Децитабин

Децитабин — противоопухолевый препарат, антиметаболит.

Аналог природного нуклеозида 2'-деоксицитидина, является специфичным и мощным ингибитором фермента ДНК-метилтрансферазы. Метилирование и деметилирование связано с контролем генной экспрессии. Было показано, что метилирование промоторного участка гена или близкого к нему участка ингибирует транскрипцию. Деметилирование ДНК восстанавливает экспрессию гена. Активация гена ингибиторами ДНК-метилирования, в частности децитабином, может выражаться в индукции дифференциации, желаемом эффекте в терапии миелодиспластических синдромов и других злокачественных новообразований крови, активации генов опухолевой супрессии и других генов, эффект которых может быть распространен на многие типы опухолей.

Зафиксированные комплексы фермент ДНК — метилтрансферазы и 5-аза-деоксицитидина могут вызывать апоптоз, когда клетка выходит из цикла синтеза ДНК и индуцируется цикл клеточной изоляции и митотической блокировки.

Альтернативные механизмы, такие как преодоление лекарственной резистентности, облегчение иммунных ответов, индуцирование апоптоза, также могут быть результатом эффектов децитабина.

Децитабин действует в S-фазу клеточного цикла. Клетки самостоятельно должны дойти до S-фазы, чтобы эффект децитабина проявился максимально.

Абсорбция

При инфузии децитабина у пациентов с поздними стадиями солидных опухолей в дозе 100 мг/м² в течение 1 часа концентрация препарата в плазме крови во время инфузии увеличивалась, а затем снижалась двухфазно; средняя максимальная плазменная концентрация (C_max) составляет 0,459 ± 0,100 мкг/мл, средняя AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 408 ± 88 нг × ч/мл. При 72-часовой инфузии децитабина у пациентов с поздними стадиями солидных опухолей в дозе 20, 25 или 30 мг/м²/сут AUC составляет 543 ± 158, 743 ± 98 и 743 ± 124 нг × ч/мл соответственно.

Распределение

Объём распределения в равновесном состоянии составляет примерно 4,59 ± 1,42 л/кг. Связь с белками — менее 1 %.

Метаболизм

Основной путь метаболизма — дезаминирование цитидиндезаминазой, присутствующей в печени, в гранулоцитах, эпителии кишечника, плазме крови. Исследования метаболизма in vitro позволяют предположить, что децитабин не является субстратом изоферментов цитохрома P450 печени человека.

Выведение

При инфузии 100 мг/м² в течение 1 часа общий клиренс 104–147 мл/мин/кг (превышает печёночный кровоток), что свидетельствует о наличии внепеченочного метаболизма децитабина. Конечный период полувыведения — 30–40 минут. Выводится с мочой в основном в виде метаболитов, менее 1 % — в неизменённом виде.

Миелодиспластический синдром всех типов.

• Повышенная чувствительность к децитабину;
• беременность;
• лактация (период грудного вскармливания).

• Почечная недостаточность;
• печёночная недостаточность;
• тяжёлые заболевания сердца (в том числе заболевания сердца с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, заболевания сердца в стадии декомпенсации).
• миелосупрессия.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения децитабина при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили тератогенное действие в дозах меньших максимально рекомендованной для человека.

Децитабин проникает через плаценту.

В период лечения децитабином женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции. В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. В случае развития беременности в период лечения следует немедленно отменить препарат. Если децитабин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Использование децитабина у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения децитабина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли децитабин или его метаболиты с грудным молоком.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Неизвестен период времени после окончания лечения децитабином, безопасный для наступления беременности.

Пациенткам детородного возраста следует рекомендовать обратиться за консультацией по криоконсервации яйцеклеток до начала лечения децитабином.

Децитабин нарушает фертильность у мужчин и оказывает мутагенное действие. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском обусловленным применением децитабина.

Первый цикл: рекомендуемая доза составляет 15 мг/м² путём непрерывной 3-часовой внутривенной инфузии каждые 8 часов в течение 3-х дней (премедикация противорвотными средствами в стандартных дозах).

Циклы через 6 недель (минимум 4 недели) можно продолжать настолько долго, насколько сохраняется терапевтический эффект. Коррекция дозы или отсрочка очередного введения проводится по результатам общего анализа крови.

Если для восстановления гематологических показателей (нейтрофилов до 1 000/мкл и более, тромбоцитов до 50 000/мкл и более) требуется более 6 недель, то следующий цикл откладывают, дозу временно снижают по следующему алгоритму: если для восстановления требуется 6–8 недель, введение откладывают до 2 недель, дозу снижают до 11 мг/м² каждые 8 часов (33 мг/м²/сут, на курс — 99 мг/м²);

если для восстановления требуется 8–10 недель, и в случае, если заболевание не прогрессирует (проводят обследование), введение откладывают ещё на 2 недели; вводят в дозе 11 мг/м² каждые 8 часов (33 мг/м² в сутки, на курс — 99 мг/м²).

В следующих циклах дозу можно сохранить или увеличить, в зависимости от клинических показаний.

При концентрации креатинина более 177 мкмоль/л, показателя аланинаминотрансферазы и общего билирубина, превышающих в 2 раза верхнюю границу нормы, острой инфекции, обострения хронической инфекций, неконтролируемого инфекционного процесса, лечение возобновляют после их устранения.

Со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, гиперестезия, бессонница, спутанность сознания.

Со стороны дыхательной системы

Кашель, фарингит, хрипы в лёгких, гипоксия.

Со стороны органов кроветворения

Нейтропения, тромбоцитопения, анемия, фебрильная нейтропения, лейкопения.

Со стороны пищеварительной системы

Тошнота, запор, диарея, рвота, боль в животе, сыпь на слизистой оболочке полости рта, стоматит, диспепсия, асцит.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Артралгия, боль в конечностях, в пояснице.

Со стороны кожных покровов

Экхимоз, сыпь, эритема, кожные поражения неуточнённые, зуд, петехии, бледность.

Местные реакции

Болезненность в месте инъекции.

Прочие

Анорексия, лихорадка, периферические отёки, дрожь, отёк неуточнённый, боль неуточнённая, лимфаденопатия, летаргия, пневмония, воспаление подкожной клетчатки, кандидоз неуточнённый, простой герпес.

Лабораторные показатели

Гипергликемия, гипоальбуминемия, гипомагниемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, повышение мочевины в крови.

Симптомы передозировки децитабином

Выраженная миелосупрессия, включая отсроченную нейтропению, тромбоцитопению, гиперкреатининемию.

Лечение передозировки децитабином

Специфичного антидота нет. Симптоматическая терапия.

Вызываемая децитабином миелосупрессия может усиливаться другими противоопухолевыми препаратами.

Влияние сопутствующей терапии на децитабин

Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое (<1 %), то маловероятно, что он будет вытеснен другими препаратами. Возможно фармакокинетическое лекарственное взаимодействие с другими препаратами, подвергающимися в клетках последовательному фосфорилированию внутриклеточными фосфокиназами (например, с цитарабином) и/или метаболизму ферментами, участвующими в инактивации децитабина (например, с цитидин-деаминазой).

Данные in vitro свидетельствуют о том, что децитабин является слабым субстратом для Р-гликопротеина (P-gp) и поэтому чаще всего не взаимодействует с ингибиторами P-gp.

Влияние децитабина на сопутствующую терапию

Поскольку связывание децитабина с белками плазмы крови in vitro крайне низкое (<1 %), то маловероятно, что он вытеснит связанные с белками препараты из плазмы. Децитабин является слабым ингибитором основных изоферментов системы цитохрома P450 человека: величины IC50 в отношении CYP1А2, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 и 3A4 превышали 5 700 нг/мл. Эти значения выше максимальной концентрации децитабина в плазме крови больных (<100 нг/мл), получавших рекомендованные дозы препарата. Аналогично, децитабин в концентрациях до 2280 нг/мл, то есть значительно превышающих максимальную плазменную концентрацию при использовании рекомендованной дозы препарата, не стимулирует активности основных изоферментов системы цитохрома P450 человека (CYP1А2, 2В6, 2С9, 3A4/5) in vitro.

Децитабин в концентрациях до 2 280 нг/мл является слабым ингибитором опосредуемого через P-gp транспорта in vitro, и поэтому вряд ли может влиять на опосредуемый через P-gp транспорт других препаратов.

Фармацевтическая несовместимость

В отсутствие специальных исследований несовместимости, данный препарат нельзя смешивать с другими препаратами. Децитабин нельзя вводить через один внутривенный катетер с другими препаратами.

Применение децитабина сопровождается развитием нейтропении и тромбоцитопении, поэтому для последующих циклов лечения следует корректировать дозу и время начала цикла.

Необходимо учитывать раннее применения факторов роста и/или антибактериальных, противогрибковых, противовирусных препаратов для лечения предполагаемой инфекции.

Миелосупрессия и усиление нейтропении в 1 и 2 циклах не обязательно свидетельствуют о прогрессировании миелодиспластического синдрома.

Общий клинический анализ крови проводят с частотой, необходимой для контроля терапевтических и токсических эффектов (по возможности перед каждым циклом лечения).

Перед началом лечения оценивают функцию печени и концентрацию креатинина в крови.

Если во время лечения у пациента появляются побочные действия, такие как анемия или ассоциированные с ней симптомы: слабость, утомляемость, головокружение, то следует рекомендовать проявлять осторожность при управлении автомобилем и механизмами.

• АТХ

  L01BC08

• Фармакологические группы

  Антиметаболиты

  Противоопухолевые препараты

• Код МКБ 10

  D46 Миелодиспластические синдромы

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)