Дексаметазона фосфат

Дексаметазон — синтетический гормон коры надпочечников (кортикостероид), оказывающий глюкокортикоидное действие. Оказывает противовоспалительное и иммунносупрессивное действие, а также влияет на энергетический метаболизм, обмен глюкозы и (из-за отрицательной обратной связи) на секрецию фактора активации гипоталамуса и трофического гормона аденогипофиза.

Механизм действия глюкокортикоидов до сих пор не полностью выяснен. Сейчас существует достаточное количество сообщений о механизме действия глюкокортикоидов на подтверждение того, что они действуют на клеточном уровне. В цитоплазме клеток существуют две хорошо определённые системы рецепторов. Из-за связывания с рецепторами глюкокортикоидов кортикоиды оказывают противовоспалительное и иммунносупрессивное действие и регулируют обмен глюкозы, а вследствие связывания с рецепторами минералокортикоидов они регулируют метаболизм натрия, калия и водно-электролитное равновесие.

Глюкокортикоиды растворяются в липидах и легко проникают в целевые клетки через клеточную мембрану. Связывание гормона с рецептором приводит к изменению конформации рецептора, способствующего увеличению его сродства с ДНК. Комплекс гормон/рецептор попадает в ядро клетки и связывается с регулирующим центром молекулы ДНК, который также называют элементом глюкокортикоидного отклика (GRE). Активированный рецептор, связанный с GRE или со специфическими генами, регулирует транскрипцию м-РНК, которая может быть увеличенной или уменьшенной. Новообразовавшаяся м-РНК транспортируется к рибосоме, после чего происходит образование новых белков. В зависимости от целевых клеток и процессов, которые происходят в клетках, синтез белков может быть усиленным (например образование тирозинтрансаминазы в клетках печени) или уменьшенным (например образование IL-2 в лимфоцитах). Поскольку рецепторы глюкокортикоидов есть во всех типах тканей, можно считать, что глюкокортикоиды действуют на большинство клеток организма.

После внутривенного введения максимальная плазменная концентрация (C_max) дексаметазона достигается через 5 минут, после внутримышечного введения — через 1 час. При местном применении в виде инъекций в суставы или мягкие ткани всасывание происходит медленнее. Действие препаратов начинается быстро после внутривенного введения. При внутримышечном введении клинический эффект наблюдается через 8 часов после введения. Препарат действует длительное время: от 17 до 28 дней после внутримышечного введения и от 3 дней до 3 недель после местного применения. Биологический период полувыведения дексаметазона составляет 24–72 часа. В плазме и синовиальной жидкости дексаметазон фосфат быстро превращается в дексаметазон.

В плазме крови приблизительно 77 % дексаметазона связывается с белками, преимущественно с альбумином. Только незначительное количество дексаметазона связывается с другими белками плазмы крови. Дексаметазон является жирорастворимым веществом, поэтому он проникает в меж- и внутриклеточное пространство. Оказывает своё действие в центральной нервной системе (гипоталамус, гипофиз) путём связывания с мембранными рецепторами. В периферических тканях связывается и действует через рецепторы цитоплазмы. Дексаметазон распадается в месте своего действия, т.е. в клетке. Дексаметазон метаболизируется преимущественно в печени. Небольшое количество дексаметазона метаболизируется в почках и других тканях. Основным путём выведения являются почки.

Бронхиальная астма, астматический статус, тяжёлые аллергические реакции (отёк Квинке; бронхоспазм; дерматоз; острая анафилактическая реакция на лекарственные средства, введение сыроватки и антибиотиков), пирогенные реакции, острые гемолитические анемии, тромбоцитопения, острый лимфобластный лейкоз, агранулоцитоз, тяжёлые инфекционные заболевания, острая надпочечниковая недостаточность, острые заболевания у малышей (острый стенозирующий ларинготрахеит и другое), заболевания суставов, ревматоидные заболевания, коллагенозы. Шок разного происхождения, отёк головного мозга (при опухолях головного мозга, черепно-мозговой травме, нейрохирургических операциях, кровоизлиянии в мозг, менингитах, энцефалитах, лучевых поражениях).

Повышенная восприимчивость к компонентам продукта, язвы желудка и кишечника, остеопороз, тяжёлая миопатия, глаукома, артериальная гипертензия. Инфекционные поражения суставов и в пределахсуставных мягких тканей, трахома, лимфома в последствии БЦЖ-вакцинации, вирусные заболевания (простой герпес, герпес зостер, офтальмогерпес, ветряная оспа); острые формы гнойной инфекции глаз.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дексаметазона фосфата при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки тератогенности.

Дексаметазона фосфат проникает через плаценту и может достигать высоких концентраций в организме плода.

Во время беременности (особенно в I триместре) дексаметазона фосфат может быть применён только по назначению врача, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода. Длительное лечение в период беременности увеличивает риск нарушения роста плода. В случае применения в конце беременности существует опасность возникновения атрофии коры надпочечников у плода, что может потребовать проведения заместительной терапии у новорождённого.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дексаметазона фосфата в период грудного вскармливания не проведено.

Проникает в грудное молоко.

Рекомендуется прекратить кормление грудью в случае необходимости применения дексаметазона фосфата.

Препарат вводится внутримышечно или внутривенно; возможно также периартикулярное и внутрисуставное введение. Дозы и длительность терапии устанавливает врач. В течение суток продукт можно вводить от 4 до 20 мг 3–4 раза. Максимальная суточная доза составляет 80 мг. Длительность применения обычно составляет 3–4 суток, потом переходят на таблетированную форму продукта.

При единоразовом введении продукта возможны тошнота, рвота, брадикардия, артериальная гипотензия, коллапс (особо при быстром введении больших доз продукта), также развитие стероидной язвы желудка, уменьшение толерантности к глюкозе и снижение иммунитета. При длительной терапии: синдром Иценко-Кушинга, повышенное содержание сахара в крови с возможным развитием диабета, надпочечниковая недостаточность, эрозивно-язвенное поражение пищеварительного тракта, панкреатит, дистрофия миокарда, психозы, увеличение внутричерепного давления, головокружение, головные боли, судороги. Возможна задержка натрия и развитие отёков, усиленное выведение калия из организма, усиление потовыделения, остеопороз, миопатия; на коже могут появиться стрии, акне, петехии, екхимозы; нарушение секреции половых гормонов (нарушение менстуального цикла, гирсутизм, импотенция), глаукома, катаракта, экзофтальм, увеличение внутричерепного давления; увеличивается риск тромбообразования и инфекций, нарушает процессы роста у детей.

Симптомы

Повышение артериального давления, отёки (периферические), пептическая язва, гипергликемия, нарушение сознания.

Лечение

Специфического антидота нет. При развитии побочных реакций — симптоматическая терапия, при синдроме Иценко-Кушинга — назначение аминоглутетимида.

Параллельное применение дексаметазона и нестероидных противовоспалительных средств повышает риск желудочно-кишечных кровотечений и образования язв.

Эффективность дексаметазона уменьшается, если одновременно принимать рифампицин, рифамбутин, карбамазепин, фенобарбитон, фенитоин (дифенилгидантоин), примидон, эфедрин или аминоглутетимид, поэтому дозу дексаметазона в таких комбинациях следует увеличивать.

Взаимодействие между дексаметазоном и всеми вышеуказанными лекарственными средствами может извратить тест угнетения дексаметазона. Это необходимо учитывать при оценке результатов теста.

Дексаметазон уменьшает терапевтический эффект антихолинэстеразных средств, применяемых при миастении.

Совместное применение дексаметазона и препаратов, ингибирующих CYP3A4 ферментную активность, таких как кетоконазол, антибиотики-макролиды, может вызвать увеличение концентрации дексаметазона в сыворотке и плазме крови. Дексаметазон является умеренным индуктором CYP3A4. Совместное применение с препаратами, которые метаболизируются CYP3A4, такими как индинавир, эритромицин, может увеличивать их клиренс, вызывающий снижение концентраций в сыворотке крови.

Кетоконазол может угнетать надпочечный синтез глюкокортикоидов, таким образом, вследствие снижения концентрации дексаметазона может развиться надпочечниковая недостаточность.

Дексаметазон уменьшает терапевтический эффект препаратов для лечения сахарного диабета, артериальной гипертензии, кумариновых антикоагулянтов, празиквантела и натрийуретиков (поэтому дозу этих лекарственных средств нужно увеличить); он повышает активность гепарина, альбендазола и калийуретиков (дозу этих препаратов нужно уменьшить в случае необходимости).

Дексаметазон может изменить действие кумариновых антикоагулянтов, поэтому при применении такой комбинации препаратов нужно чаще проверять протромбиновое время.

Параллельное применение дексаметазона и высоких доз других глюкокортикоидов или агонистов бета₂-адренорецепторов повышает риск гипокалиемии. У пациентов с гипокалиемией сердечные гликозиды в большей степени способствуют нарушению ритма и имеют большую токсичность.

Антациды уменьшают всасывание дексаметазона в желудке. Действие дексаметазона при одновременном приёме с пищей и алкоголем не исследовано, однако одновременное употребление лекарств и пищи с высоким содержанием натрия не рекомендуется. Курение не влияет на фармакокинетику дексаметазона.

Глюкокортикоиды усиливают почечный клиренс салицилата, поэтому иногда тяжело получить терапевтические концентрации салицилатов в сыворотке крови. Следует соблюдать осторожность пациентам, которым постепенно снижают дозу кортикостероида, поскольку при этом может наблюдаться повышение концентрации салицилата в сыворотке крови и интоксикация.

Если параллельно применять пероральные контрацептивы, период полувыведения глюкокортикоидов может увеличиться, что усиливает их биологическое действие и может повысить риск побочных эффектов.

Одновременное применение ритодрина и дексаметазона противопоказано во время родов, поскольку это может привести к отеку лёгких. Сообщалось о летальном исходе у роженицы из-за развития такого состояния.

Одновременное применение дексаметазона и талидомида может вызвать токсический эпидермальный некролиз.

Виды взаимодействия, которые имеют терапевтические преимущества: параллельное назначение дексаметазона и метоклопрамида, дифенгидрамида, прохлорперазина или антагонистов рецеторов 5-НТ3 (рецепторов серотонина или 5-гидрокситриптамина, тип 3, таких как ондансетрон или гранисетрон) эффективное для профилактики тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией цисплатином, циклофосфамидом, метотрексатом, фторурацилом.

При сахарном диабете, туберкулёзе, бактериальной и амёбной дизентерии, артериальной гипертензии, тромбоэмболиях, сердечной и почечной недостаточности, неспецифическом язвенном колите, дивертикулите, недавно образованном анастомозе кишечника использовать дексаметазона фосфат необходимо очень осторожно и если соблюдать условие возможности адекватного лечения основного заболевания. Если у пациента в анамнезе были психозы, то лечение продуктом проводят только по жизненным показаниям.

Нельзя внезапно отменять препарат, особо в случае применения больших доз, так как возникает так называемый синдром отмены: отказ от еды, тошнота, заторможенность, генерализованные мышечно-скелетные боли, общая слабость.

Во время лечения продуктом диета обязана быть богатой калием, белками, витаминами, со сниженным содержанием жиров, углеводов и натрия.

У детей во время длительного лечения необходимо тщательно следить за динамикой роста и развития. Если лечение дексаметазоном фосфатом проводят на протяжении 8 недель перед и 2 недель в последствии активной иммунизации (вакцинации), то в этом случае эффект иммунизации будет снижен или полностью нейтрализован.

Спортсмены должны быть информированы о том, что дексаметазон может стать причиной нарушений антидопинговых правил и положительного результата при проведении допинг-контроля.

Дексаметазон относится к классу «Глюкокортикоиды» запрещённого списка WADA.

Глоссарий

• АТХ

  H02AB02

• Фармакологическая группа

  Глюкокортикостероиды

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)