Деуруксолитиниб

Деуруксолитиниб — ингибитор янус-киназы (JAK1, JAK2).

JAK1 и JAK2JAK опосредуют передачу сигналов цитокинов и факторов роста, важных для кроветворения и иммунной функции.

Сигнализация JAK привлекает сигнальные преобразователи и активаторы транскрипции (STAT) к рецепторам цитокинов.

Активация клеток и последующая локализация STAT в ядре модулируют экспрессию генов.

Более высокая ингибирующая способность JAK1, JAK2 и TYK2 по сравнению с JAK3 в анализе активности киназы in vitro; значимость ингибирования ферментов JAK для терапевтической эффективности неизвестна.

Абсорбция

Биодоступность — 90 %

Воремя достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) — 1,5 часа

Устойчивое состояние достигается в течение 1–2 суток.

Приём пищи с высоким содержанием жиров и калорий не оказывает клинически значимого влияния на системное воздействие.

Распределение

Связь с белками плазмы — 91,5 %.

Объём распределения (V_d) (устойчивое состояние) составляет ∼50 л.

Соотношение концентраций в крови и плазме составляет ∼1,3:1.

Биотрансформация

Метаболизируется CYP2C9 (76 %), CYP3A4 (21 %) и CYP1A2 (3 %).

Метаболиты C-21714 и C-21717

• Составляют ∼5 % от общей AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»), связанной с лекарственными средствами
• ∼в 10 раз менее фармакологически активен, чем деуруксолитиниб

Элиминация

Средний период полувыведения (T_½) ∼4 часов.

Выведение: После однократного приёма радиоактивно меченой дозы в моче или кале неизменённый препарат не обнаруживается.

Фармакогеномика

Активность CYP2C9 снижается при генетических вариантах CYP2C9, таких как аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3.

У людей с плохим метаболизмом CYP2C9 (например, генотипы *2/*3 и *3/*3) концентрация деуруксолитиниба может быть в 2 раза выше, чем у людей с нормальным метаболизмом, на основании данных моделирования.

Влияние генетических вариантов CYP2C9 на фармакокинетику (ФК) деуруксолитиниба напрямую не оценивалось.

ФК не оценивалась у промежуточных метаболизаторов (например, генотип 1/*3)

Распространённость фенотипа слабого метаболизатора CYP2C9 составляет ∼2–3 %, 0,5–4 % и <1 % среди белой, азиатской и черной или афроамериканской популяции соответственно.

Другие сниженные или нефункциональные аллели CYP2C9 (например, *5, *6, *8, *11), более распространённые среди негроидной расы.

Для лечения тяжёлой очаговой алопеции.

Применение в период беременности

Данные о применении деуруксолитиниба у беременных женщин отсутствуют. С учётом механизма действия, деуруксолитиниб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности.

На основании результатов исследований на животных можно предположить, что применение препарата во время беременности может нанести вред плоду:

• пероральное введение беременным крысам в период органогенеза приводило к снижению веса плода и увеличению пороков развития скелета при воздействии в 4,8 раза превышающем максимальную рекомендуемую дозу для человека (МРДЧ) на основе сравнения AUC
• при дозировке 5 × МРДЧ также наблюдались материнская токсичность, снижение выживаемости детёнышей и неблагоприятные эффекты на постнатальное развитие.
• у потомства крыс при дозах, эквивалентных МРДЧ, не наблюдалось эмбриофетальной токсичности.
• пероральное введение беременным кроликам в период органогенеза привело к материнской токсичности, снижению веса плода и увеличению постимплантационных потерь при воздействии 0,3 × МРДЧ
• у потомства кроликов не наблюдалось эмбриофетальной токсичности при дозах, эквивалентных 0,05 × МРДЧ.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Применение в период грудного вскармливания

Нет информации, касающейся экскреции деуруксолитиниба в грудное молоко. Экспериментальные исследования показали выделение деуруксолитиниба в молоко лактирующих животных. Нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии деуруксолитинибом с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии деуруксолитинибом для женщины.

Отказ от грудного вскармливания необходим во время лечения деуруксолитинибом и в течение как минимум 1 суток после приёма последней дозы препарата.

Фертильность

Данные о возможном влиянии деуруксолитиниба на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

У пациентов с лёгкой и средней степенью тяжести печёночной недостаточности (класс A и B по классификации Чайлд-Пью) — коррекция дозы не требуется.

Пациенты с печёночной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) — избегать использования.

Лёгкая или умеренная почечная недостаточность — коррекция дозы не требуется.

Тяжёлая или терминальная стадия почечной недостаточности — избегать использования.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Перорально (внутрь).

8 мг 2 раза в сутки.

Миелосупрессия:

• Абсолютное количество лимфоцитов (АЛК) <500/мм³: приостановить терапию; возобновить терапию, когда АКЛ ≥500/мм ³
• Абсолютное количество нейтрофилов (АКН) <1000/мм³: приостановить терапию; возобновить терапию, когда АКН ≥1000/мм ³
• Уровень гемоглобина (Hgb) <8 г/дл: приостановить терапию; возобновить терапию, когда уровень Hgb ≥8 г/дл

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — головная боль (12,4 %).

Часто — акне (10 %), назофарингит (8,1 %), повышение уровня креатинфосфокиназы (5,3 %), гиперлипидемия (4,4 %), усталость (3,9 %), увеличение массы тела (2,9 %), тромбоцитоз (2,7 %), анемия (2,6 %), инфекции кожи и мягких тканей (1,6 %), нейтропения (1,4 %), герпес (1,2 %).

Редко — кандидоз, опоясывающий герпес, липаза увеличена, лимфопения, злокачественные новообразования.

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)