Диеногест + Этинилэстрадиол

Комбинированный контрацептивный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в его состав компонентами.

Низкодозированный монофазный пероральный комбинированный эстроген-гестагенный контрацептивный препарат.

Контрацептивное действие комбинации диеногест + этинилэстрадиол основано на совместном действии различных факторов, наиболее важным из которых является подавление овуляции и повышение вязкости секрета шейки матки.

Прогестагенный компонент препарата — диеногест — является производным нортестостерона и обладает антиандрогенным действием. Диеногест также оказывает благоприятное действие на липидный профиль, повышая содержание липопротеинов высокой плотности.

У женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, цикл становится более регулярным, реже наблюдаются болезненные менструации, уменьшается интенсивность и продолжительность кровотечения.

Диеногест

Всасывание

После перорального приёма диеногест быстро и практически полностью всасывается. Максимальная плазменная концентрация (C_max), составляющая 47 нг/мл, достигается примерно через 1,5 часа после разового перорального приёма. Биодоступность составляет около 91 %. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется дозозависимостью.

Распределение

Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается глобулином, связывающим половые гормоны, а также с кортикостероидсвязывающим глобулином. 10 % от общей концентрации вещества в сыворотке крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90 % неспецифически связано с альбумином. Кажущийся объём распределения (V_d/F) диеногеста составляет 40 л.

Метаболизм

Диеногест почти полностью метаболизируется преимущественно путём гидроксилирования с образованием нескольких практически неактивных метаболитов. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизменённый диеногест. Скорость метаболического клиренса из сыворотки крови составляет 64 мл/мин.

Выведение

Концентрация диеногеста в сыворотке крови снижается двухфазно. Период полувыведения в терминальной фазе составляет приблизительно 9–10 часов. После приёма внутрь в дозе 0,1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов, которые выделяются через почки и кишечник в соотношении примерно 3:1. Период полувыведения метаболитов при их экскреции почками составляет 14 часов. После перорального приёма приблизительно 86 % полученной дозы выводится в течение 6 дней, причём основная часть выводится за первые 24 часа, преимущественно почками.

Равновесная концентрация

Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня глобулина, связывающего половые гормоны. Концентрация диеногеста в сыворотке крови после ежедневного приёма возрастает примерно в 1,24 раза, достигая равновесной концентрации через 4 дня приёма. Фармакокинетика диеногеста после многократного приёма может быть спрогнозирована на основе фармакокинетики после разового приёма.

Этинилэстрадиол

Всасывание

После приёма внутрь этинилэстрадиол быстро и полностью всасывается. Максимальная плазменная концентрация (C_max) (67 нг/мл) достигается в течение 1,5–4 часов. Во время всасывания и первого прохождения через печень этинилэстрадиол метаболизируется, в результате чего средняя пероральная биодоступность составляет 44 %.

Распределение

Этинилэстрадиол практически полностью (98 %), хотя и неспецифично, связывается альбумином. Этинилэстрадиол индуцирует синтез глобулина, связывающего половые гормоны. Зафиксированный объём распределения этинилэстрадиола составляет 2,8–8,6 л/кг.

Метаболизм

Этинилэстрадиол подвергается пресистемному конъюгированию как в слизистой оболочке тонкого кишечника, так и в печени. Основной путь метаболизма — ароматическое гидроксилирование, с последующим конъюгированием с глюкуроновой и/или серной кислотами. Скорость метаболического клиренса из плазмы крови составляет 2,3–7 мл/мин/кг.

Выведение

Концентрация этинилэстрадиола в плазме крови уменьшается, причём снижение носит двухфазный характер; первая фраза характеризуется Период полувыведения около 1 часа, вторая — 10–20 часов. В неизменённом виде не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся почками и печенью в соотношении 4:6; с периодом полувыведения около 24 часов.

Равновесная концентрация

Достигается во время второй половины лечебного цикла, когда уровни лекарственного препарата в сыворотке становятся в 2 раза больше по сравнению с отдельной дозой.

• Контрацепция (предупреждение нежелательной беременности);
• лечение акне лёгкой и средней степени тяжести у женщин, нуждающихся в контрацепции, при неэффективности других методов лечения (местное лечение или применение системных антибиотиков).

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;
• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, инфаркт миокарда);
• состояния, предшествующие тромбозу (в том числе стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• цереброваскулярная болезнь: инсульт, транзиторные ишемические атаки в настоящее время и в анамнезе;
• множественные или выраженные факторы риска венозного или артериального тромбоза, в том числе осложнённые поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий, заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий сердца, тяжёлая дислипопротеинемия, неконтролируемая артериальная гипертензия, серьёзное хирургическое вмешательство, длительная иммобилизация, оперативные вмешательства на нижних конечностях и органах малого таза, нейрохирургические вмешательства, курение в возрасте старше 35 лет;
• врождённая или приобретённая предрасположенность к артериальным или венозным тромбозам (резистентность к активированному протеину C (включая фактор 5 Лейдена), дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, наличие антител к фосфолипидам (антикардиолипин, волчаночный антикоагулянт);
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в настоящее время или в анамнезе;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• печёночная недостаточность и тяжёлые заболевания печени (до нормализации показателей печёночных ферментов), в том числе синдромы Ротора и Дубина-Джонсона;
• опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные новообразования (в том числе половых органов или молочных желёз) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• беременность или подозрение на неё;
• период грудного вскармливания;
• непереносимость галактозы, лактазная недостаточность или глюкозо-галактозная мальабсорбция (препарат содержит лактозу);
• ожирение (индекс массы тела более 30 кг/м₂);
• обширная травма.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения препарата при беременности не проведено.

Применение во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Эксперименты показали выделение диеногеста в молоко лактирующих животных.

При необходимости применения следует отказаться от кормления грудью.

Внутрь, с небольшим количеством воды, ежедневно примерно в одно и то же время суток, по порядку, указанному в описании лекарственной формы.

Принимают по 1 драже в сутки, непрерывно в течение 21 дня. Приём следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва в приёме драже, во время которого обычно имеет место кровотечение отмены.

Кровотечение, как правило, начинается на 2–3-й день после приёма последнего драже и может не закончиться до начала приёма новой упаковки.

Побочные эффекты, выявленные в ходе приёма действующих веществ комбинации диеногест + этинилэстрадиол приведены с распределением по частоте развития и по системам органов. Частоту побочных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1 000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи); неуточнённой частоты.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто — вагинит, вульвовагинит, вагинальный кандидоз или другие грибковые вульвовагинальные инфекции; редко — сальпингоофорит (аднексит), инфекции мочевыводящих путей, мастит, цервицит, грибковые инфекции, герпетическое поражение полости рта, грипп, бронхит, синусит, инфекции верхних дыхательных путей, вирусная инфекция.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто — кисты яичника; редко — кисты придатков матки, миома матки, липома молочной железы, кисты молочных желёз, фиброзно-кистозная мастопатия.

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко — анемия.

Со стороны иммунной системы

Редко — аллергические реакции.

Со стороны эндокринной системы

Редко — вирилизм.

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто — повышение аппетита; редко — анорексия.

Нарушения психики

Редко — депрессия; очень редко — изменения настроения; неуточнённой частоты — снижение настроения, бессонница, нарушения сна, агрессия.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль; нечасто — головокружение, мигрень; редко — ишемический инсульт, цереброваскулярные расстройства, дистония.

Со стороны органа зрения

Редко — сухость слизистой оболочки глаз, раздражение слизистой оболочки глаз, осциллопсия; неуточнённой частоты — непереносимость контактных линз (неприятные ощущения при их ношении).

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Редко — внезапная потеря слуха, шум в ушах, головокружение, нарушение слуха.

Со стороны сердца

Редко — сердечно-сосудистые расстройства, тахикардия.

Со стороны сосудов

Нечасто — повышение, понижение артериального давления; редко — венозные и артериальные тромбозы и тромбоэмболии, тромбофлебит, повышение диастолического давления, ортостатическая циркуляторная дистония, «приливы», варикозное расширение вен, заболевания вен, боль по ходу вен.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко — бронхиальная астма, гипервентиляция.

Со стороны органов пищеварения

Нечасто — боль в животе, дискомфорт, вздутие, тошнота, рвота, диарея; редко — гастрит, энтерит, диспепсия.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто — акне, алопеция, сыпь, включая макулярную сыпь, зуд (в том числе генерализованный зуд); редко — аллергический дерматит, атопический дерматит, нейродермит, экзема, псориаз, гипергидроз, хлоазма, гиперпигментация, себорея, перхоть, гирсутизм, кожная реакция — целлюлит, сосудистые звёздочки; неуточнённой частоты — крапивница, узловатая эритема, мультиформная эритема.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Редко — боли в спине, дискомфорт в области мышц и скелета, миалгия, боли в конечностях.

Со стороны половых органов и молочной железы

Часто — боль в молочных железах, ощущение дискомфорта; нечасто — изменение продолжительности и объёма менструальноподобных кровотечений, включая обильное менструальноподобное кровотечение, скудные менструальноподобные кровянистые выделения и отсутствие менструальноподобных кровянистых выделений, ациклические кровотечения, в том числе кровотечения из влагалища и метроррагия, увеличение размеров молочных желёз, нагрубание и чувство распирания в молочной железе, отёк молочной железы, болезненные менструальноподобные кровянистые выделения, выделения из влагалища, боли в области малого таза; редко — дисплазия эпителия шейки матки, диспареуния, галакторея; неуточнённой частоты — выделения из молочных желёз, снижение либидо, повышение либидо.

Общие расстройства и нарушения

Нечасто — утомляемость, астения, плохое самочувствие, изменения массы тела (увеличение, снижение и колебания массы тела); редко — боли в груди, периферические отёки, гриппоподобные явления, повышение температуры тела, раздражительность; неуточнённой частоты — задержка жидкости.

Влияние на результаты лабораторных и инструментальных исследований

Редко — гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия.

Взаимодействие пероральных контрацептивов с другими лекарственными препаратами может привести к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной надёжности.

Влияние на печёночный метаболизм

Применение препаратов, индуцирующих микросомальные ферменты печени, может привести к возрастанию клиренса половых гормонов. К таким лекарственным средствам относятся: фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный.

ВИЧ-протеазы (например ритонавир) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например невирапин) и их комбинации также потенциально могут влиять на печёночный метаболизм.

Влияние на кишечно-печёночную циркуляцию

По данным отдельных исследований, некоторые антибиотики (например пенициллины и тетрациклин) могут снижать кишечно-печеночную циркуляцию эстрогенов, тем самым понижая концентрацию этинилэстрадиола.

Во время назначения любого из вышеперечисленных препаратов женщине следует дополнительно применять барьерный метод контрацепции (например презерватив).

Вещества, влияющие на метаболизм комбинированных гормональных контрацептивов (ингибиторы ферментов)

Диеногест является субстратом цитохрома P450 (CYP)3A4. Известные ингибиторы CYP3A4, такие как азоловые противогрибковые препараты (например кетоконазол), циметидин, верапамил, макролиды (например эритромицин), дилтиазем, антидепрессанты и грейпфрутовый сок, могут увеличивать плазменные уровни диеногеста.

При приёме препаратов, влияющих на микросомальные ферменты, и в течение 28 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Во время приёма антибиотиков (за исключением рифампицина и гризеофульвина) и в течение 7 дней после их отмены следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Если период использования барьерного метода предохранения заканчивается позже, чем таблетки в упаковке, нужно переходить к следующей упаковке без обычного перерыва в приёме драже.

Пероральные комбинированные контрацептивы могут влиять на метаболизм других препаратов, что приводит к повышению (например циклоспорин) или снижению (например ламотриджин) их концентрации в плазме и тканях.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением комбинированных оральных контрацептивов и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения). Риск развития венозной тромбоэмболии максимален в первый год приёма таких препаратов, преимущественно в течение первых 3 месяцев. Повышенный риск присутствует после первоначального использования комбинированных оральных контрацептивов или возобновления использования одного и того же или разных комбинированных оральных контрацептивов (после перерыва между приёмами препарата в 4 недели и более). Общий риск венозной тромбоэмболии у пациентов, принимающих низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы (содержание этинилэстрадиола — менее 50 мкг), в 2–3 раза выше, чем у пациенток, которые не принимают комбинированные оральные контрацептивы, тем не менее этот риск остаётся более низким по сравнению с риском венозной тромбоэмболии при беременности и родах. Венозная тромбоэмболия может привести к летальному исходу (в 1–2 % случаев).

Венозная тромбоэмболия, проявляющаяся как тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия лёгочной артерии, может произойти при использовании любых комбинированных оральных контрацептивов. Крайне редко при использовании комбинированных оральных контрацептивов возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например печёночных, брыжеечных, почечных, мозговых артерий и вен или сосудов сетчатки. Единое мнение относительно связи между возникновением этих событий и применением комбинированных оральных контрацептивов отсутствует. Артериальная тромбоэмболия может привести к летальному исходу.

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается:

• с возрастом;
• у курящих (с увеличением количества выкуриваемых сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет);

при наличии:

• семейного анамнеза (например венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). В случае наследственной или приобретённой предрасположенности женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приёма препарата;
• ожирения (индекс массы тела более чем 30 кг/м₂);
• дислипопротеинемии;
• артериальной гипертензии;
• мигрени;
• заболеваний клапанов сердца;
• фибрилляции предсердий;
• длительной иммобилизации; обширного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях или обширной травме. В подобных ситуациях целесообразно прекратить приём препарата (при плановой операции — по крайней мере за 4 недели до неё) и не возобновлять приём в течение 2 недель после окончания иммобилизации.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии остаётся спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде. Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии. Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения препарата (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приёма данного препарата.

К биохимическим факторам, указывающим на наследственную или приобретённую предрасположенность к артериальному или венозному тромбозу, относятся следующие: резистентность к активированному протеину C, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антикардиолипидные антитела, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения риска и пользы следует учитывать, что лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболии при беременности выше, чем при приёме низкодозированных пероральных контрацептивов (содержание этинилэстрадиола — менее 50 мкг).

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска, связываемым с развитием рака шейки матки, является персистирующая папиломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развитая рака шейки матки при длительном применении комбинированных оральных контрацептивов. Связь с приёмом комбинированных оральных контрацептивов не доказана. Обсуждается возможность взаимосвязи этих данных со скринингом заболеваний шейки матки и особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции).

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований выявил небольшое увеличение относительного риска (ОР=1,24) развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы в настоящее время. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приёма этих препаратов. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин моложе 40 лет, некоторое увеличение числа диагностированного рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приёмом комбинированных оральных контрацептивов не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные оральные контрацептивы. У женщин, когда-либо использовавших комбинированные оральные контрацептивы, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения комбинированных оральных контрацептивов наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких случаях — злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. При появлении сильных болей в верхних отделах живота, увеличения размеров печени или признаков внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, при дифференциальной диагностике необходимо исключить опухоли печени.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией (или при наличии этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приёма комбинированных оральных контрацептивов.

Хотя небольшое повышение артериального давления было описано у многих женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, клинически значимое повышение отмечалось редко. Однако если на фоне приёма препарата развивается стойкое, клинически значимое повышение артериального давления, следует отменить препарат и начать лечение артериальной гипертензии. Приём комбинации диеногест + этинилэстрадиол при необходимости можно возобновить, если посредством гипотензивной терапии удаётся достичь нормальных показателей артериального давления.

Следующие состояния развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приёме комбинированных оральных контрацептивов, но их связь с приёмом комбинированных оральных контрацептивов не доказана: желтуха и/или холестатический зуд, холелитиаз, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, обусловленная отосклерозом потеря слуха.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отёка экзогенные эстрогены могут индуцировать или ухудшать симптомы ангионевротического отёка.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены препарата до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые во время беременности или предыдущего приёма половых гормонов, требует прекращения приёма комбинации диеногест + этинилэстрадиол.

Хотя комбинированные оральные контрацептивы могут оказывать влияние на резистентностъ к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, которые используют комбинацию диеногест + этинилэстрадиол. Тем не менее, женщины, страдающие сахарным диабетом, во время приёма препарата нуждаются в тщательном наблюдении.

Также описаны случаи болезни Крона и язвенного колита на фоне применения комбинированных оральных контрацептивов.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе.

Женщинам, склонным к развитию хлоазмы, в период приёма комбинации диеногест + этинилэстрадиол следует избегать воздействия солнца или УФ-излучения.

Влияние на лабораторные тесты

Приём комбинации диеногест + этинилэстрадиол может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию транспортных белков в плазме, например КСГ и фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена, свёртывания и фибринолиза. Эти изменения обычно остаются в пределах лабораторных норм.

Снижение эффективности

Эффективность комбинации диеногест + этинилэстрадиол может быть снижена при пропуске таблеток с активными компонентами, желудочно-кишечных расстройствах во время приёма таблеток с активными компонентам или на фоне сопутствующего лекарственного лечения.

Недостаточный контроль менструальноподобного цикла

На фоне использования комбинации диеногест + этинилэстрадиол, особенно в первые месяцы приёма, могут возникать нерегулярные менструальноподобные кровотечения (мажущие выделения или прорывные маточные кровотечения). Поэтому оценка любых нерегулярных менструальноподобных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, который составляет приблизительно 3 менструальноподобных цикла.

Если нерегулярные менструальноподобные кровотечения повторяются или впервые возникают после предшествующих регулярных циклов, следует рассмотреть также вероятность причин негормонального характера и провести тщательное обследование для исключение злокачественных новообразований или беременности. Подобные мероприятия могут включать диагностическое выскабливание.

Не отмечено отрицательного влияния комбинации диеногест + этинилэстрадиол на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами, однако пациентки, у которых в течение периода адаптации (первые 3 месяца приёма препарата) отмечаются эпизоды головокружений и нарушение концентрации внимания, должны соблюдать осторожность.

• АТХ

  G03AA16

• Фармакологическая группа

  Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  L70 Угри

  Z30 Наблюдение за применением противозачаточных средств

  Z30.0 Общие советы и консультации по контрацепции

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)