Денилейкин дифтитокс

Денилейкин дифтитокс — рекомбинантный ДНК-цитотоксический белок, состоящий из аминокислотных последовательностей фрагментов дифтерийного токсина A и B (Met1-Thr387)-His и последовательностей человеческого интерлейкина-2 (IL-2; Ala1-Thr133). Денилейкин дифтитокс с помощью E. coli и имеет молекулярную массу 58 кДа.

Денилейкин дифтитокс представляет собой фузированный белок, предназначенный для направления цитоцидного действия дифтерийного токсина в клетки, которые экспрессируют рецептор ИЛ-2. В исследованиях ex vivo сообщается, что после связывания с рецептором ИЛ-2 на поверхности клетки денилейкин дифтитокс проникает внутрь с помощью рецептор-опосредованного эндоцитоза. Затем белок расщепляется, высвобождая ферментативные и транслокационные домены дифтерийного токсина из фрагмента ИЛ-2, что приводит к ингибированию синтеза белка и, в конечном счёте, к гибели клеток.

Фармакокинетические параметры денилейкина дифтитокса определялись в диапазоне доз от 3 до 31 мкг/кг/день у пациентов с лимфомой. Денилейкин дифтитокс имеет двухкамерную модель фармакокинетики с фазой распределения (период полувыведения приблизительно от 2 до 5 минут) и конечную фазу (период полувыведения приблизительно от 70 до 80 минут). Системная экспозиция пропорциональна дозе. Средний клиренс составляет примерно 0,6–2,0 мл/мин/кг, а средний объём распределения был аналогичен среднему объёму циркулирующей крови (0,06–0,09 л/кг). Средний клиренс увеличивался примерно в 2–8 раз от первого цикла к третьему, что соответствовало уменьшению экспозиции примерно на 75 %. Не наблюдалось никакой кумуляции между первой и пятой дозами денилейкина дифтитокса. Пол и возраст не влияют на фармакокинетику денилейкина дифтитокса.

Лечение пациентов с персистирующей или рекуррентной кожной Т-клеточной лимфомой, чьи злокачественные клетки экспрессируют CD25-компонент рецептора ИЛ-2.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения денилейкин дифтитокса при беременности не проведено.

Препарат противопоказан при беременности, за исключением случаев крайней необходимости, отсутствия альтернатив, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения денилейкин дифтитокса в период грудного вскармливания не проведено.

Следует отказаться от кормления грудью в случае применения препарата.

Внутривенно, инфузия в течение 30–60 минут.

Рекомендуемая доза 9 или 18 мкг/кг/день в течение 5 последовательных дней каждые 3 недели. Всего проводят 8 циклов терапии.

Наиболее частые нежелательные реакции включают: головокружение, боль в спине, кожную сыпь или зуд, приливы, лихорадку, озноб, боль в мышцах или суставах, тошноту, рвоту, диарею во время или после инфузии.

Другие побочные эффекты включают: нервозность, онемение или покалывание, насморк или заложенный нос, увеличение или снижение веса, запоры, потеря аппетита.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции, определяемые как симптомы, возникающие в течение 24 часов после инфузии денилейкина дифтитокса и разрешающиеся в течение 48 часов после последней инфузии, сообщались у 70,5 % (165/234) пациентов, получавших денилейкин дифтитокс, в 3-х клинических исследованиях с использованием утверждённых доз и графика. Серьёзные инфузионные реакции были зарегистрированы у 8,1 % (19/234) пациентов.

Перед каждой инфузией денилейкина дифтитокса проводят премедикацию антигистаминным препаратом и парацетамолом.

Реанимационное оборудование всегда должно быть доступно во время введения денилейкина дифтитокса.

Синдром капиллярного утечки

Синдром капиллярной утечки определялся как появление по меньшей мере 2 из следующих 3 симптомов — гипотония, отёки, сывороточный альбумин <3,0 г/дл. Данные симптомы не должны возникать одновременно, чтобы характеризоваться как синдром утечки капилляров. Синдром капиллярной утечки был зарегистрирован у 32,5 % (76/234) пациентов, получавших денилейкин дифтитокс. Среди 76 пациентов с синдромом капиллярной утечки, у одной трети потребовалась госпитализация или медицинское вмешательство для предотвращения госпитализации.

Начало симптомов синдрома капиллярной утечки может быть отложено, вплоть до 2 недель после инфузии. Симптомы могут сохраняться или ухудшаться после прекращения терапии денилейкин дифтитоксом.

Потеря зрения

Потеря остроты зрения, как правило, с потерей цветового зрения, с или без образования пигментных вкраплений на сетчатке — отмечались после введения денилейкин дифтитокса. У большинства пострадавших пациентов нарушение зрения было необратимо.

Выявление и оценка опухоли CD25

Необходимо убедиться до введения препарата денилейкин дифтитокс, что злокачественные клетки пациента экспрессируют CD25.

• АТХ

  L01XX29

• Фармакологическая группа

  Прочие противоопухолевые препараты

• Коды МКБ 10

  C84.0 Грибовидный микоз

  C84.1 Болезнь Сезари

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)