Диданозин

Фармакологическое действие

Диданозин — противовирусный препарат, нуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы, синтетический аналог деоксиаденозина (пуринового нуклеозида). Активен в отношении ВИЧ. После проникновения в клетку ферментативно превращается в активный метаболит — 2,3-дидезоксиаденозин−5'-трифосфат (ддАТФ), ингибирующий ДНК-полимеразу (обратная транскриптаза) ВИЧ-1. Кроме того, отсутствие 3'-гидроксила делает невозможной репликацию нуклеиновых кислот, так как он является акцептором для 5'-монофосфатной группы, присоединение которой обусловливает дальнейший рост цепей ДНК и РНК; встраивание ддАТФ в цепочку вирусной ДНК приводит, таким образом, к обрыву цепи. Под действием диданозина увеличивается число клеток с CD4⁺-рецепторами, что считается подтверждением противовирусного действия. Одновременно нормализуются показатели периферической крови и содержание вирусного белка (антигена P24) в крови.

Фармакокинетика

Всасывание

Диданозин неустойчив в кислой среде, и поэтому его препараты должны содержать буферные компоненты, увеличивающие значение желудочной pH, позволяющие уменьшить разрушение диданозина в желудке и увеличить абсорбцию; препараты принимают натощак: приём во время или через 5 минут после еды вызывает снижение максимальной концентрации в плазме крови (C_max) и AUC (Area Under Curve — площадь под кривой «концентрация-время») на 50 %.

После приёма внутрь диданозин быстро всасывается, максимальная плазменная концентрация дозозависима при приёме дозировкой до 400 мг и отмечается через 30–90 минут. Биодоступность составляет около 42 %. Биодоступность вариабельна и зависит от возраста, лекарственной формы, длительности применения.

AUC в равновесном состоянии составляет в среднем 2,60 мг × ч/л для взрослых пациентов и детей.

Препарат следует принимать, по крайней мере, за 30 минут до или через 2 часа после еды.

Кажущийся объём распределения — в среднем около 300 л для взрослых и 100 л — для детей.

Связывание с белками плазмы — не более 5 %.

Метаболизм

Метаболизм диданозина у человека не изучен. По данным исследований на животных предполагается, что у человека он происходит по пути метаболизма эндогенных пуринов.

Выведение

После перорального приёма период полувыведения диданозина составляет в среднем 1,6 часа, в моче обнаруживается приблизительно 20 % принятой дозы. Клиренс составляет примерно 175 л/ч для взрослых и 90 л/ч для детей.

Почечный клиренс составляет 50 % от общего клиренса (800 мл/мин), что указывает на активную канальцевую секрецию при выведении диданозина через почки наряду с клубочковой фильтрацией.

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика при нарушении функции почек

После перорального приёма период полувыведения увеличивается в среднем от 1,4 часа у больных с нормальной функцией почек до 4,1 часа у больных с тяжёлыми нарушениями функции почек. В перитонеальной диализной жидкости диданозин не обнаруживается, в то время как во время гемодиализа за 3–4 часа процедуры гемодиализа выводится 0,6–7,4 % введённой дозы.

Абсолютная биодоступность не изменяется у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, однако клиренс диданозина снижается пропорционально клиренсу креатинина.

Фармакокинетика при нарушении функции печени

Средние значения C_max и AUC у пациентов с нарушениями функции печени были несколько выше (13 % и 19 %, соответственно), чем у здоровых пациентов, однако коррекции доз для данной категории пациентов не требуется, так как разброс индивидуальных показателей у пациентов с нарушениями функции печени и без них был одинаковым.

Фармакокинетика у детей и подростков

Во время изучения фармакокинетики у детей в возрасте от 1 года до 17 лет всасываемость диданозина изменялась в широком диапазоне. Несмотря на это, значения C_max и AUC возрастали пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность диданозина при пероральном приёме препарата составляла приблизительно 36 % после первой дозы и 47 % в равновесном состоянии.

Период полувыведения составляет в среднем около 0,8 часа. После первой пероральной дозы концентрации диданозина в моче составляли 18 % и 21 % в стационарном состоянии. Почечный клиренс около 243 мл/м²/мин, что составило 46 % от общего клиренса из организма. Как и у взрослых, у детей наблюдалась активная канальцевая секреция. При пероральном приёме препарата в течение 26 дней кумуляции диданозина у детей не наблюдается.

Показания

Лечение ВИЧ-1 инфекции (в комбинации с другими антиретровирусными препаратами).

Противопоказания

Повышенная чувствительность к диданозину;
резистентность;
одновременное применение с аллопуринолом, рибавирином;
лактация (грудное вскармливание).

С осторожностью

Риск развития панкреатита;
панкреатит в анамнезе;
риск развития лактат-ацидоза (ожирение, длительное лечение нукпеотидными аналогами);
прогрессирующая ВИЧ-инфекция;
периферическая нейропатия в анамнезе;
у пациентов, принимающих нейротоксичные лекарственные препараты (повышенный риск развития периферической нейропатии);
старческий возраст;
нарушения функции почек (необходима коррекция дозы препарата);
заболевания органа зрения (ввиду опасности развития неврита и изменений сетчатки);
с особенной осторожностью следует применять у больных с нарушенной функцией печени ввиду риска развития тяжёлой гепатомегалии со стеатозом.

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — B.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения диданозина при беременности не проведено.

Исследования на животных не показали признаков токсичности в отношении развития плода.

Диданозин должен применяться при беременности, только если потенциальная польза применения у матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли диданозин в человеческое грудное молоко.

Диданозин обнаруживался в грудном молоке лактирующих животных.

В связи с возможностью передачи ВИЧ от матери ребёнку с молоком, а также ввиду риска развития серьёзных побочных эффектов у ребёнка, кормить грудью при применении препарата противопоказано.

Способ применения и дозы

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации, схемы терапии и лекарственной формы.

Принимать натощак.

Разовая доза для взрослых при массе тела 60 кг и более составляет 200–250 мг, при массе тела менее 60 кг — 125–167 мг. Кратность приёма — 2 раза в сутки.

У детей применяют в дозе 240 мг/м². Интервал между приёмами должен составлять 12 часов.

Побочные действия

Со стороны пищеварительной системы

Анорексия, диспепсия, гепатит, панкреатит, тошнота, рвота, сухость во рту, боль в животе, печёночная недостаточность, портальная гипертензия, не связанная с циррозом печени, молочнокислый ацидоз, тяжёлая форма стеатоза с гепатомегалией, снижение аппетита, диспепсия, метеоризм, диарея, гипертрофия околоушной слюнной железы, сиалоаденит, липодистрофия, липоатрофия.

Со стороны нервной системы

Периферическая нейропатия, парестезии, боль в стопах и кистях, головная боль, тревожность, бессонница, эпилептические припадки.

Со стороны органов чувств

Сухость глаз, депигментация сетчатки, неврит зрительного нерва.

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Артралгия, миопатия, миалгия (с повышением или без повышения активности креатинфосфокиназы), рабдомиолиз.

Со стороны органов кроветворения

Анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения.

Лабораторные показатели

Гипо- и гиперкалиемия, гиперурикемия, повышение активности амилазы и липазы, повышение активности «печёночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, гипо- и гипергликемия.

Прочие

Кожная сыпь, зуд, анафилактоидные/аллергические реакции, озноб/лихорадка, острая почечная недостаточность, сахарный диабет, алопеция, астения, усталость.

Передозировка

Симптомы передозировки диданозином

Панкреатит, периферическая нейропатия, диарея, гиперурикемия, нарушение функции печени.

Лечение передозировки диданозином

Симптоматическая терапия. Специфический антидот неизвестен. Необходим контроль за основными жизненно важными функциями организма.

Диданозин не удаляется из организма перитонеальным диализом и очень мало гемодиализом. Во время проведения сеансов гемодиализа продолжительностью 3–4 часа удаляется приблизительно 20–35 % диданозина от общей концентрации диданозина, циркулирующей в крови к началу проведения гемодиализа.

Взаимодействие

При применении диданозина в комбинации с другими препаратами со сходной токсичностью (например, со ставудином) риск развития описанных побочных эффектов значительно возрастает.

Аллопуринол

Не рекомендуется применять аллопуринол одновременно с диданозином. Риск развития панкреатита возрастает пропорционально увеличению концентрации препарата.

Метадон

При применении диданозина у пациентов с опиодной зависимостью на фоне длительного лечения метадоном наблюдается уменьшение значения AUC диданозина на 57 %. При одновременном применении препаратов дозу диданозина следует повышать.

Тенофовир

При совместном применении с тенофовиром наблюдается снижение концентрации диданозина в плазме крови, поэтому дозу препарата необходимо корректировать.

Делавирдин или индинавир

Делавирдин или индинавир следует принимать за 1 час до приёма таблеток или порошка диданозина. В присутствии диданозина значение AUC делавирдина или индинавира значительно возрастает. Лекарственного взаимодействия между индинавиром и диданозином в капсулах не выявлено. В специальных исследованиях многократного применения дозы препарата одновременно с препаратами дапсон, невирапин, рифабутин, фоскарнет, ритонавир, ставудин и зидовудин и однократного применения дозы препарата одновременно с препаратами лоперамид, метоклопрамид, ранитидин, сульфаметоксазол, триметоприм лекарственных взаимодействий не выявлено.

Кетоконазол или итраконазол

Кетоконазол или итраконазол, на всасываемость которых при приёме внутрь влияет кислотность желудочного сока, следует принимать за 2 часа до приёма таблеток или порошка диданозина. Капсулы диданозина не содержат антацидов, поэтому риск взаимодействия этих препаратов отсутствует.

Ганцикловир

При приёме диданозина (порошок) за 2 часа до приёма ганцикловира или одновременно с ним показатель AUC в равновесном состоянии диданозина увеличивается в среднем до 111 %. Незначительное уменьшение AUC в равновесном состоянии (21 %) ганцикловира отмечалось в тех случаях, когда пациенты принимали диданозин за 2 часа до ганцикловира. Изменений почечного клиренса ни для одного из этих двух препаратов не наблюдалось. Неизвестно, связаны ли эти изменения с изменениями безопасности применения диданозина или эффективности применения ганцикловира. Нет данных, подтверждающих усиление диданозином миелосупрессивных эффектов ганцикловира.

Рибавирин

Рибавирин может увеличивать содержание внутриклеточных трифосфатов диданозина и потенциально увеличивать риск побочных эффектов. При совместном применении диданозина с рибавирином в комбинации со ставудином или без него сообщалось о случаях печёночной недостаточности с летальным исходом, а также о случаях панкреатита, периферической нейропатии и системной гиперлактатемии/молочнокислого ацидоза. Совместного применения диданозина и рибавирина следует избегать, если потенциальная польза применения не перевешивает риск возникновения побочных эффектов.

Менее 5 % диданозина находится в связанном состоянии с белками плазмы крови, указывая на малую вероятность лекарственных взаимодействий с участием механизма вытеснения из мест связывания.

Особые указания

В период терапии возможно развитие инфекций, вызываемых условно-патогенными микроорганизмами.

Перед началом активной антиретровирусной терапии проводится полное клинико-лабораторное обследование больного, в том числе определяется уровень вирусной нагрузки на плазму и число CD4-T-лимфоцитов.

В процессе лечения показана регулярная (каждые 3-6 месяцев) оценка уровня репликационного процесса, вирусной нагрузки на плазму и уровня CD4-клеток.

При наличии клинических симптомов ВИЧ-инфекции необходимо приступить к терапии без учёта числа CD4-клеток и уровня вирусной нагрузки на плазму.

При лечении следует регулярно контролировать уровень амилазы, трансаминаз, билирубина, картину периферической крови, показатели функции почек, содержание T-лимфоцитов.

Детям необходимо проводить периодическое офтальмологическое исследование.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.