Дасабувир/Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир

Комбинированный антивирусный препарат, применяемый для лечения гепатита C.

Лекарственное средство сочетает в себе 3 противовирусных вещества прямого действия для лечения вирусного гепатита C с различными механизмами действия и с непересекающимися профилями резистентности, что позволяет бороться с вирусом гепатита C на разных этапах его жизненного цикла, и ритонавир.

Дасабувир

Дасабувир является ненуклеозидным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса, кодируемой геном NS5B, которая необходима для репликации вирусного генома. Согласно биохимическим исследованиям, дасабувир ингибирует полимеразную активность NS5B ферментов рекомбинантного генотипа 1a и 1b вирусного гепатита C со значениями IC₅₀ 2,8 и 10,7 нМ соответственно.

Омбитасвир

Омбитасвир является ингибитором белка NS5A гепатита C, необходимого для репликации вируса. В исследованиях на репликонных клеточных культурах значения EC₅₀ для омбитасвира составляли 14,1 и 5 нМ для генотипов 1a и 1b вирусного гепатита C соответственно.

Паритапревир

Паритапревир является ингибитором протеазы NS3/4A вирусного гепатита C, которая необходима для протеолитического расщепления кодированного полипротеина гепатита C (в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. Согласно биохимическому анализу, паритапревир ингибирует протеолитическую активность протеазы NS3/4A рекомбинантного генотипа 1а и 1b вирусного гепатита C со значениями IC₅₀ 0,18 и 0,43 нМ соответственно.

Ритонавир

Ритонавир не обладает противовирусной активностью в отношении вирусного гепатита C. Ритонавир выступает как фармакокинетический усилитель, который увеличивает максимальную плазменную концентрацию (C_max) паритапревира в плазме крови и концентрацию паритапревира, измеряемую непосредственно перед приёмом его очередной дозы, и увеличивает общую экспозицию препарата (то есть AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»)).

Фармакокинетические свойства комбинированного применения дасабувира/омбитасвира + паритапревира + ритонавира и были оценены у здоровых взрослых и у пациентов с хроническим гепатитом C.

Средние значения С_max (нг/мл) и AUC (нг × ч/мл) омбитасвира/паритапревира/ритонавира 25/150/100 мг при приёме 1 раз в день в сочетании с дасабувиром 250 мг 2 раза в день, полученные у здоровых добровольцев после приёма нескольких доз с пищей, составили: дасабувир — 1 030 и 6 840, омбитасвир — 127 и 1 420, паритапревир — 1 470 и 6 990, ритонавир — 1 600 и 9 470 соответственно.

Абсорбция

Дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир всасываются после приёма внутрь при среднем времени достижения максимальной концентрации в плазме крови от 4 до 5 часов. Экспозиция дасабувира и омбитасвира увеличивается пропорционально дозе, в то время как экспозиция паритапревира и ритонавира увеличивается более, чем пропорционально дозе. Коэффициент кумуляции дасабувира и омбитасвира минимален, в то время как для ритонавира и паритапревира он составляет от 1,5 до 2. Фармакокинетическая равновесная концентрация для комбинации достигается примерно через 12 дней применения.

Влияние пищи на всасывание

Дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир следует принимать с пищей. При проведении всех клинических исследований дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир принимались во время приёма пищи.

Приём с пищей увеличивает экспозицию AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») дасабувира/омбитасвира + паритапревира + ритонавира почти на 82, 211, 49 и 30 % соответственно, по отношению к приёму натощак. Увеличение экспозиции было одинаковым независимо от типа пищи (например еда с высоким содержанием жира по сравнению с умеренно жирной пищей) или калорийности (приблизительно 600 ккал по сравнению с 1 000 ккал). Чтобы биодоступность была максимальной, препарат следует принимать во время еды, независимо от жирности или калорийности пищи.

Распределение

Дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир активно связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови практически не изменяется у больных с почечной или печёночной недостаточностью. Соотношение концентраций в крови и плазме крови у человека составляет от 0,6 до 0,8, что указывает на то, что паритапревир, омбитасвир и дасабувир преимущественно распределяются в плазме крови.

• Паритапревир примерно на 97–98,6 % связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,08 до 8 мкг/мл.
• Ритонавир более чем на 99 % связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,007 до 22 мкг/мл.
• Омбитасвир приблизительно на 99,9 % связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,09 до 9 мкг/мл.
• Дасабувир более чем на 99,9 % связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,05 до 5 мкг/мл.

В исследованиях на животных концентрация паритапревира в печени была значительно выше по сравнению с концентрацией в плазме крови (например соотношение в печени и в плазме крови более чем 300:1 у мышей). Данные исследований in vitro указывают на то, что паритапревир является субстратом для печёночных транспортёров OATP1B1 и OATP1B3.

Метаболизм

Метаболизм препарата изучался с помощью паритапревира, омбитасвира, ритонавира и дасабувира, меченных изотопом углерода ¹⁴C.

Методы радиоизотопной диагностики основаны на обнаружении, регистрации и измерении излучений радиоактивных изотопов. Эти методы позволяют исследовать всасывание, передвижение в организме, накопление в отдельных тканях, биохимические превращения и выделение из организма исследуемых веществ.

Дасабувир

Дасабувир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени — изоферментом CYP3A. После приёма 400 мг дасабувира (меченного изотопом углерода ¹⁴C) у людей дасабувир в неизменённом виде был основным компонентом (приблизительно 60 %); в плазме крови обнаружены 7 метаболитов дасабувира. Наиболее распространенный метаболит в плазме — M1, который составил 21 % от AUC и in vitro проявил те же свойства в отношении генотипа 1 вирусного гепатита C, что и дасабувир.

Омбитасвир

Омбитасвир метаболизируется посредством амидного гидролиза с последующим окислительным метаболизмом. После приёма разовой дозы 25 мг омбитасвира (меченного изотопом углерода ¹⁴C) без приёма других лекарственных препаратов, на исходный препарат, не претерпевший изменений, приходилось 8,9 % от общего объёма в плазме крови; в общей сложности было обнаружено 13 метаболитов в плазме. Эти метаболиты не обладают противовирусной или какой-либо другой фармакологической активностью.

Паритапревир

Паритапревир метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5. После приёма разовой пероральной дозы 200/100 мг паритапревира (меченного изотопом углерода ¹⁴C)/ритонавира, исходный препарат был основным циркулирующим компонентом, составляя примерно 90 % в плазме крови. В плазме крови выявлено не менее 5 незначительных метаболитов паритапревира, что соответствует примерно 10 %. Эти метаболиты не обладают противовирусной активностью.

Ритонавир

Ритонавир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A и в меньшей степени изоферментом CYP2D6. Почти вся радиоактивность плазмы крови после однократной дозы перорального раствора 600 мг ритонавира (меченного изотопом углерода ¹⁴C) в организме человека была связана с неизменённым ритонавиром.

Выведение

Выведение препарата изучалось с помощью паритапревира, омбитасвира, ритонавира и дасабувира, меченных изотопом углерода ¹⁴C.

Дасабувир

После приёма дасабувира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром средний период полувыведения дасабувира составил около 5,5–6 часов. После приёма 400 мг дасабувира (меченного изотопом углерода ¹⁴C) около 94,4 % изотопов было обнаружено в фекалиях и незначительное количество (около 2 %) в моче.

Омбитасвир

После приёма омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний период полувыведения омбитасвира составил около 21–25 часов. После приёма 25 мг омбитасвира (меченного изотопом углерода ¹⁴C) около 90,2 % изотопов было обнаружено в фекалиях и незначительное количество (1,91 %) — в моче.

Паритапревир

После приёма омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний период полувыведения паритапревира из плазмы крови составил около 5,5 часа. После совместного применения 200 мг паритапревира (меченного изотопом углерода ¹⁴C) со 100 мг ритонавира около 88 % изотопов было обнаружено в фекалиях и незначительное количество (8,8 %) — в моче.

Ритонавир

После приёма омбитасвира/паритапревира/ритонавира средний период полувыведения ритонавира из плазмы составил около 4 часов. После приёма 600 мг ритонавира (меченного изотопом углерода ¹⁴C) в виде раствора для приёма внутрь 86,4 % изотопов было обнаружено в фекалиях и 11,3 % от дозы — в моче.

Особые группы пациентов

Возраст

Пожилые пациенты

Нет необходимости в коррекции дозы у пожилых пациентов.

Дети

Фармакокинетика у пациентов детского возраста не исследована.

Пол и масса тела

Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола или массы тела.

Раса и этническая принадлежность

Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от расы и этнической принадлежности.

Нарушение функции печени

Изменения экспозиции омбитасвира, паритапревира, дасабувира и ритонавира у пациентов с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности не являются клинически значимыми. Не требуется изменять дозу препарата у инфицированных вирусом гепатита C пациентов с лёгкой и средней степенью печёночной недостаточности.

Фармакокинетику комбинации 200 мг паритапревира, 100 мг ритонавира, 25 мг омбитасвира и 400 мг дасабувира оценивали у пациентов с лёгкой (класс A по Чайлд-Пью), средней (класс B по Чайлд-Пью) и тяжёлой (класс C по Чайлд-Пью) степенью печёночной недостаточности. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности С_max и AUC паритапревира, ритонавира и омбитасвира снизились на 29–48, 34–40 и до 8 % соответственно, средние значения С_max и AUC для дасабувира были на 17–24 % выше.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов со средней степенью печёночной недостаточности средние значения С_max и AUC для паритапревира были увеличены на 26–62 %, для омбитасвира и ритонавира средние С_max и AUC снижены на 29–30 и 30–33 % соответственно; средние значения С_max и AUC дасабувира были снижены на 16–39 %. Безопасность и эффективность набора таблеток, содержащего дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир, у инфицированных вирусом гепатита C пациентов с нарушениями печени средней степени тяжести (класс B по Чайлд-Пью) не установлена; однако согласно данным исследований по фармакокинетике, корректировка дозы вероятнее всего не потребуется.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности средние значения С_max и AUC паритапревира и дасабувира увеличились в 3,2–9,5 раза и 0,3–3,3 раза соответственно, средние значения С_max ритонавира были на 35% ниже, a AUC на 13 % выше, значения С_max и AUCомбитасвира снизились на 68 и 54 % соответственно. Таким образом, набор таблеток, содержащий дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир, нельзя применять при тяжёлой степени печёночной недостаточности.

Нарушение функции почек

Изменение экспозиции паритапревира, омбитасвира, дасабувира и ритонавира у пациентов с лёгкой, средней и тяжёлой почечной недостаточностью клинически незначимо; следовательно, для инфицированных гепатитом C пациентов с лёгкой, средней или тяжёлой почечной недостаточностью изменение дозы набора таблеток, содержащего дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир не требуется.

Фармакокинетику комбинации 25 мг омбитасвира, 150 мг паритапревира и 100 мг ритонавира с 400 мг дасабувира или без него оценивали у пациентов с лёгкой (Cl креатинина от 60 до 89 мл/мин), средней (Cl креатинина от 30 до 59 мл/мин) и тяжёлой (Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин) степенью почечной недостаточности.

По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов с лёгкой степенью почечной недостаточности значения С_max и AUC для паритапревира были сопоставимыми (до 19 % выше), средние значения С_max и AUC для омбитасвира были сопоставимы (до 7% ниже), средние значения С_max и AUC для ритонавира были выше на 26–42 %, а для дасабувира средние С_max и AUC — выше на 5–21 %.

По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов со средней степенью почечной недостаточности значения С_max были сопоставимыми (увеличение менее 1 %), а значения AUC были на 33 % выше, средние значения С_max и AUC для омбитасвира были сопоставимыми (до 12 % ниже), для ритонавира средние значения С_max и AUC были выше на 48–80 %, для дасабувира средние значения С_max и AUC были выше на 9–37%. По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов с тяжёлой степенью почечной недостаточности средние значения С_max для паритапревира были сопоставимыми (увеличение менее 1 %) и значения AUC были на 45% выше, для омбитасвира средние значения С_max и AUC были сопоставимыми (до 15% ниже), для ритонавира средние значения С_max и AUC были на 66–114 % выше, а также для дасабувира средние значения С_max и AUC были выше на 12–50 %.

Хронический гепатит C генотипа 1, включая пациентов с компенсированным циррозом печени, в сочетании с рибавирином или без него.

• Повышенная чувствительность к омбитасвиру, паритапревиру, ритонавиру, дасабувиру;
• известная гиперчувствительность к ритонавиру (например токсический эпидермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона);
• средняя и тяжёлая степень печёночной недостаточности (класс B и C по Чайлд-Пью).
• противопоказания к применению рибавирина (при совместном применении набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, и рибавирина); для получения информации о противопоказаниях к применению рибавирина необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению;
• применение рибавирина у женщин во время беременности, а также у мужчин, чьи партнёрши беременны;
• одновременное применение лекарственных средств, повышение концентрации которых в плазме крови может привести к серьёзным побочным реакциям и клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A;
• одновременное применение препаратов, являющихся сильными ингибиторами CYP2C8 (так как это может привести к существенному повышению концентрации дасабувира в плазме крови и риску удлинения интервала QT);
• одновременное применение препаратов — сильных индукторов изофермента CYP3A (может существенно снижать концентрации паритапревира, омбитасвира и дасабувира в плазме крови);
• одновременное применение лекарственных средств, являющихся сильными индукторами изофермента CYP2C8 (так как это может привести к существенному снижению концентрации дасабувира в плазме крови);
• одновременное применение с лекарственными препаратами:
• алфузозин; карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал; эфавиренз;
• алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин); гемфиброзил, ловастатин, симвастатин; мидазолам и триазолам (в лекарственной форме для приёма внутрь);
• пимозид; рифампицин;
• салметерол;
• препараты зверобоя (Зверобой продырявленный, Hypericum perforatum);
• силденафил (при использовании для лечения лёгочной артериальной гипертензии);
• рилпивирин;
• лопинавир/ритонавир;
• дарунавир/ритонавир;
• лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол (например комбинированные пероральные контрацептивы);
• атазанавир/ритонавир в фиксированной комбинации.
• возраст до 18 лет.

• Сочетанное применение с флутиказоном, или другими глюкокортикостероидами, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4;
• совместное применение с антиаритмическими препаратами;
• одновременное применение со следующими препаратами: бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системное введение), мексилетин, пропафенон, эритромицин, дабигатран, дилтиазем, флувастатин, репаглинид, сульфасалазин, тразодон, фексофенадин, деферазирокс, терифлуномид.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир при беременности не проведено.

В исследованиях на животных с применением омбитасвира/паритапревира/ритонавира и его основных неактивных метаболитов у человека (М29, М36), а также дасабувира, какое-либо влияние на развитие эмбриона и плода отмечено не было. В испытаниях с применением паритапревира/ритонавира использовались максимальные дозы, соответствующие 98-кратной (у мышей) или 8-кратной (у крыс) рекомендуемой клинической дозе у людей. В испытаниях с применением омбитасвира использовались максимальные дозы, соответствующие 28-кратной (у мышей) или 4-кратной (у кроликов) рекомендуемой клинической дозе у людей. Самые высокие дозы основных неактивных метаболитов человека в исследовании на мышах давали экспозиции в 26 раз выше, чем в организме человека при использовании рекомендуемых клинических доз. В испытаниях с применением дасабувира использовались максимальные дозы, соответствующие 48-кратной (у крыс) или 12-кратной (у кроликов) рекомендуемой клинической дозе у людей.

Возможно применение препарата во время беременности по назначению врача, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Совместное применение с рибавирином

Рибавирин может вызывать пороки развития и/или смерть плода. Пациентам-женщинам и партнёршам пациентов-мужчин следует принимать максимально возможные меры, чтобы избежать беременности, поскольку в исследованиях на животных у всех видов, подвергшихся воздействию рибавирина, было подтверждено выраженное тератогенное действие и/или эмбриоцидный эффект. Не следует применять схему лечения с использованием рибавирина до тех пор, пока непосредственно перед началом терапии не будет получен отрицательный результат теста на беременность. На период лечения и в течение не менее 6 месяцев после его окончания женщинам детородного возраста и их партнёрам, а также пациентам мужского пола и их партнёршам рекомендуется использовать не менее 2 эффективных способов контрацепции. В течение всего времени лечения с применением рибавирина ежемесячно должны проводиться плановые тесты на беременность.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир в период грудного вскармливания не проведено.

Нет данных о проникновении омбитасвира, паритапревира, ритонавира или дасабувира и их метаболитов в грудное молоко у женщин. Паритапревир и продукт его гидролиза M13, омбитасвир и дасабувир в неизменённом виде были преобладающими компонентами, обнаруженными в молоке кормящих крыс, без влияния на вскармливаемых детёнышей.

В случае необходимости применения препарата рекомендуется отказаться от грудного вскармливания.

Пациентам, получающим рибавирин, необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.

Нет данных об эффективности и безопасности препарата у детей младше 18 лет.

Не требуется коррекция дозы у пожилых пациентов.

Режим дозирования устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, веса пациента, схемы терапии и лекарственной формы.

Внутрь.

Принимать во время еды, независимо от жирности или калорийности пищи.

Высшая суточная доза — 2 таблетки (дасабувир 250 мг/ омбитасвир + паритапревир + ритонавир 12,5/75/50 мг).

Высшая разовая доза — 2 таблетки (дасабувир 250 мг/ омбитасвир + паритапревир + ритонавир 12,5/75/50 мг).

Опыт клинических исследований

Если комбинация дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир, применяется с рибавирином, для получения информации о побочных реакциях рибавирина, необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.

Оценка безопасности основана на объединённых данных фазы 2 и 3 клинических испытаний более чем у 2 600 пациентов, получавших комбинацию дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир, с рибавирином или без него.

Комбинация дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир в сочетании с рибавирином (в том числе у пациентов с циррозом)

У пациентов, получающих комбинацию дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир в сочетании с рибавирином, наиболее частыми наблюдавшимися побочными реакциями (более чем у 20 % пациентов) были усталость и тошнота. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 1,2 % (25/2 044). 1,3 % (27/2 044) пациентов прервали (с возможностью дальнейшего возобновления) лечение из-за побочных эффектов. 7,7 % (158/2 044) пациентам потребовалось снижение дозы рибавирина вследствие возникновения побочных реакций.

Профиль безопасности комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир и рибавирина у пациентов с циррозом был таким же, что и у пациентов без цирроза.

Применение комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир без рибавирина

В клиническом исследовании у пациентов, получавших комбинацию дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир без рибавирина, единственной зафиксированной побочной реакцией был зуд. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 0,3 % (2/588). 0,5 % (3/588) пациентов сделали перерывы в лечении из-за побочных реакций.

Далее перечислены нежелательные явления, связанные или не связанные с применением комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир, зафиксированные в фазе 3 клинических исследований¹ в двух рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях (SAPPHIRE-I и SAPPHIRE-II), которые наблюдались с частотой как минимум на 5 % выше у пациентов, получавших в течение 12 недель комбинацию дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с рибавирином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Кроме того, сюда же включены эти побочные реакции в 3 исследованиях, в которых пациенты получали в течение 12 недель комбинацию дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с рибавирином или без него (PEARL-II, PEARL-III и PEARL-IV) и эти побочные реакции в исследовании у пациентов с циррозом печени, получавших комбинацию дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с рибавирином в течение 12 или 24 недель (TURQUOISE II).

Результаты представлены следующим образом:

Рядом с названием побочного эффекта указано количество пациентов, у которых был зафиксирован данный эффект (в скобках везде указана частота встречаемости побочного эффекта в процентах). Через точку с запятой представлены результаты исследований SAPPHIRE-I и -II (N = 770) в сравнении с плацебо (N = 255); далее результаты исследований PEARL-II, -III и -IV с рибавирином (N = 401) или без рибавирина (N = 509); результаты исследования TURQUOISE-II (пациенты с циррозом) (N = 380).

Усталость 263 (34) и 67 (26,3); 120 (29,9) и 135 (26,5); 148 (38,9).

Тошнота 172 (22,3) и 38 (14,9); 63 (15,7) и 43 (8,4); 72 (18,9).

Зуд² 121 (15,7) и 11 (4,3); 48 (12,0) и 31 (6,1); 71 (18,7).

Другие проявления со стороны кожи³ (16) и (9) — только для исследований SAPPHIRE-I и -II.

Бессонница 108(14) и 19 (7,5); 49 (12,2) и 26 (5,1); 63 (16,6).

Слабость 104 (13,5) и 17 (6,7); 36 (9) и 20 (3,9); 51 (13,4).

Анемия 41 (5,3) и 0; 30 (7,5) и 1 (0,2); 34 (8,9).

¹ Перечисленные побочные реакции возникали с частотой более 5 % среди пациентов, получавших комбинацию дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с рибавирином по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в SAPPHIRE-I и -II.

² Группировочный термин «зуд» включает предпочтительный термин «зуд» и «генерализованный зуд».

³ Группировочный термин включает: сыпь, эритема, экземы, макуло-папулёзная сыпь, макулярная сыпь, дерматит, в том числе аллергический и контактный, папулёзная сыпь, эксфолиативные явления, сыпь, сопровождающаяся зудом, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, реакции фоточувствительности, псориаз, кожные реакции, изъязвления, крапивница.

Большинство побочных реакций в фазе 3 клинических испытаний были лёгкой степени тяжести (1 класс). Профиль безопасности комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир при совместном применении с рибавирином согласуется с имеющимся профилем безопасности рибавирина.

Кожные реакции

В исследованиях PEARL-II, -III и -IV, у 7 % пациентов, получавших комбинацию дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир в виде монотерапии и у 10 % пациентов, получавших её в сочетании с рибавирином, отмечались проявления дерматита в виде сыпи. В исследованиях SAPPHIRE-I и -II у 16 % пациентов, получавших комбинацию дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с рибавирином и у 9 % пациентов, получавших плацебо, отмечались нежелательные явления со стороны кожи. В исследовании TURQUOISE-II у 18 и 24 % пациентов, комбинацию дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с рибавирином в течение 12 либо 24 недель отмечались нежелательные явления со стороны кожи. Тяжесть большинства явлений классифицирована как лёгкая. Не зарегистрировано серьёзных явлений и тяжёлых кожных реакций, например синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиз, мультиформной эритемы, аллергического дерматита, связанного с приёмом препарата (с эозинофилией и системными симптомами).

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Представлены изменения отдельных лабораторных показателей, возникшие во время лечения.

Рядом с названием лабораторного показателя указано количество пациентов, у которых был зафиксирован данный эффект, в скобках указана частота его встречаемости в процентах. Через точку с запятой представлены результаты исследований SAPPHIRE-I и -II у пациентов, получавших комбинацию дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с рибавирином (N = 770) в сравнении с плацебо (N = 255); исследований PEARL-II, -III и -IV с рибавирином (N = 401) и без рибавирина (N = 509); исследования TURQUOISE-II (пациенты с циррозом) (N = 380).

Аланинаминотрансфераза > 5–20 × Верхняя граница нормы ¹ (3 степень) 6/765 (0,8 %) и 10/254 (3,9 %); 3/401 (0,7 %) и 1/509 (0,2 %); 4/380(1,1 %).

Аланинаминотрансфераза > 20 × Верхняя граница нормы (4 степень) 3/765 (0,4 %) и 0; 0 и 0; 2/380 (0,5 %).

Гемоглобин < 10–8 г/дл (2 степень) 41/765 (5,4 %) и 0; 23/401 (5,7 %) и 0; 30/380 (7,9 %).

Гемоглобин < 8–6,5 г/дл 1/765 (0,1 %) и 0; 2/401 (0,5 %) и 0; 3/380 (0,8 %).

Гемоглобин < 6,5 г/дл (4 степень) 0 и 0; 0 и 0; 1/380 (0,3 %).

Общий билирубин > 3–10 × ВГН (3 степень) 19/765 (2,5 %) и 0; 23/401 (5,7 %) и 2/509 (0,4 %); 37/380 (9,7 %).

Общий билирубин > 10 × ВГН (4 степень) 1/765 (0,1 %) и 0; 0 и 0; 0.

¹ Верхняя граница нормы в соответствии с лабораторными данными.

Повышение активности аланинаминотрансферазы в сыворотке крови

В ходе клинических исследований с применением комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с рибавирином и без него, у менее 1 % пациентов, которые не применяли эстрогенсодержащие средства, было обнаружено временное повышение активности аланинаминотрансферазы более чем в 5 раз от верхней границы нормы после начала лечения.

У женщин на фоне сопутствующего применения препаратов, содержащих этинилэстрадиол, частота случаев повышения активности аланинаминотрансферазы увеличилась до 25 % (4/16). Частота случаев клинически значимого увеличения активности аланинаминотрансферазы среди женщин, получавших другие эстрогены, кроме этинилэстрадиола (например эстрадиол и конъюгированные эстрогены), в качестве гормонозаместительной терапии, составляла 3 % (2/59).

Как правило, это явление было бессимптомным, проявлялось в течение первых 4 недель лечения и разрешалось по мере продолжения терапии. Повышение активности аланинаминотрансферазы, как правило, не связано с повышением концентрации билирубина. Цирроз не был фактором риска для повышения активности аланинаминотрансферазы. Для большинства пациентов не требуется особого мониторинга биохимических показателей печени.

Повышение концентрации билирубина

Временное повышение концентрации билирубина (преимущественно непрямого) наблюдалось у пациентов, получавших комбинацию дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с рибавирином, что связано с ингибированием паритапревиром транспортеров билирубина ОАTР1В1/1В3 и вследствие гемолиза, вызванного применением рибавирина. Повышение концентрации билирубина происходило после начала лечения, достигало пика на неделе 1 исследования и полностью разрешалось по мере продолжения терапии. Повышение концентрации билирубина не было связано с повышением концентрации аминотрансфераз. Частота повышения непрямого билирубина была ниже среди пациентов, которые не получали рибавирин.

Применение комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир у пациентов с ко-инфекцией вирусный гепатит C + ВИЧ-1

Применение набора комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с рибавирином оценивалось у 63-х пациентов с ко-инфекцией вирусный гепатит C + ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию на стабильной основе. Наиболее распространённые нежелательные явления, зарегистрированные как минимум у 10 % пациентов: слабость (48 %), бессонница (19 %), тошнота (17 %), головная боль (16 %), зуд (13 %), кашель (11 %), раздражительность (10 %), иктеричность склер (10 %).

Повышение концентрации общего билирубина в 2 и более раз относительно верхней границы нормы (чаще — за счёт непрямого билирубина) зарегистрировано у 34-х пациентов (54 %). 15 из них в период повышения концентрации билирубина принимали атазанавир, у 9-ти пациентов также отмечались иктеричность склер, желтуха или гипербилирубинемия. У пациентов с гипербилирубинемией не отмечалось сопутствующего увеличения активности аминотрансфераз. Случаев увеличения активности АЛТ 3 степени не зарегистрировано.

У 7-ми пациентов (11 %) было зарегистрировано как минимум по 1-му случаю снижения концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл; у 6 из них проведена коррекция дозы рибавирина. В данных случаях переливание крови и назначение эритропоэтина не потребовалось.

В конце 12 и 24 недели терапии отмечалось уменьшение среднего количества CD4⁺ Т-клеток до концентрации 47 и 62 клеток/мм³ соответственно; в большинстве случаев после завершения курса терапии показатели вернулись к исходным. У 2-х пациентов в ходе курса терапии зарегистрировано снижение количества CD4⁺ T-клеток до концентрации менее 200 клеток/мм³ без снижения CD4⁺. Случаев СПИД-ассоциированных оппортунистических инфекций зарегистрировано не было.

Применение комбинация дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир у реципиентов трансплантата печени

Применение комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с рибавирином оценивалось у 34 пациентов, перенёсших трансплантацию печени, с рецидивом вирусного гепатита C. Нежелательные явления, зарегистрированные более чем у 20 % пациентов: слабость (50 %), головная боль (44 %), кашель (32 %), диарея (26 %), бессонница (26 %), астения (24 %), тошнота (24 %), мышечные спазмы (21 %), сыпь (21 %). У 10 пациентов (29 %) отмечалось как минимум по 1 случаю снижения концентрации гемоглобина до концентрации менее 10 г/дл. У 10 пациентов проводилась коррекция дозы рибавирина по причине снижения концентрации гемоглобина; у 3 % (1/34) пациентов курс терапии рибавирином прерывался. 5 пациентов получали эритропоэтин; у всех этих пациентов начальная доза рибавирина составляла 1 000–1 200 мг в сутки. Переливания крови не проводились.

Самые высокие документально зафиксированные разовые дозы, назначаемые здоровым добровольцам, составляли 400 мг для паритапревира (+100 мг ритонавира), 200 мг для ритонавира (+100 мг паритапревира), 350 мг для омбитасвира и 2 000 мг для дасабувира. В случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг появления любых признаков или симптомов побочных реакций и, в случае необходимости, немедленного проведения соответствующей симптоматической терапии.

В исследованиях in vitro отмечено, что ритонавир ингибирует некоторые изоферменты цитохрома P450, однако комбинация дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир в клинически значимых концентрациях не оказывает существенное влияние на изоферменты CYP2C9 и CYP2C19.

Паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами Р-gp in vitro, однако значительных изменений при взаимодействии комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с дигоксином — чувствительным субстратом Р-gp — не отмечено.

Паритапревир является ингибитором полипептида органических анионов 1B1 и 1В3 (OATP1B1 и OATP1B3). Паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами белка резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Паритапревир, омбитасвир и дасабувир являются ингибиторами изоформы 1A1 (UGT1A1) УДФ-ГТ, а ритонавир является ингибитором изофермента цитохрома CYP3A4. Совместное применение комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с препаратами, которые в первую очередь метаболизируются посредством изофермента CYP3A или являются субстратами для UGT1A1, BCRP, OATP1B1 или ОАТР1В3, может привести к увеличению плазменной концентрации таких лекарственных средств.

Паритапревир, омбитасвир, ритонавир и дасабувир in vivo не ингибируют транспортёр органических анионов (ОАТ1), также маловероятно то, что они ингибируют транспортёры органических катионов (OCT1 и ОСТ2), транспортёры органических анионов (ОАТ3) или белки множественной резистентности и выведения токсинов (МАТЕ1 и MATЕ2K) в клинически значимых концентрациях; таким образом, набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, не влияет на данные пути выведения через почки.

Влияние других лекарственных препаратов на комбинацию дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир

Совместное использование комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с сильными ингибиторами изофермента CYP3A может увеличить концентрацию паритапревира до 2 раз. Совместный приём комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с лекарственными препаратами, которые индуцируют изофермент CYP3A, ведёт к ожидаемому снижению концентрации дасабувира, паритапревира, омбитасвира и ритонавира в плазме крови и снижает их терапевтический эффект. Совместное применение комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с лекарственными средствами, которые ингибируют изофермент CYP2C8, может увеличить концентрацию дасабувира в плазме крови. Совместный приём комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с препаратами, которые индуцируют изофермент CYP2C8, ожидаемо ведёт к снижению концентрации дасабувира в плазме крови и уменьшает его терапевтический эффект.

Изменение экспозиции (С_mах и AUC) паритапревира, омбитасвира и дасабувира от 0,5 до 2 раз не считается клинически значимым и не требует коррекции дозы.

Комбинация дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир может назначаться совместно с препаратами, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A. В то же время противопоказано сочетать её приём с сильными ингибиторами изофермента CYP2C8 или индукторами изофермента CYP3A/2C8.

Паритапревир, дасабувир и ритонавир являются субстратами Р-gp. Паритапревир и дасабувир являются субстратами BCRP. Омбитасвир является субстратом Р-gp и/или BCRP. Паритапревир является субстратом OATP1B1 и ОАТР1В3. Однако маловероятно, что ингибирование Р-gp, BCRP, OATP1B1 или ОАТР1В3 приведёт к клинически значимому увеличению экспозиции комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир.

Установленные и другие потенциально возможные лекарственные взаимодействия

Профиль взаимодействия лекарственных препаратов, используемых совместно с комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир, разработан для ряда наиболее часто назначаемых препаратов для совместного применения.

Если пациент в настоящее время уже принимает лекарственный препарат(-ы), который, вероятно, обладает потенциалом для лекарственного взаимодействия, или начал принимать его (их) во время терапии комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир рекомендуется рассмотреть необходимость коррекции дозы сопутствующего препарата(-ов) или проведение необходимого клинического мониторинга.

Если на время лечения комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир производилась коррекция доз совместно применяемых препаратов, по окончании терапии комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир следует ещё раз провести их коррекцию.

Установленное лекарственное взаимодействие на основе данных исследований по лекарственным взаимодействиям препарата

Приведена информация по влиянию совместного применения комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир на концентрации совместно применяемых лекарственных препаратов. При назначении совместно применяемых перечисленных ниже лекарственных средств коррекция дозы комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир, не требуется.

Расположение стрелки указывает направление изменения экспозиции (С_mах и AUC) (↑ = увеличение более чем на 20 %, ↓ = снижение более чем на 20 %, ↔ = отсутствие изменения или изменение менее чем на 20 %).

Приведены класс сопутствующего(-щих) препаратов/название активного вещества, влияние на экспозицию, комментарии.

Антиаритмические средства

Дигоксин

↔ экспозиции дигоксина. Несмотря на то, что при приёме дигоксина коррекция дозы не требуется, рекомендуется вести мониторинг сывороточных концентраций дигоксина.

Амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системное введение), мексилетин, пропафенон, хинидинH4>

↑ экспозиции антиаритмических средств. Применять с осторожностью — рекомендуется мониторинг (по возможности) терапевтической концентрации антиаритмических препаратов на фоне совместного применения с комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир.

Антикоагулянты

Варфарин

↔ экспозиции варфарина. Несмотря на то, что при приёме варфарина коррекция дозы не требуется, рекомендуется вести мониторинг МНО.

Противогрибковые препараты

Кетоконазол

↑ экспозиции кетоконазола. Не рекомендуется применять дозы кетоконазола, превышающие 200 мг/день.

Вориконазол

↓ экспозиции вориконазола. Совместное применение комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир и вориконазола не рекомендуется, за исключением случаев, когда польза от применения данного сочетания превышает потенциальные риски.

Блокаторы кальциевых каналов

Амлодипин

↑ экспозиции амлодипина. Рекомендуется уменьшение дозы амлодипина на 50 % и проведение клинического мониторинга больных.

Глюкокортикостероиды (ингаляционные/назальные)

Флутиказон

↑ экспозиции флутиказона. Совместное применение комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с ингаляционным либо назальным флутиказоном может снизить концентрацию кортизола в сыворотке. Следует рассмотреть возможность применения других глюкокортикостероидов, особенно в случае длительных курсов терапии.

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол/норгестимат

↔ экспозиции этинилэстрадиола. Противопоказано применение с комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир.

Этинилэстрадиол/ норэтиндрон

Метаболиты норгестимата — ↑ экспозиции норгестрела, ↑ экспозиции норэлгестромина. Противопоказано применение с комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир.

Диуретики

Фуросемид

↑ С_mах фуросемида. Рекомендуется клиническое наблюдение за больными. Допускается снижение дозы до 50 % в зависимости от клинического ответа.

Противовирусные (ВИЧ) средства

Атазанавир/ритонавир

Атазанавир, принимаемый в утреннее время: ↔ экспозиции атазанавира. Атазанавир следует принимать без ритонавира, поскольку ритонавир уже имеется в составе комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир. Доза атазанавира 300 мг (без ритонавира) должна приниматься только в первой половине дня.

Атазанавир + ритонавир (вечерний приём): 1 экспозиции атазанавира, ↑ экспозиции паритапревира, ↑ экспозиции ритонавира. Атазанавир + ритонавир противопоказано применять совместно с комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир в вечернее время.

Дарунавир/ритонавир

↓ C_trough дарунавира. Противопоказано сочетание с комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир.

Лопинавир/ритонавир

(400/100 мг дважды в день или 800/200 мг 1 раз в день) ↔ экспозиции лопинавира/ритонавира, ↑ экспозиции паритапревира.

Лопинавир/ритонавир 400/100 мг дважды в день и 800/200 мг 1 раз в день (вечером) ↑ экспозиции паритапревира. Совместное применение лопинавира/ритонавира и комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир противопоказано.

Рилпивирин

↑ экспозиции рилпивирина. Совместный приём комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с рилпивирином 1 раз в день противопоказан в связи с возможностью удлинения интервала QT при более высокой экспозиции рилпивирина.

Ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы

Розувастатин

↑ экспозиции розувастатина. Доза розувастатина не должна превышать 10 мг в день.

Правастатин

↑ экспозиции правастатина. Доза правастатина не должна превышать 40 мг в день.

Иммунодепрессанты

Циклоспорин

↑ экспозиции циклоспорина. В начале схемы совместного применения с комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир необходимо назначить 20 % общей суточной дозы циклоспорина 1 раз в день в сочетании с паритапревиром/ритонавиром/омбитасвиром. Необходимо вести мониторинг концентрации циклоспорина и корректировать дозу и/или частоту применения по мере необходимости.

Такролимус

↑ экспозиции такролимуса. В случае совместного применения такролимуса с комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир следует применять 0,5 мг такролимуса 1 раз в неделю. Необходимо вести мониторинг концентрации такролимуса и корректировать дозу и/или частоту применения при необходимости.

Агонисты бета-адренорецепторов длительного действия

Салметерол

↑ экспозиции салметерола. Совместное применение комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир и салметерола противопоказано. Комбинированное применение может увеличить риск нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с применением салметерола, в том числе увеличения интервала QT, сердцебиения и синусовой тахикардии.

Наркотические анальгетики

Бупренорфин/налоксонH4>

↑ экспозиции бупренорфина, ↑ экспозиции норбупренорфина. На фоне совместного применения с комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир коррекции доз бупренорфина/налоксона не требуется. Рекомендован мониторинг степени седации и когнитивных явлений.

Ингибиторы протонной помпы

Омепразол

↓ экспозиции омепразола. Мониторинг пациентов для выявления снижения эффективности омепразола. Рекомендуется увеличить дозу омепразола у пациентов, чьи симптомы недостаточно контролируются; следует избегать использования более 40 мг в день омепразола.

Седативные/снотворные средства

Алпразолам

↑ экспозиции алпразолама. Рекомендуется клиническое наблюдение за больными. Допускается уменьшение дозы алпразолама в зависимости от клинического ответа.

Лекарственные препараты, с которыми лекарственное взаимодействие при совместном применении не наблюдалось

Не обнаружено никакого клинически значимого взаимодействия между комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир и следующими наиболее часто совместно назначаемыми препаратами: бупренорфин, метадон, налоксон; дулоксетин, эсциталопрам; норэтистерон; тенофовир, эмтрицитабин, ралтегравир; золпидем. При совместном применении корректировка дозы не требуется.

В ходе клинических исследований комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с рибавирином или без рибавирина, приблизительно в 1 % случаев наблюдалось преходящее, бессимптомное повышение активности аланинаминотрансферазы более чем в 5 раз выше верхней границы нормы.

Увеличение активности аланинаминотрансферазы значительно чаще отмечалось у женщин, принимавших препараты на основе этинилэстрадиола, например комбинированные пероральные контрацептивы, контрацептивные пластыри и контрацептивные вагинальные кольца. Повышение активности аланинаминотрансферазы обычно наблюдалось в течение 4 недель терапии и уменьшалось в течение 2–8 недель с момента начала повышения активности аланинаминотрансферазы при продолжении терапии комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с рибавирином или без рибавирина. Следует прекратить приём лекарственных средств, содержащих этинилэстрадиол, до начала применения комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир. Во время курса терапии комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции (например пероральные контрацептивы на основе прогестина, либо негормональные контрацептивы). Возобновление приёма препаратов, содержащих этинилэстрадиол, рекомендуется начинать спустя примерно 2 недели после окончания курса терапии комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир.

У женщин, получавших не этинилэстрадиол, а другие эстрогены (например эстрадиол и конъюгированные эстрогены) в качестве заместительной гормонотерапии, показатели активности аланинаминотрансферазы соответствовали показателям, зарегистрированным у пациенток, не получавших эстрогены. Тем не менее, поскольку число пациенток, получавших другие эстрогены, ограничено, применять их в сочетании с комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир следует с осторожностью.

Биохимические показатели печени следует измерять в течение первых 4 недели терапии и если показатели активности аланинаминотрансферазы в сыворотке превышают верхнюю границу нормы, то необходимо повторно провести исследование и далее контролировать активность аланинаминотрансферазы таких пациентов, а также:

• пациенты должны быть проинформированы о необходимости консультации с лечащим врачом немедленно, если у них наблюдается усталость, слабость, потеря аппетита, тошнота и рвота, желтуха или обесцвечивание кала;
• рассмотреть вопрос о прекращении применения комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир если показатели активности аланинаминотрансферазы в сыворотке превышают верхнюю границу нормы в 10 раз.

Риски, связанные с одновременным применением рибавирина

В случае сочетанного применения комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с рибавирином следует учитывать предупреждения и предосторожности, применимые к рибавирину, в частности, нежелательность беременности. Полный перечень предупреждений и предосторожностей на фоне применения рибавирина представлен в инструкции по его применению.

Риски, связанные с побочными эффектами или снижением эффекта от терапии вследствие одновременного назначения с другими лекарственными препаратами

Комбинированное применение ряда препаратов может привести к известным, либо потенциально значимым лекарственным взаимодействиям, в результате которых возможны:

• Потеря терапевтической эффективности, возможно — с развитием резистентности.
• Клинически значимые нежелательные реакции, связанные с увеличением экспозиции лекарственных средств, которые применяются в сочетании с комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир либо со вспомогательными веществами препарата.

В разделе «Взаимодействие» указаны меры по коррекции возможных и известных значимых лекарственных взаимодействий, в том числе рекомендации по дозированию препаратов. Следует оценивать возможность развития лекарственных взаимодействий до начала применения комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир и во время курса терапии; рекомендован мониторинг побочных реакций, связанных с приёмом препаратов, применяемых совместно с активными и вспомогательными веществами комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир.

Использование совместно с флутиказоном

Флутиказон — глюкокортикостероид, метаболизирующийся посредством изофермента CYP3A.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир и флутиказона или других глюкокортикостероидов, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4. Совместное применение ингаляционных глюкокортикостероидов, метаболизирующихся посредством изофермента CYP3A, может увеличить системное воздействие глюкокортикостероидов; были зарегистрированы случаи возникновения синдрома Кушинга и последующего подавления функции надпочечников препаратами, содержащими ритонавир. Совместное применение комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир в частности для длительной терапии, следует начинать только в случае, если потенциальная польза лечения перевешивает риск системных эффектов глюкокортикостероидов.

Печёночная недостаточность

У пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (класс A по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир у пациентов, инфицированных гепатитом C, со средней степенью печёночной недостаточности (класс B по Чайлд-Пью) не была установлена, поэтому не рекомендуется применять его у пациентов со средней степенью печёночной недостаточности; противопоказан к применению у пациентов с тяжёлой формой печёночной недостаточности (класс C по Чайлд-Пью); не рекомендуется для применения у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени.

До начала терапии и в течение курса следует проводить контроль показателей функции печени.

Риск развития резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ-1 у пациентов с ко-инфекцией вирусный гепатит C + ВИЧ-1

Ритонавир, который входит в состав комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир, относится к ингибиторам протеазы ВИЧ-1 и может способствовать селекции аминокислотных замен, ассоциированных с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ-1. У пациентов с ко-инфекцией вирусный гепатит C + ВИЧ-1, которые получают курс терапии комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир, следует также проводить антиретровирусную терапию, направленную на уменьшение риска развития резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ-1.

Пациенты после трансплантации печени

Безопасность и эффективность применения комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир в сочетании с рибавирином изучалась у 34 пациентов с ВГС генотипа 1 после трансплантации печени (как минимум 12 месяцев после трансплантации печени). Основными целями данного исследования было оценить безопасность и определить долю пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа через 12 недель после окончания лечения (SVR12) и после 24 недель лечения комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир в сочетании с рибавирином. Начальная доза рибавирина составляла от 600 до 800 мг в день, как наиболее часто применяющаяся в начале и в конце лечения комбинацией дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир.

34 участника, не получавшие терапию но поводу вирусного гепатита после трансплантации печени и имевшие оценку фиброза по шкале Metavir — 2 или меньше (29 с генотипом 1a и 5 с генотипом 1b вирусного гепатита C) были включены в клинические исследования. Тридцать один из 32 пациентов, для которых были получены данные во временной точке SVR12 (96,9 %) достигли SVR12 (96,3 % у пациентов с генотипом 1a). Один пациент с генотипом 1a вирусного гепатита C имел рецидив после лечения.

Общий профиль безопасности комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир с рибавирином у инфицированных вирусным гепатитом C пациентов после трансплантации печени был таким же, что и у пациентов, получавших комбинацию дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир в сочетании с рибавирином в фазе 3 клинических исследований, за исключением возникновения анемии. Десять пациентов (29,4%) имели хотя бы одно значение гемоглобина (после исходного) менее 10 г/дл. У 55,9 % (19/34) пациентов доза рибавирина была снижена и у 2,9 % (1/34) применение рибавирина было отменено. Изменение дозы рибавирина не повлияло на частоту достижения устойчивого вирусологического ответа. У 5 пациентов потребовалось применение эритропоэтина (у всех 5 пациентов ежедневно применялся рибавирин в начальной дозе от 1000 до 1200 мг. Ни одному пациенту не потребовалось переливание крови).

Другие генотипы вирусного гепатита C

В отношении пациентов, инфицированных другими генотипами вирусного гепатита C, за исключением генотипа 1, безопасность и эффективность комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир не была установлена.

Влияние на электрокардиограмму

Влияние комбинации дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир на интервал QTc оценивали в рандомизированном двойном слепом исследовании с плацебо и активным контролем (моксифлоксацин 400 мг), 4-полосным перекрёстом, тщательным мониторингом QT у 60 здоровых субъектов, получавших комбинацию дасабувир/омбитасвир + паритапревир + ритонавир. В исследовании с возможностью обнаруживать малые эффекты в дозах, превышающих терапевтические — паритапревир 350 мг, ритонавир 150 мг, омбитасвир 50 мг и дасабувир 500 мг не показали клинически значимой пролонгации интервала QT.

• АТХ

  J05AX66, J05AP52

• Фармакологическая группа

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ) в комбинации с другими препаратами

• Код МКБ 10

  B18.2 Хронический вирусный гепатит C

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)