Дазатиниб

Дазатиниб ингибирует тирозинкиназу BCR-ABL и тирозинкиназы семейства SRC, а также многие другие онкогенные киназы, включая c-KIT, киназу эфринового (EPH) рецептора и PDGFβ-рецептор. Дазатиниб связывается с активной и неактивной формами фермента BCR-ABL и в субнаномолярных концентрациях (0,6–0,8 нмоль/мл) ингибирует её.

Механизм действия

В условиях in vitro дазатиниб проявляет активность на клеточных моделях лейкоза, как в отношении чувствительных, так и резистентных к иматинибу клеток. Дазатиниб преодолевает резистентность к иматинибу, связанную с гиперэкспрессией BCR-ABL, мутациями домена BCR-ABL киназы, активацией альтернативных механизмов, индуцирующих киназы семейства SRC (LYN, НСК), а также с гиперэкспрессией гена множественной лекарственной резистентности.

Всасывание

Абсорбция после приёма внутрь быстрая. Максимальная плазменная концентрация дазатиниба достигается через 0,5–3 часа после приёма внутрь. AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») и выведение являются дозозависимыми в диапазоне доз от 25 до 120 мг 2 раза в день.

При приёме однократной дозы 100 мг дазатиниба через 30 минут после приёма пищи с высоким содержанием жира отмечается увеличение средней AUC на 14 %; после приёма пищи с низким содержанием жира — на 21 %. Приём пищи не оказывает существенного влияния на всасывание.

Распределение

Кажущийся объём распределения дазатиниба составляет 2505 л, что свидетельствует о значительном распределении во внесосудистом пространстве. При используемых в клинической практике концентрациях связывание дазатиниба с белками плазмы составляет 96 %.

Метаболизм

Изофермент CYP3A4 является основным ферментом, ответственным за метаболизм дазатиниба. После приёма внутрь 100 мг ¹⁴С-дазатиниба здоровыми добровольцами 29 % радиоактивности в плазме приходилось на долю неизменённого дазатиниба. Судя по концентрации в плазме и активности in vitro, можно предположить, что метаболиты не играют большой роли в фармакологическом действии дазатиниба.

Средний общий терминальный период полувыведения дазатиниба у пациентов составляет 5–6 часов.

Выведение

Препарат выводится главным образом кишечником, преимущественно в виде метаболитов. После однократного приёма внутрь ¹⁴С-дазатиниба 4 и 85 % радиоактивности выводится почками и кишечником соответственно в течение 10 суток. Неизменённый дазатиниб составляет 0,1 и 19 % дозы, выводимой почками и кишечником соответственно, остальная часть дозы представлена метаболитами.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Фармакокинетику дазатиниба изучали у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени после однократного приёма препарата в дозе 50 мг и у 5 пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени после однократного приёма препарата в дозе 20 мг в сравнении с фармакокинетикой у здоровых добровольцев после приёма препарата в дозе 70 мг. Значения максимальной концентрации в плазме крови и AUC для дазатиниба были ниже на 47 и 8 % соответственно при умеренном повреждении печени, по сравнению со значениями максимальной плазменной концентрации и AUC у здоровых добровольцев. У пациентов с тяжёлым нарушением функции печени снижение значений максимальной концентрации в плазме и AUC для дазатиниба достигало 43 и 28 % соответственно.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика дазатиниба не изменяется.

• Хронический миелолейкоз в хронической фазе, фазе акселерации, лимфоидного или миелоидного бластного криза (при неэффективности предыдущей терапии, включая иматиниб).
• Острый лимфобластный лейкоз с положительной филадельфийской хромосомой (при неэффективности предыдущей терапии).

• Повышенная чувствительность к дазатинибу;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

• Печёночная недостаточность;
• одновременный приём антикоагулянтов и препаратов, влияющих на функцию тромбоцитов;
• удлинение интервала QT или риск его удлинения (также при одновременном приёме препаратов, удлиняющих интервал QT);
• одновременное применение с субстратами изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дазатиниба при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили тератогенность и эмбриотоксичность дазатиниба.

В период лечения дазатинибом женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если дазатиниб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дазатиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно проникает ли дазатиниб в человеческое молоко. Исследования выявили выделение дазатиниба в молоко лактирующих животных.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Фертильность

Специальных исследований по изучению степени влияния на фертильность человека не проведено.

Эксперименты на животных выявили нежелательные явления у мужских и женских особей.

Перед началом лечения мужчинам рекомендуется воспользоваться методом криоконсервации спермы по причине вероятности бесплодия вследствие лечения дазатинибом.

Планирование беременности

Пациентам (как мужчинам, так и женщинам) во время лечения и как минимум в течение 3 месяцев после него необходимо использовать надёжные методы контрацепции.

Внутрь, проглатывая целиком, независимо от приёма пищи.

При хронической фазе хронического миелолейкоза 100–140 мг 1 раз (утром или вечером) или 100 мг 2 раза в день при далеко зашедшем хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой.

В остальных случаях по 70 мг 2 раза в день (во время еды) или 140 мг 1 раз в день (натощак).

При снижении абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 50 000/мкл (при хроническом миелолейкозе в хронической фазе) следует сделать перерыв в лечении до достижения абсолютного числа нейтрофилов более 1 000/мкл и числа тромбоцитов более 50 000/мкл. Затем терапию возобновляют в прежней дозе.

Если число тромбоцитов менее 25 000/мкл и/или абсолютное число нейтрофилов становится менее 500/мкл (в течение более 7 дней) — делают перерыв в лечении и, после достижения исходных показателей, терапию возобновляют в сниженной дозе 80 мг 1 раз в день (второй эпизод) или прекращают лечение (третий эпизод).

В случае снижения абсолютного числа нейтрофилов менее 500/мкл и/или числа тромбоцитов менее 10 000/мкл в фазе акселерации или бластного криза при хроническом миелолейкозе и остром лимфобластном лейкозе с положительной филадельфийской хромосомой следует сначала убедиться, что цитопения не обусловлена лейкозом (аспирация или биопсия костного мозга). Если цитопения не связана с лейкозом, лечение следует прервать до достижения абсолютного числа нейтрофилов более 1 000/мкл и числа тромбоцитов более 20 000/мкл и возобновить терапию в прежней дозе.

В случае рецидива следует снова убедиться в природе цитопении и возобновить терапию в сниженной дозе 50 мг 2 раза в день (второй эпизод) или 40 мг 2 раза в день (третий эпизод). Если возникшая цитопения связана с лейкозом, следует рассмотреть вопрос об увеличении дозы до 100 мг 2 раза в день.

Частота: часто (более 1/100 и менее 10/100), нечасто (более 1/1 000 и менее 1/100).

Со стороны пищеварительной системы

Часто — диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальная боль, воспаление слизистых оболочек полости рта (включая мукозит/стоматит), гастрит, колит, энтероколит, трещины ануса, дисфагия, нарушения аппетита; нечасто — эзофагит, язвы верхних отделов желудочно-кишечного тракта, непроходимость кишечника, панкреатит, холецистит, гепатит, холестаз, повышение активности трансаминаз, гипербилирубинемия, асцит.

Со стороны кожных покровов и придатков кожи

Часто — алопеция, сухость кожи, угри, крапивница, дерматит (включая экзему), фотосенсибилизация, изменения ногтей, нарушения пигментации; нечасто — кожные язвы, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз, буллезный дерматит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии.

Со стороны дыхательной системы

Часто — лёгочные инфильтраты, пневмония, бронхиальная астма, отёк лёгких, плевральный выпот, кашель, одышка; нечасто — бронхоспазм, острый респираторный дистресс-синдром, ретикулярная асфиксия.

Со стороны центральной нервной системы

Часто — сонливость, обморок, тремор, судороги; нечасто — амнезия, нарушение мозгового кровообращения, преходящие ишемические нарушения, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Со стороны органов кроветворения

Часто — тромбоцитопения, анемия, нейтропения; нечасто — гипокоагуляции, эритробластопения.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто — миозит, мышечная слабость, мышечная скованность; нечасто — тендинит, рабдомиолиз.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — тахикардия, стенокардия, кардиомегалия, инфаркт миокарда, «приливы» жара, повышение/снижение артериального давления; нечасто — перикардит, желудочковая тахикардия, острый коронарный синдром, миокардит, удлинение интервала QTc на электрокардиограмме.

Со стороны мочевыделительной системы

Часто — учащённое мочеиспускание, почечная недостаточность; нечасто — протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы

Часто — гинекомастия; нечасто — нарушения менструального цикла, снижение либидо.

Со стороны органов чувств

Часто — конъюнктивит, сухость глаз, шум в ушах, вертиго; извращение вкуса.

Лабораторные показатели

Часто — повышение активности КФК, повышение концентрации тропонина, гиперурикемия (синдром опухолевого лизиса); нечасто — гипоальбуминемия, нарушение агрегации тромбоцитов, гипокальциемия, гипофосфатемия.

Прочие

Часто — слабость, герпетическая инфекция, сепсис (включая фатальный), энтероколит, задержка жидкости (периферические отёки); нечасто — повышенная чувствительность.

Симптоматическая терапия.

Препараты, которые могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Дазатиниб является субстратом изофермента CYP3A4. Ингибиторы изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, ритонавир, атазанавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, телитромицин, грейпфрутовый сок) могут повышать концентрацию дазатиниба в плазме крови, поэтому следует избегать их совместного применения с дазатинибом. Пациенты, у которых не удаётся избежать системного приёма мощного ингибитора изофермента CYP3A4, должны находиться под тщательным наблюдением для своевременного выявления признаков токсичности.

Препараты, которые могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме крови

Индукторы изофермента CYP3A4

Индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать концентрацию дазатиниба в плазме. Следует избегать совместного применения мощных индукторов изофермента CYP3A4 с дазатинибом. Пациентам, принимающим индукторы изофермента CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал или препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), вместо этих препаратов следует назначать препараты, не обладающие (или обладающие в минимальной степени) способностью индуцировать этот изофермент.

Антациды (препараты, содержащие алюминия гидроксид/магния гидроксид)

Если антациды необходимы, рекомендуется их принимать не менее чем за 2 часа до или через 2 часа после приёма дазатиниба

Блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов и ингибиторы протонной помпы

Длительное подавление секреции кислоты желудочного сока блокаторами H₂-гистаминовых рецепторов и ингибиторами протонной помпы (например фамотидином и омепразолом) может приводить к уменьшению концентрации дазатиниба. Совместное применение этих препаратов и дазатиниба не рекомендуется. В качестве их альтернативы можно использовать антациды (за 2 часа до или через 2 часа после приёма дазатиниба).

Влияние дазатиниба на другие лекарственные препараты

Субстраты изофермента CYP3A4

Дазатиниб является ингибитором изофермента CYP3A4, поэтому его совместное применение с субстратами изофермента CYP3A4 может усилить действие данного субстрата. Субстраты изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном, такие как алфентанил, астемизол, терфенадин, цизаприд, циклоспорин, фентанил, пимозид, хинидин, сиролимус, такролимус и алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) следует использовать с осторожностью у пациентов, получающих дазатиниб.

При лечении дазатинибом могут возникать тяжёлые (3-й и 4-й степени по общим критериям токсичности Национального института рака США (NCI СТС) тромбоцитопения, анемия и нейтропения. Полный клинический анализ крови следует проводить еженедельно первые 2 месяца лечения, а затем — ежемесячно или чаще, по клиническим показаниям.

Угнетение костного мозга обычно обратимо и проходит при временной отмене или снижении дозы дазатиниба.

При тяжёлых желудочно-кишечных кровотечениях обычно требуется временная отмена препарата и гемотрансфузия. Большинство случаев кровотечений связаны с тяжёлой тромбоцитопенией.

При приёме дазатиниба может наблюдаться задержка жидкости, в том числе тяжёлой степени (выраженный асцит, генерализованный отёк, тяжёлый отёк лёгких). При появлении одышки или сухого кашля необходим рентгенологический контроль органов грудной клетки. Задержка жидкости обычно купируется при применении поддерживающей терапии с включением диуретиков или короткого курса глюкокортикостероидов. При выраженном плевральном выпоте требуется проведение оксигенотерапии и торакоцентеза. Задержка жидкости наблюдается чаще при приёме препарата 2 раза в сутки.

Следует учесть, что задержка жидкости и одышка более характерны для пациентов старше 65 лет, поэтому необходимо обеспечить тщательное наблюдение за пациентами данной возрастной группы.

Дазатиниб следует использовать с осторожностью у пациентов с удлинённым QT-интервалом или с риском его удлинения (гипокалиемия, гипомагниемия, врождённый синдром удлинённого QT-интервала, терапия антиаритмическими и другими препаратами, способными удлинять QT-интервал, предшествующая терапия высокими дозами антрациклинов). До назначения дазатиниба следует провести коррекцию гипокалиемии и гипомагниемии.

Во время терапии дазатинибом необходимо тщательно контролировать параметры сердечной деятельности и осуществлять наблюдение за пациентами группы риска или имеющими заболевания сердца в анамнезе с целью выявления и при необходимости, коррекции возможных побочных реакций со стороны сердечно-сосудистой системы.

При развитии гипокальциемии состояние корректируется приёмом внутрь препаратов кальция. При повышении уровня трансаминаз или билирубина следует уменьшить дозу препарата или приостановить его приём.

В связи с тем, что в ходе лечения дазатинибом, а также по прошествии года и более после окончания лечения отмечались случаи развития лёгочной артериальной гипертензии, до начала лечения дазатинибом следует провести обследование пациента с целью выявления возможных признаков и симптомов заболеваний сердца и лёгких. Если в ходе лечения дазатинибом у пациента отмечаются одышка или усталость, необходимо исключить наиболее типичную этиологию, включая плевральный выпот, отёк лёгких, анемию и наличие инфильтрата в лёгких. При развитии тяжёлых негематологических побочных эффектов лечение приостанавливают до исчезновения симптоматики побочного эффекта или до улучшения состояния пациента. Если в процессе обследования пациента не был поставлен другой диагноз, следует принять к рассмотрению диагноз лёгочной артериальной гипертензии. В случае подтверждения лёгочной артериальной гипертензии у пациента, лечение дазатинибом прекращают без последующего возобновления, обеспечив последующий контроль состояния пациента в соответствии со стандартными рекомендациями. После отмены препарата у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией наблюдалось улучшение их гемодинамических и клинических параметров.

Исследований по влиянию дазатиниба на способность к вождению и управлению техникой не проводилось. Если больной отмечает связанные с лечением симптомы, такие как головокружение и нарушения зрения, влияющие на его способность к концентрации и быстроту реакции, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01XE06, L01EA02

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Коды МКБ 10

  C91.0 Острый лимфобластный лейкоз

  C92.1 Хронический миелоидный лейкоз

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)