояния пациента. Концентрация вориконазола в плазме может снижаться при совместном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир.

Вориконазол не следует применять одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир, одновременное применение возможно только в том случае, если потенциальная польза от применения вориконазола превышает потенциальный риск.

При совместном применении клотримазола и комбинации дарунавир + ритонавир следует соблюдать осторожность, а также рекомендуется проводить постоянное клиническое наблюдение за пациентом.

Бета-адреноблокаторы (карведилол, метопролол, тимолол)

Совместное применение бета-адреноблокаторов и комбинации дарунавир + ритонавир может привести к увеличению концентрации бета-адреноблокаторов за счёт ингибирования изофермента CYP2D6. При одновременном применении указанных лекарственных средств и комбинации дарунавир + ритонавир следует соблюдать осторожность и проводить тщательный клинический мониторинг, также может потребоваться снижение дозы бета-адреноблокаторов.

Метадон

В исследовании влияния комбинации дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) на стабильную поддерживающую терапию метадоном, было показано уменьшение на 16% концентрации R-метадона в плазме. На основании фармакокинетических и клинических результатов, коррекция дозы метадона во время начала терапии комбинацией дарунавир + ритонавир не требуется. Однако рекомендуется проводить клинический мониторинг, так как у некоторых пациентов поддерживающая терапия требует коррекции.

Бупренорфин/налоксон

Результаты исследования взаимодействия комбинации дарунавир + ритонавир с бупренорфином/налоксоном продемонстрировали отсутствие влияния комбинации дарунавир + ритонавир на концентрацию бупренорфина при их совместном применении. Концентрация активного метаболита бупренорфина — норбупренорфина — увеличилась на 46 %. Коррекция дозы бупренорфина не требовалась. При совместном приёме комбинации дарунавир + ритонавир и бупренорфина рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг.

Эстрогенсодержащие пероральные контрацептивные средства

Результаты исследования по взаимодействию между комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и этинилэстрадиолом и норэтистероном свидетельствуют о том, что постоянная концентрация в плазме этинилэстрадиола и норэтистерона снижается соответственно на 44 и 14 %. Следовательно, рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

Ингибиторы ФДЭ-5

При терапии эректильной дисфункции (аванафил, силденафил, тадалафил, варденафил

В одном из исследований изучали концентрации силденафила после приёма одной дозы этого лекарственного средства (100 мг), а также после приёма 25 мг силденафила одновременно с комбинацией дарунавир + ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки). Концентрации силденафила оказались сходными в обеих ситуациях. Следует соблюдать осторожность при одновременном использовании ингибиторов ФДЭ-5 для терапии эректильной дисфункции и комбинации дарунавир + ритонавир. При необходимости применения дарунавира и ритонавира одновременно с силденафилом, варденафилом или тадалафилом разовая доза силденафила не должна превышать 25 мг в течение 48 часов, разовая доза варденафила не должна быть более 2,5 мг в течение 72 часов, а разовая доза тадалафила не должна превышать 10 мг в течение 72 часов. Одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и аванафила не рекомендуется.

При терапии лёгочной артериальной гипертензии (силденафил, тадалафил

Безопасная и эффективная доза силденафила для терапии лёгочной артериальной гипертензии при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир не установлена. Существует повышенный риск развития побочных эффектов силденафила (включая нарушение зрения, артериальную гипотензию, пролонгированную эрекцию и обморок). Таким образом, одновременное применение комбинации дарунавир + ритонавир и силденафила при терапии лёгочной артериальной гипертензии противопоказано. Для терапии лёгочной артериальной гипертензии тадалафилом при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир требуется изменение доз тадалафила. Для пациентов, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир в течение как минимум одной недели, начальная доза тадалафила должна составлять 20 мг 1 раз в сутки с возможным увеличением до 40 мг 1 раз в сутки на основании индивидуальной переносимости. Для пациентов, получающих тадалафил и начинающих терапию комбинацией дарунавир + ритонавир, следует отменить тадалафил по крайней мере за 24 часа до начала терапии комбинацией дарунавир + ритонавир и избегать одновременного применения тадалафила в течение начала терапии этой комбинацией. Через 1 неделю после начала терапии комбинацией дарунавир + ритонавир следует возобновить приём тадалафила в дозе 20 мг 1 раз в день с возможным увеличением до 40 мг 1 раз в день на основании индивидуальной переносимости.

Противотуберкулёзные средства

Рифабутин

Рифабутин является субстратом изоферментов CYP450. В изучении взаимодействия комбинации дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки) и рифабутина (150 мг через день) наблюдалось увеличение концентрации дарунавира на 57%. Основываясь на профиле безопасности комбинации дарунавир + ритонавир, увеличение концентрации дарунавира в присутствии рифабутина не требует коррекции дозы для комбинации дарунавир + ритонавир. Изучение взаимодействия показало сопоставимые концентрации при применении 300 мг рифабутина 1 раз в сутки и 150 мг через день совместно с комбинацией дарунавир + ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки), а также увеличение концентрации активного метаболита 25-О-дезацетилрифабутина. При применении такой комбинации пациентам требуется уменьшение дозы рифабутина на 75 % от обычной дозы 300 мг/сут (например 150 мг через день) и повышенный контроль побочных эффектов рифабутина.

Рифампицин и рифапентин

Рифампицин и рифапентин являются индукторами изоферментов CYP3A и вызывают значимое снижение концентрации дарунавира, что может стать причиной утраты его терапевтического эффекта. При попытках компенсировать данное снижение концентрации путём увеличения дозы других ингибиторов протеазы, принимаемых с низкой дозой ритонавира, наблюдались реакции со стороны печени (повышение активности ферментов печени). Совместное применение рифампицина и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано. Совместное применение рифапентина и комбинации дарунавир + ритонавир не рекомендуется.

Противоопухолевые препараты (дазатиниб, эверолимус, нилотиниб, винбластин, винкристин)

При одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и данных противоопухолевых препаратов ожидается повышение коцентраций последних в плазме за счёт ингибирования изоферментов CYP3A, что может вызвать нежелательные реакции, обычно связанные с приёмом данных лекарственных средств. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении комбинации дарунавир + ритонавир и данных противоопухолевых лекарственных препаратов. Не рекомендуется одновременное применение эверолимуса и комбинации дарунавир + ритонавир.

Алкалоиды спорыньи (эрготамин, эргометрин, дигидроэрготамин, метилэргометрин)

Концентрация алкалоидов спорыньи в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир. Одновременное применение алкалоидов спорыньи и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Цизаприд

Концентрация цизаприда в плазме может повышаться при одновременном применении с комбинацией дарунавир + ритонавир. Одновременное применение цизаприда и комбинации дарунавир + ритонавир противопоказано.

Пациентов необходимо проинформировать о том, что современные антиретровирусные препараты не излечивают ВИЧ-инфекцию и не предотвращают передачу ВИЧ, в том числе половым путём. Пациентам следует разъяснить необходимость соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Пожилые пациенты

Информация о лечении комбинацией дарунавир + ритонавир пациентов в возрасте 65 лет и старше весьма ограничена, необходимо соблюдать осторожность при лечении таких пациентов дарунавиром, поскольку у них чаще встречается дисфункция печени, и они чаще страдают сопутствующими заболеваниями или принимают комбинированную терапию.

Абсолютная биодоступность после разового приёма 600 мг дарунавира составила примерно 37 % и увеличилась примерно до 82 % после приёма дарунавира в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Суммарный эффект улучшения фармакокинетики дарунавира ритонавиром выразился примерно в 14-кратном увеличении концентрации дарунавира в плазме после его приёма в однократной дозе 600 мг в комбинации со 100 мг ритонавира 2 раза в сутки. Таким образом, препарат дарунавир необходимо принимать только в комбинации с низкой дозой ритонавира в качестве фармакокинетического усилителя.

Повышение указанной дозы ритонавира не приводит к значимому увеличению концентрации дарунавира в плазме, и поэтому дозу ритонавира не рекомендуется повышать.

Кожные реакции тяжёлой степени

У 0,4 % пациентов при приёме дарунавира были зафиксированы кожные реакции тяжёлой степени, которые могут сопровождаться лихорадкой и/или увеличением активности печёночных трансаминаз.

Синдром Стивенса-Джонсона фиксировался редко (<0,1 %). В пострегистрационном периоде токсический эпидермальный некролиз, DRESS-синдром (лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) и острый генерализованный экзантематозный пустуллёз фиксировались очень редко (<0,01 %). При возникновении признаков или симптомов кожных реакций тяжёлой степени (включая сыпь тяжёлого течения или сыпь, сопровождаемая лихорадкой, общим недомоганием, усталостью, болями в мышцах или суставах, волдырями, поражениями ротовой полости, конъюнктивитом, гепатитом и/или эозинофилией) приём дарунавира необходимо немедленно прекратить.

Сыпь (всех видов) наблюдалась у 10,3 % пациентов, принимающих дарунавир. Сыпь в основном была лёгкой или средней степени и часто наблюдалась в течение первых четырёх недель лечения и уменьшалась при продолжении терапии. В 0,5 % случаев сыпь была причиной отмены комбинации дарунавир + ритонавир.

Сыпь чаще наблюдалась у пациентов, принимающих одновременно ралтегравир и комбинацию дарунавир + ритонавир, по сравнению с пациентами, получавшими по отдельности ралтегравир или комбинацию дарунавир + ритонавир. Сыпь, возникновение которой связывали с приёмом дарунавира, возникала с одинаковой частотой во всех 3 группах. Сыпь была лёгкой или умеренной степени тяжести и не ограничивала терапию. Сыпь не была причиной отмены терапии.

Дарунавир содержит сульфонамидную группу. Применение дарунавира у пациентов с аллергией на сульфонамиды требует осторожности. В клинических исследованиях комбинации дарунавир + ритонавир степень и частота возникновения сыпи были одинаковы у пациентов с и без аллергии на сульфонамиды в анамнезе.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями

Нарушение функции печени

Данные по применению комбинации даруновир + ритонавир у пациентов с тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют; следовательно, дать специфические рекомендации по дозированию не представляется возможным. Основываясь на данных, что стабильные фармакокинетические параметры при применении дарунавира у пациентов с лёгким и умеренной степени нарушением функции печени (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) сравнимы с параметрами у здоровых лиц, коррекция дозы пациентам с лёгким и умеренной степени нарушением функции печени (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) не требуется.

Гепатотоксичность

При применении комбинации дарунавир + ритонавир возможно развитие гепатита, вызванного применением лекарственных средств (например острый гепатит, цитолитический гепатит). Гепатит наблюдался у 0,5 % пациентов, получающих комбинированную терапию дарунавиром и ритонавиром. У пациентов с нарушениями функции печени, в том числе с хроническим активным гепатитом B или C, имеется повышенный риск развития тяжёлых побочных эффектов со стороны печени.

Необходимо проводить мониторинг соответствующих лабораторных показателей перед назначением комбинированной терапии дарунавиром и ритонавиром и во время лечения. Следует рассмотреть возможность контроля увеличения активности аланинаминотрансферазы/аспартатаминотрансферазы у пациентов с хроническим гепатитом, циррозом или повышенной активностью трансаминаз перед началом терапии и особенно в течение первых нескольких месяцев комбинированной терапии комбинацией дарунавир + ритонавир. В случае обнаружения нарушений функции печени или ухудшения их тяжести (в том числе клинически значимое увеличение активности печёночных ферментов и/или таких симптомов, как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, моча тёмного цвета, болезненность при пальпации печени, гепатомегалия) следует рассмотреть возможность прерывания или отмены терапии комбинацией дарунавир + ритонавир.

Нарушение функции почек

Почки играют незначительную роль в клиренсе дарунавира, и поэтому у пациентов с заболеваниями почек общий клиренс дарунавира практически не уменьшается.

Дарунавир и ритонавир обладают высокой степенью связывания с белками плазмы, и поэтому гемодиализ или перитонеальный диализ не играют существенную роль в их выведении из организма.

Гемофилия

Имеются сообщения об усилении кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартроз, у пациентов с гемофилией типа A и B, леченных ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов получали фактор свёртывания крови VIII. Более чем в половине описанных случаев лечение ингибиторами протеазы продолжалось без перерыва или возобновлялось после временной приостановки. Было высказано предположение о причинной связи между лечением ингибиторами протеазы и усилением кровотечения у больных гемофилией, однако механизм такой связи не установлен. Больных гемофилией, получающих комбинацию дарунавир + ритонавир, следует проинформировать о возможности усиления кровотечений.

Сахарный диабет/гипергликемия

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, включая ингибиторы протеазы, описаны впервые выявленные случаи сахарного диабета, гипергликемия или ухудшение течения уже существующего сахарного диабета. У некоторых из этих пациентов гипергликемия была тяжёлой и в ряде случаев сопровождалась кетоацидозом. У многих пациентов имели место сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали лечения препаратами, способствующими развитию сахарного диабета или гипергликемии.

Перераспределение жира и метаболические нарушения

Комбинированная антиретровирусная терапия может вызывать у ВИЧ-инфицированных пациентов перераспределение жировой ткани (липодистрофия). В настоящее время нет данных об отдалённых последствиях этого явления, а его механизм во многом неясен. Высказана гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы, а также между липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск возникновения липодистрофии связан с такими факторами, как пожилой возраст, а также с длительной терапией антиретровирусными средствами и сопутствующими ей метаболическими нарушениями. При клинических обследованиях ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих антиретровирусные препараты, необходимо обращать внимание на физические признаки перераспределения жира.

Рекомендуется измерять содержание сывороточных липидов и глюкозы крови натощак. Нарушения липидного метаболизма необходимо лечить соответствующими лекарственными средствами.

Остеонекроз

Несмотря на многофакторную этиологию (использование глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжёлая степень иммуносупрессии, повышенный ИМТ), были отмечены случаи остеонекроза, в особенности у пациентов с заболеванием ВИЧ на поздней стадии и/или длительное время получающих комбинированную антиретровирусную терапию.

Пациенты должны быть проинформированы о необходимости незамедлительного посещения врача в случае появления болей, скованности в суставах или затруднения движений.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии возможно появление воспалительной реакции организма на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может привести к серьёзным клиническим осложнениям или ухудшению симптоматики. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы применения комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примеров можно привести ЦМВ-ретинит, генерализованные и/или местные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Необходимо определять тяжесть любых симптомов воспаления и проводить соответствующую терапию.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также отмечались при возникновении воспалительного синдрома восстановления иммунной системы. Однако время до начала заболевания может варьировать, и такие заболевания могут начинаться спустя месяцы после начала терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Дарунавир и ритонавир являются ингибиторами изоферментов CYP3A и CYP2D6, а также ингибиторами Р-gp. Совместное применение комбинации дарунавир + ритонавир с другими препаратами, которые метаболизируются преимущественно изоферментами CYP3A4, CYP2D6 и переносятся Р-gp, способно приводить к повышению концентрации таких лекарственные средства в плазме, вследствие чего могут усиливаться или удлиняться их терапевтические и побочные эффекты.

Дарунавир метаболизируется изоферментами CYP3A. Одновременный приём препаратов, индуцирующих активность CYP3A, может увеличить клиренс дарунавира, в результате чего уменьшится концентрация дарунавира в плазме. Одновременный приём дарунавира с ингибиторами CYP3A может уменьшить клиренс дарунавира, в результате чего увеличится концентрация дарунавира в плазме.

Не проводилось исследований по изучению влияния комбинации дарунавир + ритонавир на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Однако необходимо принимать во внимание тот факт, что у некоторых пациентов во время лечения, включающего приём комбинации дарунавир + ритонавир, наблюдалось головокружение. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

• АТХ

  J05AE10

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

• Код МКБ 10

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)