Диеногест + Эстрадиола валерат

Комбинированный контрацептивный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в его состав компонентами.

Диеногест

Производное нортестостерона, проявляет антиандрогенную активность, составляющей примерно одну треть от активности ципротерона ацетата. Благодаря особой химической структуре обеспечивается спектр фармакологического действия, сочетающий наиболее важные преимущества 19-нор-прогестагенов и производных прогестерона. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке человека, обладая лишь 10 % относительного сродства прогестерона. Несмотря на низкое сродство к рецепторам прогестерона, диеногест характеризуется мощным прогестагенным эффектом in vivo. Диеногест не обладает существенной минералокортикоидной или глюкокортикоидной активностью in vivo.

Диеногест воздействует на эндометриоз путём подавления трофических эффектов эстрогенов в отношении эутопического и эктопического эндометрия, вследствие снижения продукции эстрогенов в яичниках и уменьшения их концентрации в плазме.

При продолжительном применении вызывает начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов. Дополнительные свойства диеногеста, такие как иммунологический и антиангиогенный эффекты, как представляется, способствуют его подавляющему воздействию на пролиферацию клеток.

Не отмечено снижения минеральной плотности костной ткани, а также существенного влияния диеногеста на стандартные лабораторные параметры, включая общие и биохимические показатели крови, печёночные ферменты, липиды и HbA1C. Диеногест умеренно снижает выработку эстрогенов в яичниках.

Эстрадиола валерат

Эстрогеном, предшественник естественного 17β-эстрадиола человека (1 мг эстрадиола валерата соответствует 0,76 мг 17β-эстрадиола). Эстрогенный компонент, используемый в комбинированном препарате, таким образом, отличается от обычно используемых в комбинированных оральных контрацептивах эстрогенов, которыми являются синтетические эстрогены — этинилэстрадиол или его предшественник местранол, оба содержащие этинильную группу в положении 17α. Эта группа обусловливает более высокую метаболическую стабильность, однако также и более выраженное действие на печень.

Приём комбинации Диеногест + Эстрадиола валерат ведёт к менее выраженному действию на печень по сравнению с трёхфазными комбинированными оральными контрацептивами, содержащими этинилэстрадиол и левоноргестрел. Было показано, что влияние на концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны и параметры гемостаза менее выражено. В комбинации с диеногестом эстрадиола валерат демонстрирует повышение липопротеидов высокой плотности (ЛПНП), тогда как концентрация Хс ЛПНП несколько снижается.

Диеногест

Всасывание

После перорального приёма диеногест быстро и практически полностью всасывается. Максимальная плазменная концентрация (C_max), составляющая 47 нг/мл, достигается примерно через 1,5 часа после разового перорального приёма. Биодоступность составляет около 91 %. Фармакокинетика диеногеста в дозовом диапазоне от 1 до 8 мг характеризуется дозозависимостью.

Распределение

Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается глобулином, связывающим половые гормоны, а также с кортикостероидсвязывающим глобулином. 10 % от общей концентрации вещества в сыворотке крови находится в виде свободного стероида, тогда как около 90 % неспецифически связано с альбумином. Кажущийся объём распределения (V_d/F) диеногеста составляет 40 л.

Метаболизм

Диеногест почти полностью метаболизируется преимущественно путём гидроксилирования с образованием нескольких практически неактивных метаболитов. Исходя из результатов исследований in vitro и in vivo, основным ферментом, участвующим в метаболизме диеногеста, является CYP3A4. Метаболиты выводятся очень быстро, так что преобладающей фракцией в плазме крови является неизменённый диеногест. Скорость метаболического клиренса из сыворотки крови составляет 64 мл/мин.

Выведение

Концентрация диеногеста в сыворотке крови снижается двухфазно. Период полувыведения в терминальной фазе составляет приблизительно 9–10 часов. После приёма внутрь в дозе 0,1 мг/кг диеногест выводится в виде метаболитов, которые выделяются через почки и кишечник в соотношении примерно 3:1. Период полувыведения метаболитов при их экскреции почками составляет 14 часов. После перорального приёма приблизительно 86 % полученной дозы выводится в течение 6 дней, причём основная часть выводится за первые 24 часа, преимущественно почками.

Равновесная концентрация

Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня глобулина, связывающего половые гормоны. Концентрация диеногеста в сыворотке крови после ежедневного приёма возрастает примерно в 1,24 раза, достигая равновесной концентрации через 4 дня приёма. Фармакокинетика диеногеста после многократного приёма может быть спрогнозирована на основе фармакокинетики после разового приёма.

Эстрадиола валерат

Абсорбция

После приёма внутрь эстрадиола валерат быстро и полностью абсорбируется. Расщепление на эстрадиол и валериановую кислоту происходит в ходе всасывания в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта или во время первого пассажа через печень, в результате чего образуются эстрадиол и его метаболиты — эстрон и эстриол. Максимальная плазменная концентрация (C_max) эстрадиола, равная 70,6 пг/мл, достигается между 1,5 и 12 часами после разового приёма внутрь таблетки, содержащей 3 мг эстрадиола валерата в 1-й день курса. Одновременный приём пищи не оказывает клинически значимого влияния на скорость и степень всасывания эстрадиола валерата.

Метаболизм

Валериановая кислота очень быстро метаболизируется. После приёма внутрь примерно 3 % дозы становятся непосредственно биодоступными в виде эстрадиола. Эстрадиол подвергается интенсивному эффекту первичного прохождения через печень, и значительная часть введённой дозы метаболизируется уже в слизистой желудочно-кишечного тракта. В совокупности с пресистемным метаболизмом в печени около 95 % принятой внутрь дозы метаболизируется до поступления в системную циркуляцию. Основными метаболитами являются эстрон, эстрона сульфат и эстрона глюкуронид.

Распределение

В плазме крови 38 % эстрадиола связано с глобулином, связывающим половые гормоны, 60 % — с альбумином и 2–3 % циркулирует в несвязанном виде. Эстрадиол может незначительно повышать концентрацию глобулина, связывающего половые гормоны в сыворотке крови; этот эффект зависит от дозы. На 21-й день цикла приёма концентрация глобулина, связывающего половые гормоны составляла примерно 148 % от исходной, а к 28-му дню (завершение фазы приёма неактивных таблеток) снизилась приблизительно до 141 % от исходной. Кажущийся объём распределения после внутривенного введения — 1,2 л/кг.

Выведение

Вследствие большого циркулирующего пула сульфатов и глюкуронидов эстрогена, а также кишечно-печёночной рециркуляции, период полувыведения эстрадиола в терминальной фазе после перорального приёма представляет собой комплексный параметр, который зависит от всех этих процессов и находится в диапазоне около 13–20 часов.

Эстрадиол и его метаболиты выводятся главным образом почками, при этом около 10 % выводится через кишечник.

Равновесная концентрация

На фармакокинетику эстрадиола влияет концентрация глобулина, связывающего половые гормоны. У женщин измеряемая концентрация эстрадиола в плазме крови представляет собой совокупность эндогенного эстрадиола и эстрадиола, поступившего при приёме комбинированного препарата. Во время фазы приёма таблеток, содержащих 2 мг эстрадиола валерата + 3 мг диеногеста, максимальная концентрация и средняя концентрация эстрадиола в сыворотке крови при равновесном состоянии составляют соответственно 66 и 51,6 пг/мл. В течение всего 28-дневного цикла поддерживались стабильные минимальные концентрации эстрадиола в диапазоне от 28,7 до 64,7 пг/мл.

• Пероральная контрацепция;
• пероральная контрацепция и лечение обильных и/или длительных менструальных кровотечений без органической патологии.

• Повышенная чувствительность к диеногесту или эстрадиола валерату;
• тромбозы (венозные и артериальные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, инфаркт миокарда, инсульт в настоящее время или в анамнезе);
• состояния, предшествующие тромбозу (в том числе транзиторные ишемические атаки, стенокардия) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленная приобретённая или наследственная предрасположенность к венозному или артериальному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину C, дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, антитела к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
• наличие высокого риска венозного или артериального тромбоза;
• мигрень с очаговыми неврологическими симптомами, в том числе в анамнезе;
• сахарный диабет с сосудистыми осложнениями;
• панкреатит с выраженной гипертриглицеридемией в настоящее время или в анамнезе;
• печёночная недостаточность и тяжёлые заболевания печени (до нормализации показателей функции печени);
• опухоли печени (доброкачественные и злокачественные) в настоящее время или в анамнезе;
• выявленные гормонозависимые злокачественные опухоли (в том числе половых органов или молочных желёз) или подозрение на них;
• кровотечение из влагалища неясного генеза;
• беременность или подозрение на неё;
• лактация.

• Факторы риска развития тромбоза и тромбоэмболии (курение, ожирение, дислипопротеинемия, артериальная гипертензия, мигрень, заболевания клапанов сердца, нарушение сердечного ритма, обширные хирургические вмешательства без длительной иммобилизации);
• другие заболевания, при которых могут отмечаться нарушения периферического кровообращения (сахарный диабет, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, болезнь Крона и язвенный колит, серповидно-клеточная анемия);
• наследственный ангионевротический отёк;
• гипертриглицеридемия;
• заболевания, впервые возникшие или усугубившиеся во время беременности или на фоне предыдущего приёма половых гормонов (например холестатическая желтуха, холестатический зуд, холелитиаз, отосклероз с ухудшением слуха, порфирия, герпес беременных, хорея Сиденгама);
• послеродовой период.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения препарата при беременности не проведено.

В исследованиях на животных репродуктивной токсичности, генотоксичности и канцерогенности при применении препарата не выявлено.

Применение во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения препарата в период грудного вскармливания не проведено.

Эксперименты показали выделение диеногеста в молоко лактирующих животных.

При необходимости применения следует отказаться от кормления грудью.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации, схемы терапии и лекарственной формы.

По частоте нежелательные эффекты комбинации Диеногест + Эстрадиола валерат разделяются на частые (≥1/100 и <1/10), нечастые (≥1/1 000 и <1/100) и редкие (≥1/10 000 и <1/1 000).

Инфекции и инвазии

Нечасто — грибковая инфекция, кандидоз влагалища, инфекция влагалища неуточнённая; редко — кандидоз, герпес, синдром предполагаемого гистоплазмоза глаз, разноцветный лишай, инфекция мочевыводящих путей, бактериальный вагиноз, кандидозный вульвовагинит.

Метаболизм и алиментарные нарушения

Нечасто — повышение аппетита; редко — задержка жидкости, гипертриглицеридемия.

Нервная система

Часто — головная боль (в том числе головная боль напряжения); нечасто — депрессия, снижение настроения, снижение либидо, психическое нарушение, изменения настроения, головокружение; редко — аффективная лабильность, агрессивность, тревожность, дисфория, повышение либидо, нервозность, беспокойство, нарушение сна, стресс, нарушение внимания, парестезии, вертиго.

Органы зрения

Редко — непереносимость контактных линз, сухость слизистой оболочки глаз, отёк век.

Сердечно-сосудистая система

Нечасто — повышение артериального давления, мигрень (в том числе с аурой и без ауры); редко — кровотечение из варикознорасширенных вен, приливы жара к лицу, снижение артериального давления, боли по ходу вен.

Со стороны органов пищеварения

Часто — боли в животе (в том числе вздутие живота); нечасто — диарея, тошнота, рвота; редко: запор, диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Редко — повышение активности аланинаминотрансферазы, очаговая узелковая гиперплазия печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — акне; нечасто: алопеция, зуд (в том числе генерализованный зуд и зудящая сыпь), сыпь (в том числе пятнистая сыпь), гипергидроз; редко — аллергическая кожная реакция, включая аллергический дерматит и крапивницу, хлоазма, дерматит, гирсутизм, гипертрихоз, нейродермит, нарушение пигментации, себорея, поражение кожи неуточнённое.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Редко — боли в спине, мышечные спазмы, ощущение тяжести.

Со стороны половых органов и молочной железы

Часто — отсутствие менструальноподобных кровотечений, дискомфорт в молочных железах, боли в молочных железах, болезненность сосков, боли в сосках, болезненное менструальноподобное кровотечение, нерегулярные менструальноподобные кровотечения (метроррагия); нечасто — увеличение молочных желёз, диффузное уплотнение молочных желёз, дисплазия эпителия шейки матки, дисфункциональное маточное кровотечение, диспареуния, фиброзно-кистозная мастопатия, меноррагия, кисты в яичниках, боли в тазовой области, предменструальный синдром, лейомиома матки, спазмы матки, выделения из влагалища, сухость в вульвовагинальной области; редко — доброкачественное новообразование в молочной железе, киста молочной железы, кровотечение во время полового сношения, галакторея, кровотечение из влагалища, гипоменорея, задержка менструальноподобного кровотечения, разрыв кисты яичника, ощущение жжения во влагалище, маточное/влагалищное кровотечение (в том числе мажущие выделения, запах из влагалища, вульвовагинальный дискомфорт).

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко — лимфаденопатия.

Общие симптомы

Часто — повышение массы тела; нечасто — раздражительность, отёк, снижение веса; редко — боль за грудиной, утомляемость, недомогание.

Симптомы передозировки диеногестом

Тошнота, рвота, мажущие кровянистые выделения или метроррагия.

Лечение передозировки диеногестом

Специфического антидота нет, следует проводить симптоматическое лечение.

Влияние других лекарственных препаратов на активные компоненты препарата

Взаимодействие комбинированных оральных контрацептивов с другими лекарственными средствами может приводить к прорывным маточным кровотечениям и/или отсутствию контрацептивного эффекта. Следующие типы взаимодействия были описаны в литературе по комбинированным оральным контрацептивам в целом или изучались в процессе клинических исследований препарата:

Индукторы изоферментов (изофермент CYP3A4)

Может иметь место взаимодействие с препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты (например системы цитохрома P450), в результате чего клиренс половых гормонов может увеличиваться (к таким лекарственным препаратам относятся фенитоин, барбитураты, примидон, карбамазепин, рифампицин и, возможно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат, ритонавир, гризеофульвин, а также препараты, содержащие зверобой продырявленный). Сообщалось, что влияние на печёночный метаболизм также могут оказывать ингибиторы протеазы ВИЧ (например ритонавир), ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (например невирапин) и их комбинации.

Влияние на кишечно-печёночную рециркуляцию

На фоне приёма определённых групп антибиотиков (например пенициллиновой и тетрациклиновой групп) может снижаться энтерогепатическая циркуляция эстрогенов, что может приводить к снижению концентрации эстрадиола.

Женщинам, которые получают лечение препаратами, индуцирующими микросомальные ферменты, или антибиотиками, рекомендуется временно использовать барьерный метод контрацепции или выбрать иной метод контрацепции. Барьерный метод предохранения следует использовать в течение всего периода приёма сопутствующих препаратов и ещё в течение 28 дней после их отмены.

Ингибиторы изоферментов (изофермент CYP3A4)

Одновременный приём рифампицина вместе с таблетками, содержащими эстрадиола валерат и диеногест, приводил к существенному снижению C_ss и системной экспозиции диеногеста и эстрадиола. Системная экспозиция диеногеста и эстрадиола при C_ss, измеряемая на основе AUC_0–24, снизилась соответственно на 83 и 44 %.

Известные ингибиторы CYP3A4, такие как азольные противогрибковые препараты, циметидин, верапамил, макролиды, дилтиазем, антидепрессанты и грейпфрутовый сок, могут повышать концентрацию диеногеста в плазме крови. При одновременном приёме с мощным ингибитором кетоконазолом величина AUC_0–24 в равновесном состоянии у диеногеста возросла на 186 %, а у эстрадиола — на 57 %. При одновременном применении с умеренным ингибитором эритромицином величина AUC_0–24 у диеногеста и эстрадиола в равновесном состоянии увеличилась соответственно на 62 и 33 %.

Заболевания сердечно-сосудистой системы

Результаты эпидемиологических исследований указывают на наличие взаимосвязи между применением комбинированных оральных контрацептивов и повышением частоты развития венозных и артериальных тромбозов и тромбоэмболий (таких как тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия лёгочной артерии, инфаркт миокарда и цереброваскулярные нарушения). Риск развития венозной тромбоэмболии максимален в первый год приёма таких препаратов, преимущественно в течение первых 3 месяцев. Повышенный риск присутствует после первоначального использования комбинированных оральных контрацептивов или возобновления использования одного и того же или разных комбинированных оральных контрацептивов (после перерыва между приёмами препарата в 4 недели и более). Общий риск развития венозной тромбоэмболии у пациентов, принимающих низкодозированные комбинированные оральные контрацептивы (содержание этинилэстрадиола — менее 50 мкг), в 2–3 раза выше, чем у пациенток, которые не принимают комбинированные оральные контрацептивы, тем не менее этот риск остаётся более низким по сравнению с риском развития венозной тромбоэмболии при беременности и родах. Венозная тромбоэмболия может привести к летальному исходу (в 1–2 % случаев).

Венозная тромбоэмболия, проявляющаяся как тромбоз глубоких вен или тромбоэмболия лёгочной артерии, может произойти при использовании любых комбинированных оральных контрацептивов. Крайне редко при использовании комбинированных оральных контрацептивов возникает тромбоз других кровеносных сосудов, например печёночных, брыжеечных, почечных, мозговых артерий и вен или сосудов сетчатки. Единое мнение относительно связи между возникновением этих событий и применением комбинированных оральных контрацептивов отсутствует. Артериальная тромбоэмболия может привести к летальному исходу.

Риск развития тромбоза (венозного и/или артериального) и тромбоэмболии повышается:

• с возрастом;
• у курящих (с увеличением количества выкуриваемых сигарет или повышением возраста риск нарастает, особенно у женщин старше 35 лет);

при наличии:

• семейного анамнеза (например венозной или артериальной тромбоэмболии когда-либо у близких родственников или родителей в относительно молодом возрасте). В случае наследственной или приобретённой предрасположенности женщина должна быть осмотрена соответствующим специалистом для решения вопроса о возможности приёма препарата;
• ожирения (индекс массы тела более чем 30 кг/м²);
• дислипопротеинемии;
• артериальной гипертензии;
• мигрени;
• заболеваний клапанов сердца;
• фибрилляции предсердий;
• длительной иммобилизации; обширного хирургического вмешательства, любой операции на нижних конечностях или обширной травме. В подобных ситуациях целесообразно прекратить приём препарата (при плановой операции — по крайней мере за 4 недели до неё) и не возобновлять приём в течение 2 недели после окончания иммобилизации.

Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен и поверхностного тромбофлебита в развитии венозной тромбоэмболии остаётся спорным.

Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде. Нарушения периферического кровообращения также могут отмечаться при сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хронических воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии. Увеличение частоты и тяжести мигрени во время применения препарата (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приёма данного препарата.

К биохимическим факторам, указывающим на наследственную или приобретённую предрасположенность к артериальному или венозному тромбозу, относятся следующие: резистентность к активированному протеину C, гипергомоцистеинемия, дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S, антифосфолипидные антитела (антикардиолипидные антитела, волчаночный антикоагулянт).

При оценке соотношения риска и пользы следует учитывать, что лечение соответствующего состояния может уменьшить связанный с ним риск тромбоза. Также следует учитывать, что риск тромбозов и тромбоэмболии при беременности выше, чем при приёме низкодозированных пероральных контрацептивов (содержание этинилэстрадиола — менее 50 мкг).

Опухоли

Наиболее существенным фактором риска, связываемым с развитием рака шейки матки, является персистирующая папиломавирусная инфекция. Имеются сообщения о некотором повышении риска развитая рака шейки матки при длительном применении комбинированных оральных контрацептивов. Связь с приёмом комбинированных оральных контрацептивов не доказана. Обсуждается возможность взаимосвязи этих данных со скринингом заболеваний шейки матки и особенностями полового поведения (более редкое применение барьерных методов контрацепции).

Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований выявил небольшое увеличение относительного риска (ОР = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы в настоящее время. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приёма этих препаратов. В связи с тем, что рак молочной железы отмечается редко у женщин моложе 40 лет, некоторое увеличение числа диагностированного рака молочной железы у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы в настоящее время или принимавших недавно, является незначительным по отношению к общему риску этого заболевания. Его связь с приёмом комбинированных оральных контрацептивов не доказана. Наблюдаемое повышение риска может быть также следствием более ранней диагностики рака молочной железы у женщин, применяющих комбинированные оральные контрацептивы. У женщин, когда-либо использовавших комбинированные оральные контрацептивы, выявляются более ранние стадии рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не применявших.

В редких случаях на фоне применения комбинированных оральных контрацептивов наблюдалось развитие доброкачественных, а в крайне редких случаях — злокачественных опухолей печени, которые в отдельных случаях приводили к угрожающему жизни внутрибрюшному кровотечению. При появлении сильных болей в верхних отделах живота, увеличения размеров печени или признаков внутрибрюшного кровотечения у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, при дифференциальной диагностике необходимо исключить опухоли печени.

Другие состояния

У женщин с гипертриглицеридемией (или при наличии этого состояния в семейном анамнезе) возможно повышение риска развития панкреатита во время приёма комбинированных оральных контрацептивов.

Хотя небольшое повышение артериального давления было описано у многих женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы, клинически значимое повышение отмечалось редко. Однако если на фоне приёма комбинированного препарата Диеногест + Эстрадиола валерат развивается стойкое, клинически значимое повышение артериального давления, следует отменить препарат и начать лечение артериальной гипертензии. Приём комбинированного препарата Диеногест + Эстрадиола валерат при необходимости можно возобновить, если посредством гипотензивной терапии удаётся достичь нормальных показателей артериального давления.

Следующие состояния развиваются или ухудшаются как во время беременности, так и при приёме комбинированных оральных контрацептивов, но их связь с приёмом комбинированных оральных контрацептивов не доказана: желтуха и/или холестатический зуд, холелитиаз, порфирия, системная красная волчанка, гемолитико-уремический синдром, хорея Сиденгама, герпес беременных, обусловленная отосклерозом потеря слуха.

У женщин с наследственными формами ангионевротического отёка экзогенные эстрогены могут индуцировать или ухудшать симптомы ангионевротического отёка.

Острые или хронические нарушения функции печени могут потребовать отмены комбинированного препарата Диеногест + Эстрадиола валерат до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму. Рецидивирующая холестатическая желтуха, которая развивается впервые во время беременности или предыдущего приёма половых гормонов, требует прекращения приёма препарата диеногест/эстрадиола валерат.

Хотя КПК могут оказывать влияние на резистентностъ к инсулину и толерантность к глюкозе, нет необходимости изменения терапевтического режима у больных сахарным диабетом, которые используют препарат. Тем не менее, женщины, страдающие сахарным диабетом, во время приёма препарата нуждаются в тщательном наблюдении.

Также описаны случаи болезни Крона и язвенного колита на фоне применения комбинированных оральных контрацептивов.

Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе.

Женщинам, склонным к развитию хлоазмы, в период приёма препарата следует избегать воздействия солнца или УФ-излучения.

Влияние на лабораторные тесты

Приём препарата диеногест/эстрадиола валерат может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, концентрацию транспортных белков в плазме, например КСГ и фракции липидов/липопротеидов, параметры углеводного обмена, свёртывания и фибринолиза. Эти изменения обычно остаются в пределах лабораторных норм.

Снижение эффективности

Эффективность комбинации Диеногест + Эстрадиола валерат может быть снижена при пропуске таблеток с активными компонентами, желудочно-кишечных расстройствах во время приёма таблеток с активными компонентам или на фоне сопутствующего лекарственного лечения.

Недостаточный контроль менструальноподобного цикла

На фоне использования комбинированного препарата Диеногест + Эстрадиола валерат, особенно в первые месяцы приёма, могут возникать нерегулярные менструальноподобные кровотечения (мажущие выделения или прорывные маточные кровотечения). Поэтому оценка любых нерегулярных менструальноподобных кровотечений должна проводиться только после периода адаптации, который составляет приблизительно 3 менструальноподобных цикла.

Если нерегулярные менструальноподобные кровотечения повторяются или впервые возникают после предшествующих регулярных циклов, следует рассмотреть также вероятность причин негормонального характера и провести тщательное обследование для исключение злокачественных новообразований или беременности. Подобные мероприятия могут включать диагностическое выскабливание.

Не отмечено отрицательного влияния комбинации Диеногест + Эстрадиола валерат на способность к управлению автомобилем и работу с механизмами, однако пациентки, у которых в течение периода адаптации (первые 3 месяца приёма препарата) отмечаются эпизоды головокружений и нарушение концентрации внимания, должны соблюдать осторожность.

• АТХ

  G03AB

• Фармакологическая группа

  Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  N92 Обильные, частые и нерегулярные менструации

  N94 Болевые и другие состояния, связанные с женскими половыми органами и менструальным циклом

  Z30 Наблюдение за применением противозачаточных средств

  Z30.0 Общие советы и консультации по контрацепции

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)