Дефероксамин

Дефероксамин — комплексообразующее (хелатообразующее) соединение. Образует комплексы в основном с трёхвалентными ионами железа и алюминия; в меньшей степени связывает двухвалентные ионы. Дефероксамин может связывать железо, которое находится в свободном виде или входит в состав ферритина и трансферрина, образуя ферриоксамин; алюминий, находящийся в тканях, образуя алюминоксамин. Ферриоксамин и алюминоксамин полностью выводятся. Способствует выведению железа и алюминия с мочой и сокращает патологические отложения алюминия и железа в органах. Не удаляет железо из миоглобина, гемоглобина или др. железосодержащих ферментов (пероксидазы, цитохромы, каталазы).

Абсорбция

Всасывание дефероксамина после внутримышечного болюсного или подкожного капельного введения быстрое. Абсорбция из пищеварительного тракта при наличии неповреждённой слизистой оболочки происходит в незначительной степени. После приёма внутрь 1 г препарата абсолютная биодоступность составляет менее 2 %. При перитонеальном диализе всасывание из полости брюшины в системный кровоток происходит в том случае, когда препарат вводится вместе с диализной жидкостью.

Распределение

Максимальная плазменная концентрация (C_max) у здоровых лиц — 15,5 мкмоль/л (8,7 мкг/мл). Время достижения максимальной концентрации в плазме крови после внутривенного введения 10 мг/кг составляет 0,5 часа. Через 1 час после внутримышечной инъекции концентрация препарата в плазме крови снижалась до 3,7 мкмоль/л (2,3 мкг/мл). Распределение происходит очень быстро: средний период полураспределения составляет 0,4 часа. Связывание с белками сыворотки крови in vitro составляет менее 10 %.

Метаболизм

Из мочи больных с избытком железа в организме были выделены и идентифицированы 4 метаболита дефероксамина. Было обнаружено, что биотрансформация включает следующие реакции:

• трансаминирование и окисление с образованием кислого метаболита;
• (3-окисление с образованием кислого метаболита;
• декарбоксилирование и N-гидроксилирование с образованием нейтральных метаболитов.

Выведение

Период полувыведения дефероксамина и ферриоксамина у здоровых лиц происходит в два этапа:

• для дефероксамина период полувыведения первого (быстрого) этапа — 1 час, для ферриоксамина — 2,4 часа;
• во время второй фазы период полувыведения для обоих дефероксамина и ферриоксамина — 6 часов.

Выводится за первые 6 часов почками в виде дефероксамина — 22 %, в виде ферриоксамина — 1 %.

Отдельные группы пациентов

C(_max) у больных гемохроматозом через 1 час после внутримышечного введения 10 мг/кг для дефероксамина — 7 мкмоль/л (3,9 мкг/мл), для ферриоксамина — 15,7 мкмоль/л (9,9 мкг/мл), период полувыведения для дефероксамина — 5,6 часа, для ферриоксамина — 4,6 часа. Выводится за первые 6 часов почками в виде дефероксамина — 17 %, в виде ферриоксамина — 12 %.

C_max дефероксамина (в конце 1 часа инфузии 40 мг/кг) в плазме у больных с хронической почечной недостаточностью, находящихся на гемодиализе — 152 мкмоль/л (85,2 мкг/мл) при проведении вливания между диализом. Максимальная концентрация дефероксамина в плазме крови на 13–27 % ниже, если инфузия проводится во время диализа; C_max ферриоксамина во всех случаях — 7 мкмоль/л (4,3 мкг/мл), алюминоксамина — 2–3 мкмоль/л (1,2–1,8 мкг/мл). При прерывании инфузии C_max дефероксамина быстро снижается.

• Трансфузионный гемосидероз, возникший после переливания крови на фоне гемолитической анемии (в том числе при талассемии и других хронических анемиях);
• идиопатический первичный гемохроматоз в случаях, когда невозможно проведение флеботомии из-за таких сопутствующих заболеваний, как тяжёлая анемия, заболевания сердца, гипопротеинемия;
• идиопатический гемосидероз лёгких;
• гемосидероз на фоне цирроза печени;
• гемосидероз (на фоне порфириновой болезни);
• острое отравление препаратами железа (в составе комбинированной терапии);
• хроническая гипералюминемия у пациентов с терминальной почечной недостаточностью (поддерживающий диализ);
• заболевания костной системы, связанные с повышенным содержанием алюминия;
• диализная энцефалопатия и/или анемия, связанные с повышенным содержанием алюминия;
• диагностический тест для определения патологических отложений алюминия или железа.

• Повышенная чувствительность к дефероксамину.
• анурия;
• беременность, особенно I триместр;
• лактация.

Тяжёлая почечная недостаточность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дефероксамина при беременности не проведено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В экспериментальных исследованиях показана возможность тератогенного действия дефероксамина.

До настоящего времени не отмечалось никаких врождённых пороков у детей, рождённых женщинами, проходившими лечение дефероксамином во время беременности.

Применение дефероксамина во время беременности, особенно в I триместре, возможно в случае абсолютной необходимости, по назначению врача и, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дефероксамина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли дефероксамин в грудное молоко.

При необходимости применения следует отказаться от кормления грудью.

Внутримышечно, подкожно, внутривенно.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации, схемы терапии и лекарственной формы, во время лечения дозу необходимо пересматривать.

Для большинства пациентов суточная доза составляет 20–40 мг/кг массы тела. Более высокие дозы следует применять только в том случае, когда ожидаемый положительный результат превышает потенциальный риск, связанный с нежелательными побочными эффектами.

При остром отравлении препаратами железа вводят внутримышечно в начальной дозе 1 г. При необходимости возможны повторные введения, при этом суточная доза не должна превышать 6 г. Внутривенное введение в тех же дозах (медленная инфузия) применяют только в случае тяжёлого состояния пациента (коллапс).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Редко — мукормикоз; очень редко — иерсиниозный гастроэнтерит.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко — анафилактический шок, анафилактические реакции, ангионевротический отёк.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто — головная боль; очень редко — неврологические нарушения, включая головокружение; усиление проявлений энцефалопатии, связанной с диализом у больных с перегрузкой алюминием; периферическая нейропатия; парестезии; частота неизвестна — конвульсии.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко — нечёткость (затуманивание) зрения, снижение остроты зрения, потеря зрения, нарушение цветового восприятия (хроматопсия), куриная (ночная) слепота (гемералопия), дефекты полей зрения, скотома, ретинопатия (пигментная дегенерация сетчатки), неврит зрительного нерва, катаракта, помутнение роговицы.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — нейросенсорная глухота, шум в ушах.

Нарушения со стороны сосудов

Редко — выраженное снижение артериального давления. Нарушения со стороны сердца: редко — тахикардия, шок.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Нечасто — астма; очень редко — острый респираторный дистресс, инфильтрация лёгких.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота; нечасто — рвота, абдоминальная боль; очень редко — диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — крапивница; очень редко — генерализованная сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто — артралгия, миалгия; часто — задержка роста и поражение костей (метафизарная дисплазия); частота неизвестна — мышечные спазмы.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Частота неизвестна — острая почечная недостаточность, поражение почечных канальцев.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — боли, припухлость, инфильтрация, эритема, зуд, струп/корка в местах введения; часто — пирексия; нечасто — везикулярная сыпь, местные отёки, жжение.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень редко — изменения картины периферической крови (включая тромбоцитопению, лейкопению); частота неизвестна — повышения содержания креатинина в сыворотке крови.

Развитие конвульсий преимущественно отмечалось у пациентов с перегрузкой алюминием, находящихся на гемодиализе.

Не установлена взаимосвязь между возникновением редких случаев увеличения активности трансаминаз в сыворотке крови и применением дефероксамина. Выведение комплексов препарата с железом почками может приводить к красновато-коричневому окрашиванию мочи.

Терапия дефероксамином перегрузки алюминием может приводить к гипокальциемии и обострению гиперпаратиреоза.

Симптомы передозировки дефероксамином

Случайное введение дефероксамина в высокой дозе или случайное внутривенное болюсное/быстрое введение могут вызвать тахикардию, артериальную гипотензию и желудочно-кишечные симптомы; острую временную потерю зрения, афазию, ажитацию, головную боль, тошноту, брадикардию. Сообщалось о случаях острой почечной недостаточности и респираторного дистресс-синдрома (при применении очень высоких доз дефероксамина внутривенно).

Лечение передозировки дефероксамином

Антидот неизвестен. Симптоматическая терапия. Дефероксамин выводится при помощи гемодиализа.

Сочетание дефероксамина и производных фенотиазина прохлорперазина может привести к временным нарушениям сознания.

Аскорбиновая кислота в дозе 150–250 мг/сут усиливает выведение соединений железа; более высокие дозы не вызывают дополнительного выведения соединений железа; аскорбиновая кислота в дозе более 500 мг/сут вызывает нарушения сердечной деятельности.

Сцинтиграммы, полученные при применении галлия-67, могут быть искажены из-за быстрого выведения с мочой связанного с дефероксамином галлия-67. Рекомендуется прервать введение дефероксамина за 48 часов до проведения сцинтиграфии.

Фармацевтически несовместим с гепарином.

При применении в высоких дозах и/или длительном лечении показано регулярное проведение осмотров окулиста и аудиометрии.

Дефероксамин не связывает железо в гемоглобине, миоглобине, трансферрине и железосодержащих ферментах (цитохромы, каталазы, пероксидазы).

Дефероксамин не показан для лечения первичного гемохроматоза, поскольку методом выбора при данной патологии является флеботомия.

Дефероксамин может окрашивать мочу в красновато-коричневый цвет.

В период лечения дефероксамином рекомендуется воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  V03AC01

• Фармакологическая группа

  Детоксицирующие средства, включая антидоты

• Коды МКБ 10

  E80 Нарушения обмена порфирина и билирубина

  E83.1 Нарушения обмена железа

  E83.8 Другие нарушения минерального обмена

  G93.4 Энцефалопатия неуточнённая

  J84 Другие интерстициальные лёгочные болезни

  M83.4 Костная болезнь, связанная с алюминием

  N18.0 Терминальная стадия поражения почек

  T45.4 Отравление железом и его соединениями

  T56 Токсическое действие металлов

  T80 Осложнения, связанные с инфузией, трансфузией и лечебной инъекцией

  Z01.8 Другое уточнённое специальное обследование

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)