Дилтиазем

Дилтиазем — селективный блокатор кальциевых каналов III класса, производное бензотиазепина, обладает антиангинальным, гипотензивным и антиаритмическим действием.

Блокирует потенциал-зависимые кальциевые каналы L-типа и ингибирует вход ионов кальция в фазу деполяризации кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. В результате торможения медленного деполяризующего потока кальция в клетки возбудимых тканей угнетает формирование потенциала действия и разобщает процесс «возбуждение-сокращение». Понижает сократительную способность миокарда, замедляет AV-проводимость, уменьшает частоту сердечных сокращений, снижает потребность миокарда в кислороде, расширяет коронарные артерии, увеличивает коронарный кровоток. Снижает тонус гладкой мускулатуры периферических артерий и периферическое сосудистое сопротивление.

Обладает дозозависимым антигипертензивным эффектом при лёгкой и умеренной гипертензии. Гипотензивное действие обусловлено дилатацией резистивных сосудов и снижением общего периферического сосудистого сопротивления. Степень снижения артериального давления коррелирует с уровнем гипертензии (у людей с нормальным артериального давления отмечается лишь минимальное его понижение). Гипотензивное действие проявляется как в горизонтальном, так и в вертикальном положении. Редко вызывает постуральную гипотензию и рефлекторную тахикардию. Не изменяет или незначительно уменьшает максимальную частоту сердечных сокращений при нагрузке.

Длительная терапия не сопровождается гиперкатехоламинемией, увеличением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Уменьшает почечные и периферические эффекты ангиотензина II. Антиангинальный эффект обусловлен понижением потребности миокарда в кислороде, вследствие уменьшения частоты сердечных сокращений и системного артериального давления, вазодилатацией эпикардиальных сосудов, способностью устранять коронароспазм. Расслабляет гладкую мускулатуру коронарных сосудов в концентрации, не вызывающей отрицательного инотропного эффекта. Эффективность при суправентрикулярных тахикардиях связана с увеличением (на 20 %) эффективного и функционального рефрактерного периода атриовентрикулярного узла и удлинением времени проведения в атриовентрикулярном узле (при нормальной частоте сердечных сокращений действие на атриовентрикулярный узел минимально). Замедляет желудочковый ритм у пациентов с высокой частотой желудочковых сокращений при мерцании и трепетании предсердий. Восстанавливает нормальный синусовый ритм при пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, прерывает циркуляцию возбуждения по типу re-entry при узловых тахикардиях и тахикардиях с реципрокным проведением, в том числе при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта. Длительное применение сопровождается небольшим увеличением синоатриального интервала PR на ЭКГ.

При синдроме слабости синусного узла достоверно увеличивает продолжительность синусового цикла.

При мерцании и трепетании предсердий в условиях болюсного введения эффективно понижает частоту сердечных сокращений (не менее чем на 20 % у 95 % пациентов). Действие обычно наступает через 3 минуты и достигает максимума в пределах 2–7 минут. Урежение ритма сохраняется в течение 1–3 часов.

При длительном инфузионном введении понижение частоты сердечных сокращений на 20 % отмечается у 83 % пациентов и сохраняется после введения на период от 30 минут до 10 часов. Эффективность в восстановлении синусового ритма при пароксизмальных суправентрикулярных тахикардиях составляет 88 % в течение 3 минут. У пациентов с выраженными изменениями миокарда левого желудочка (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гипертрофическая кардиомиопатия) не изменяет сократимость, конечное диастолическое артериальное давление в левом желудочке и давление заклинивания лёгочных капилляров.

Незначительно влияет на гладкую мускулатуру желудочно-кишечного тракта.

В течение длительной (8 месяцев) терапии не развивается толерантность. Не влияет на липидный профиль крови.

Способен вызывать регрессию гипертрофии левого желудочка у больных с артериальной гипертензией. В обычных терапевтических дозах не влияет на смертность, однако у больных с признаками застоя в лёгких увеличивал частоту сердечно-сосудистых осложнений на 40 %. У пациентов с острым инфарктом миокарда на фоне тромболитической терапии активатором плазминогена повышал частоту геморрагических осложнений в 5 раз.

Начало и длительность действия зависит от применяемой лекарственной формы.

Абсорбция

После приёма внутрь дилтиазем почти полностью всасывается в желудочно-кишечном тракте — 90 %. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается через 4–6 часов после приёма. Концентрация в плазме вариабельна.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 70–80 %. Объём распределения составляет около 5,3 л/кг массы тела. Дилтиазем проникает в грудное молоко.

Метаболизм

Подвергается интенсивному метаболизму в печени путём дезацетилирования и деметилирования (при участии изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и CYP3A7) с образованием активного метаболита дезацетилдилтиазема, который определяется в плазме в 5–10 раз меньшей концентрации, чем дилтиазем, и обладает 25–50 % активностью неизменённого вещества. Терапевтическая концентрация — 20–40 нг/мл. Биодоступность — 40 % (эффект «первого прохождения» через печень).

Элиминация

Выводится из организма через кишечник с желчью (65 %), а в меньшей степени почками (35 %). Период полувыведения из плазмы крови составляет 3,2–6,6 часов. Фармакокинетика дилтиазема при длительном применении не изменяется.

Препарат не кумулирует и не индуцирует собственный метаболизм. Не выводится при гемодиализе и перитонеальном диализе.

Отдельные группы пациентов

У больных стенокардией и нарушенной функцией почек фармакокинетика дилтиазема не изменяется.

У больных с печёночной недостаточностью увеличивается биодоступность и удлиняется период полувыведения.

В пожилом возрасте также может быть снижен клиренс дилтиазема.

• Стенокардия (стабильная, вазоспастическая);
• профилактика коронароспазма при проведении коронароангиографии или операции аортокоронарного шунтирования;
• артериальная гипертензия (монотерапия или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами), в том числе после перенесённого инфаркта миокарда (преимущественно ретардные формы, когда противопоказаны β-адреноблокаторы), у больных с сопутствующей стенокардией (при наличии противопоказаний к назначению β-адреноблокаторов), у больных с диабетической нефропатией (когда противопоказаны ингибиторы АПФ);
• пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия.

• Повышенная чувствительность к производным бензотиазепина;
• выраженная брадикардия;
• синоатриальная и AV-блокада II–III степени (без кардиостимулятора);
• синдром слабости синусного узла (если не имплантирован кардиостимулятор);
• кардиогенный шок;
• мерцательная аритмия при синдроме Вольфа-Паркинсона-Уайта и Лауна-Ганонга-Левайна (кроме больных с кардиостимулятором);
• инфаркт миокарда с застойными явлениями в лёгких;
• артериальная гипотензия;
• хроническая сердечная недостаточность IIБ–III стадии;
• острая сердечная недостаточность;
• гемодинамически значимый аортальный стеноз;
• нарушения функции печени и почек;
• беременность;
• кормление грудью.

• Синоатриальная и AV-блокада I степени;
• выраженный аортальный стеноз;
• внутрижелудочковое нарушение проведения возбуждения (блокада левой или правой ножки пучка Гиса);
• хроническая сердечная недостаточность;
• почечная и/или печёночная недостаточность;
• пожилой возраст;
• детский возраст.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дилтиазема при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки тератогенности дилтиазема.

Дигоксин проходит через плацентарный барьер. Может привести к уменьшению сокращения матки и снижению перфузии матки из-за периферической вазодилатации

Применение дилтиазема во время беременности противопоказано, за исключением случаев крайней необходимости, по назначению врача и, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дилтиазема в период грудного вскармливания не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на грудных детей.

Дилтиазем проникает в грудное молоко.

При необходимости применения следует отказаться от кормления грудью.

При приёме внутрь начальная доза — по 60 мг 3 раза в сутки или по 90 мг 2 раза в сутки. При недостаточной эффективности дозу увеличивают до 180 мг 2 раза в сутки. Пролонгированные формы применяют 1–2 раза в сутки в зависимости от дозы.

Максимальная суточная доза при приёме внутрь составляет 360 мг.

При внутривенном введении разовая доза — 300 мкг/кг.

Для внутривенного капельного введения доза составляет 2,8–14 мкг/кг/мин.

Максимальная суточная доза составляет 300 мг.

Со стороны центральной и периферической нервных систем

Головная боль, головокружение, обморочные состояния, повышенная утомляемость, астения, нарушения сна, сонливость, тревожность, экстрапирамидные (паркинсонизм) нарушения (атаксия, маскообразное лицо, шаркающая походка, тугоподвижность рук или ног, дрожание кистей и пальцев рук, затруднение глотания), депрессия; при применении в высоких дозах — парестезии, тремор, нарушение зрения (транзиторная потеря зрения).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Бессимптомное снижение артериальное давление; редко — стенокардия, аритмия (в том числе трепетание и мерцание желудочков), брадикардия (менее 50 уд/мин) или тахикардия, AV-блокада II и III степени вплоть до асистолии, развитие или усугубление сердечной недостаточности; при применении в высоких дозах и при внутривенном введении — стенокардия, брадикардия, AV-блокада, выраженное снижение артериального давления, усугубление хронической сердечной недостаточности.

Со стороны пищеварительной системы

Сухость во рту, повышение аппетита, тошнота, рвота, запоры или диарея, повышение активности печёночных трансаминаз, гиперплазия дёсен (кровоточивость, болезненность, отёчность).

Со стороны системы кроветворения

Редко — тромбоцитопения, агранулоцитоз.

Аллергические реакции

Гиперемия кожи лица, кожная сыпь, артрит, многоформная экссудативная эритема (в том числе синдром Стивенса-Джонсона).

Прочие

При применении в высоких дозах — отёк лёгких (затруднение дыхания, кашель, стридорозное дыхание); периферические отёки (отёки нижних конечностей — лодыжек, стоп, голеней), повышение содержания сывороточного креатинина; редко — галакторея, увеличение массы тела.

Симптомы

Брадикардия, выраженное снижение артериального давления, переходящее в коллапс, нарушение атриовентрикулярной проводимости, сердечная недостаточность, кардиогенный шок, асистолия.

Лечение

Промывание желудка, активированный уголь, симптоматическая терапия.

При AV блокаде II и III степени — атропин внутривенно (0,6–1,0 мг). При неудовлетворительной реакции — изопреналин. При артериальной гипотензии — увеличивают приём жидкости и назначают сосудосуживающие средства. При сердечной недостаточности симптоматическая терапия, диуретики, препараты с положительным инотропным действием. Гемодиализ и перитонеальный диализ неэффективны.

Бета-адреноблокаторы (в том числе пропранолол, атенолол, метопролол, пиндолол, соталол) — возможно аддитивное кардиодепрессивное действие наряду с усилением у большинства пациентов антиангинального действия. У пациентов с предшествующим нарушением функции левого желудочка или нарушениями проводимости повышен риск развития тяжёлой и угрожающей брадикардии.

Дилтиазем ингибирует метаболизм пропранолола, метопролола, но не атенолола.

Амиодарон — усиливается отрицательное инотропное действие, брадикардия, нарушение проводимости, AV-блокада.

Поскольку дилтиазем ингибирует изофермент CYP3A4, который участвует в метаболизме аторвастатина, ловастатина и симвастатина, теоретически возможны проявления лекарственного взаимодействия, обусловленные повышением концентраций статинов в плазме крови. Описаны случаи развития рабдомиолиза.

Буспирон — повышается концентрация буспирона в плазме крови, усиливаются его терапевтические и побочные эффекты.

Векурония хлорид — возможно увеличение продолжительности нейромышечной блокады.

Дигитоксин — возможно повышение концентраций дигоксина и дигитоксина в плазме крови.

Имипрамин — повышается концентрация имипрамина в плазме крови и возникает риск развития нежелательных изменений на электрокардиограмме.

Описаны случаи повышения концентраций в плазме крови тримипрамина и нортриптилина при одновременном применении с дилтиаземом.

Дилтиазем повышает биодоступность имипрамина за счёт уменьшения его клиренса. Изменения на электрокардиограмме обусловлены повышением концентрации имипрамина в плазме крови и аддитивным угнетающим действием дилтиазема и имипрамина на AV-проводимость. Полагают, что дилтиазем таким же образом взаимодействует с тримипрамином и нортриптилином.

При сочетании с инсулином описан случай уменьшения эффективности инсулина.

Вследствие ингибирования метаболизма противосудорожных средств в печени под влиянием дилтиазема и снижения их клиренса из организма возможно повышение концентраций карбамазепина и фенитоина в плазме крови с риском развития токсического действия.

При сочетании с лития карбонатом описаны случаи развития острого синдрома паркинсонизма, психоза.

При одновременном применении с мидазоламом, триазоламом повышается концентрация мидазолама и триазолама в плазме крови и усиливаются их эффекты вследствие ингибирования под влиянием дилтиазема изофермента CYP3A4, при участии которого осуществляется метаболизм данных бензодиазепинов.

Натрия амидотризоат — возможно усиление антигипертензивного действия дилтиазема.

Нитропруссид натрия — возможно значительное повышение эффективности при управляемой артериальной гипотензии.

Нифедипин — усиливается антигипертензивное действие.

Рифампицин индуцирует активность ферментов печени, ускоряя метаболизм дилтиазема, что приводит к уменьшению его эффективности.

Теофиллин — возможно небольшое уменьшение метаболизма теофиллина в печени, по-видимому, вследствие ингибирования изофермента CYP1A2 под влиянием дилтиазема.

При одновременном применении с цизапридом описан случай нарушения сознания, по-видимому, в связи с выраженным удлинением интервала QT. Полагают, что дилтиазем ингибирует активность изофермента CYP3A4, что приводит к повышению концентрации цизаприда в плазме крови и, возможно, усилению его кардиотоксичности.

При одновременном применении дилтиазем ингибирует метаболизм циклоспорина в печени, что приводит к уменьшению его выведения и повышению концентрации в плазме крови. При этом отмечено уменьшение проявлений нефротоксичности и усиление иммунодепрессивного действия.

Циметидин — повышается концентрация дилтиазема в плазме крови вследствие ингибирования его окислительного метаболизма в печени под влиянием циметидина. Возможно усиление эффектов дилтиазема.

При одновременном применении с энфлураном отмечены случаи нарушения AV-проводимости миокарда.

Внутривенно применяют только для неотложной терапии, но при необходимости возможно введение в течение нескольких дней.

При введении дилтиазема необходим тщательный контроль функции сердечно-сосудистой системы.

На фоне регулярного приёма β-адреноблокаторов следует строго уточнить показания для внутривенного введения дилтиазема и применять его только после контроля электрокардиограммы в отделении интенсивной терапии, при этом следует учитывать возможную необходимость использования электрокардиостимулятора.

Не рекомендуется одновременное применение β-адреноблокаторов и дилтиазема для парентерального введения.

Внезапная отмена дилтиазема может привести к развитию ангинального приступа.

Пациентам с нарушениями функции печени и/или почек и лицам пожилого возраста требуется коррекция режима дозирования.

До сих пор не установлено, что приём дилтиазема в рекомендуемых дозах оказывает влияние на двигательную и психическую активность больного. У больных с повышенной чувствительностью может (в частности, в начале курсового лечения) вызвать чрезмерное снижение артериального давления, головокружение и преходящее снижение способности вождения транспортных средств.

• АТХ

  C05AE03, C08DB01

• Фармакологическая группа

  Блокаторы кальциевых каналов

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

  I15.0 Реноваскулярная гипертензия

  I20 Стенокардия [грудная жаба]

  I20.1 Стенокардия с документально подтверждённым спазмом

  I20.9 Стенокардия неуточнённая

  I25.2 Перенесённый в прошлом инфаркт миокарда

  I47.1 Наджелудочковая тахикардия

  I47.2 Желудочковая тахикардия

  I48 Фибрилляция и трепетание предсердий

  I49.4 Другая и неуточнённая преждевременная деполяризация

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)