Диметилфумарат

Диметилфумарат — иммуномодулятор, является производным фумаровой кислоты.

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе не до конца изучен. В доклинических исследованиях было показано, что действие диметилфумарата в основном обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2, подобного эритроидному деривату 2 (Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены (например NQO1 (NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон 1).

Влияние на иммунную систему

Диметилфумарат обладает противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом. Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счёт снижения образования провоспалительных цитокинов (Т_H1, T_H17) и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (Т_H2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови в среднем на 30 % от исходного значения с последующей его стабилизацией.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Однократный приём диметилфумарата в дозе 240 или 360 мг не изменяет продолжительность интервала QT_c.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность диметилфумарата была подтверждена в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых двухлетних исследований (исследование 1, DEFINE, и исследование 2, CONFIRM) с участием соответственно 1 234 и 1 417 пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Пациенты с прогрессирующими формами заболевания не были включены в эти исследования.

Основные усреднённые характеристики пациентов, участвовавших в исследовании 1, были следующими: возраст — 39 лет; продолжительность заболевания — 7 лет; сумма баллов по расширенной шкале оценки инвалидизации (РШОИ) — 2. Кроме того, у 16 % пациентов сумма баллов по РШОИ была >3,5; у 28 % пациентов зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 42 % пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. У 36 % пациентов в подгруппе с дополнительной оценкой результатов МРТ отмечали по крайней мере одно поражение, накапливающее гадолиний (Gd⁺). В среднем количество Gd+-очагов составляло 1,4.

В качестве «первичной» конечной точки в исследовании 1 была выбрана доля пациентов с рецидивом заболевания через 2 года терапии. «Вторичные» конечные точки включали количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество Gd⁺-очагов, ежегодная частота рецидивов и время до подтверждённого стойкого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации. В исследовании 1 диметилфумарат продемонстрировал клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении всех первичных и вторичных конечных точек. Доля пациентов, у которых отмечали рецидив заболевания на фоне применения диметилфумарата и плацебо составляла соответственно 0,27 и 0,461 (снижение риска на 49 %, р<0,0001). Ежегодная частота рецидивов у пациентов в группе диметилфумарата и плацебо была соответственно 0,172 и 0,364 (относительное снижение на 53 %, р <0,0001). Доля пациентов с подтверждённой прогрессирующей инвалидизацией была определена соответственно, как 0,164 и 0,271 (снижение риска на 38 %, р=0,005). Число новых или впервые увеличившихся Т2-очагов за 2 года лечения составляло 3,2 у пациентов на фоне применения диметилфумарата и 16,5 — в группе плацебо (снижение риска на 85 %, р<0,0001), а количество Gd⁺-очагов было соответственно 0,1 и 1,8 (снижение относительного риска на 90 %, р <0,0001).

Дизайн исследования 2 отличался от дизайна исследования 1 тем, что врач/исследователь, оценивавший эффективность применения диметилфумарата, не знал, каким методом проводилось лечение, а также наличием третьей группы пациентов, получавших препарат сравнения на основе глатирамера ацетата (ГА). Усреднённые исходные характеристики пациентов в исследовании 2 были следующими: возраст — 37 лет; длительность заболевания — 6 лет; сумма баллов по РШОИ — 2,5. Кроме того, у 17 % пациентов сумма баллов по РШОИ была >3,5, у 32 % пациентов было зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 30 % пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. Первичной конечной точкой в исследовании 2 была ежегодная частота рецидивов в течение 2 лет. В качестве вторичных конечных точек были выбраны количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество T1-гипоинтенсивных очагов, относительное число рецидивов и время до подтверждённого стойкого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации.

Применение диметилфумарата продемонстрировало клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении первичной и большинства вторичных конечных точек в исследовании 2. Ежегодная частота рецидивов составила 0,224 в группе пациентов, получавших диметилфумарат, 0,401 — в группе плацебо (снижение риска на 44 %, р <0,0001) и 0,286 — в группе пациентов, получавших ГА. Доля пациентов с рецидивами заболевания составила 0,291 в группе диметилфумарата, 0,41 — в группе плацебо (относительное снижение риска на 34 %, р <0,0001) и 0,321 — в группе ГА. Доля пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией была определена как 0,128 в группе диметилфумарата, 0,169 в группе плацебо (относительное снижение риска на 21 %, р = 0,25) и 0,156 в группе ГА. Количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов за два года лечения составило 5,7 в группе получавших диметилфумарат, 19,9 в группе получавших плацебо (относительное снижение на 71 %, р <0,0001) и 9,6 в группе получавших ГА, а количество Gd⁺-очагов соответственно 0,5; 2 (относительное снижение рисков 74 %, р <0,0001) и 0,7.

Клиническая эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания

В подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность диметилфумарата в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трёхмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации чётко не установлено.

Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых добровольцев. Диметилфумарат после приёма внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит, монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приёма внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита, монометилфумарата.

Всасывание

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) монометилфумарата составляет 2–2,5 часа. Так как диметилфумарат в исследованиях применяется в виде кишечнорастворимых капсул, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно менее чем через 1 час). После приёма диметилфумарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки во время приёма пищи у пациентов с рассеянным склерозом медиана C_max составляет 1,72 мг/л, а общая экспозиция AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») — 8,02 мг × ч/л. В целом, C_max и AUC повышаются примерно пропорционально принятой дозе в диапазоне изученных доз (от 120 до 360 мг). Приём пациентами с рассеянным склерозом двух доз диметилфумарата 240 мг с интервалом 4 часа в рамках трёхразового приёма в сутки сопровождается минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не оказывает влияние на профиль безопасности (увеличение медианы C_max составляет 12 % по сравнению с этим показателем при приёме диметилфумарата 2 раза в сутки — 1,72 и 1,93 мг/л соответственно при двуx- и трёхкратном приёме).

Применение диметилфумарата во время приёма пищи не влияет на концентрацию монометилфумарата в крови. Тем не менее приём во время еды может улучшить переносимость лечения с учётом возможности развития таких нежелательных явлений, как приливы крови или нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Распределение

Кажущийся объём распределения (V_d) монометилфумарата после приёма внутрь в дозе 240 мг варьирует от 60 до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека находится в диапазоне 27–40 %.

Метаболизм

У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз желудочно-кишечного тракта, крови и тканей организма; менее 0,1 % диметилфумарата выводится в неизменённом виде с мочой. Затем метаболизм диметелфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома P450. При однократном приёме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение CO₂ с дыханием является основным путём выведения.

Выведение

Выдыхание CO₂ является основным путём выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60 % принятой дозы. Выведение почками и кишечником является вторичным путём элиминации и составляет 15,5 и 0,9 % введённой дозы соответственно.

Период полувыведения монометилфумарата — короткий (около 1 часа), и через 24 часа в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приёме диметелфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции ди- или монометилфумарата.

Линейность

Концентрация диметилфумарата увеличивается примерно пропорционально дозе в диапазоне от 120 до 360 мг как при однократном, так и многократном приёме.

Особые группы пациентов

Масса тела

Согласно результатам дисперсионного анализа (ANOVA) масса тела пациентов является основной ковариантой экспозиции (C_max и AUC) у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Однако она не влияет на параметры эффективности и безопасности, оцениваемые в ходе клинических исследований.

Пол и возраст

Не оказывают клинически значимое влияние на параметры фармакокинетики.

Пожилой возраст

У пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводилось исследований фармакокинетики.

Дети

Не проводилось исследований фармакокинетики у пациентов до 18 лет.

Почечная недостаточность

В связи с тем, что почки являются вторичным путём выведения диметилфумарата (менее 16 % от принятой дозы), оценка параметров фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью не проводилась.

Печёночная недостаточность

В связи с тем, что диметилфумарат и монометилфумарат подвергаются метаболизму с участием ферментов печени, но без вовлечения системы цитохрома P450, оценка параметров фармакокинетики у пациентов с печёночной недостаточностью не проводилась.

Результаты доклинической оценки безопасности

Побочные реакции, описанные в представленных ниже разделах, не были отмечены в клинических исследованиях, но были зарегистрированы в исследованиях на животных при уровнях экспозиции, сопоставимых с клинической экспозицией.

Мутагенность

Результаты стандартной серии тестов in vitro и in vivo (тест Эймса, тест хромосомных аберраций в клетках млекопитающих) для диметилфумарата и монометилфумарата были отрицательными. Результат микроядерного теста in vivo на крысах для диметилфумарата был отрицательный.

Канцерогенность

Исследования канцерогенности диметилфумарата на крысах и мышах длились до 2 лет. Мыши получали диметилфумарат внутрь в дозах до 400 мг/кг/день, крысы — до 150 мг/кг/день. У мышей участились случаи развития карциномы почечных канальцев при применении дозы 75 мг/кг/день, обеспечивающей экспозицию (AUC), эквивалентную терапевтической. У крыс частота случаев развития карциномы почечных канальцев увеличилась при применении дозы 100 мг/кг/день, что приблизительно в 3 раза выше рекомендуемой терапевтической. Применимость приведённых данных для человека неизвестна.

Частота появления плоскоклеточной папилломы и карциномы переднего отдела желудка увеличивалась у мышей при экспозиции эквивалентной, а у крыс меньшей, чем терапевтическая (на основе AUC).

Токсикология

Доклинические исследования на грызунах, кроликах и обезьянах проведены с введением суспензии диметилфумарата (диметилфумарат в 0,8 % гидроксипропилметилцеллюлозе) перорально через зонд. Длительное исследование на собаках проведено с пероральным применением капсул диметилфумарата.

После повторного перорального введения диметилфумарата мышам, крысам, собакам и обезьянам были отмечены изменения в почках. У всех видов животных выявлена регенерация эпителия почечных канальцев, предполагающая наличие повреждения. При пожизненном применении диметилфумарата (двухлетнее исследование) наблюдалась гиперплазия почечных канальцев у крыс. У собак и обезьян отмечена кортикальная атрофия; точечный некроз и интерстициальный фиброз наблюдались у обезьян, получавших диметилфумарат внутрь ежедневно в течение 12 месяцев, в дозе, в 6 раз превышающей рекомендованную, рассчитанную на основе AUC. Значимость данных наблюдений для человека неизвестна.

У крыс и собак была отмечена дегенерация эпителия семенных канальцев яичек. Данные изменения обнаружены при применении доз, близких к терапевтическим, у крыс и в 6 раз превышающих терапевтические (на основе AUC) — у собак. Применимость данных результатов для человека неизвестна.

В переднем отделе желудка мышей и крыс была выявлена гиперплазия и гиперкератоз плоского эпителия, воспаление, а при длительности исследования более 3 месяцев — плоскоклеточная папиллома и карцинома. Строение желудка грызунов не соответствует строению желудка человека.

Репродуктивная токсичность

Пероральное применение диметилфумарата в дозах до 375 мг/кг/день (по меньшей мере в 2 раза выше терапевтической) у самцов крыс до и в период спаривания не оказало влияние на фертильность. Пероральное применение диметилфумарата у самок крыс в дозах до 250 мк/кг/день до и в период спаривания, продолжающееся до 7-го дня гестации, привело к снижению числа эстральных циклов за 14 дней, а также к увеличению числа животных с удлинённым диэструсом в группе, получавшей самую высокую из изучаемых доз (в 11 раз выше терапевтической). Тем не менее, данные изменения не повлияли на фертильность и число полноценных эмбрионов.

Диметилфумарат проникает через плацентарный барьер в кровь эмбрионов у крыс и кроликов, соотношение концентрации в крови плода и самки равно 0,48–0,64 и 0,1 соответственно. Не было выявлено новообразований у крыс и кроликов при применении диметилфумарата в любых дозах. Пероральное введение диметилфумарата беременным крысам в период органогенеза в дозах до 250 мг/кг/день привело к появлению побочных эффектов у самки (доза в 4 раза выше терапевтической), снижению веса плода и задержке оссификации плюсневых костей и фаланг задних конечностей (доза в 11 раз выше терапевтической). Снижение веса плода и задержка оссификации были расценены как вторичное проявление токсического влияния на организм самки (снижение веса тела и потребления корма).

Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 150 мг/кг/день беременным кроликам в период органогенеза не оказало влияние на эмбриофетальное развитие. Вес тела самки снижался при применении дозы в 7 раз выше терапевтической, число выкидышей увеличилось при применении дозы в 16 раз выше терапевтической.

Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 250 мг/кг/день крысам во время беременности и лактации привело к снижению веса тела потомства генерации F1. Замедление полового созревания самцов генерации F1 наблюдалось при применении дозы в 11 раз выше терапевтической. Изменений фертильности потомства генерации F1 отмечено не было. Снижение веса тела потомства было расценено как вторичный эффект по отношению к токсическому влиянию диметилфумарата на организм самки.

Лечение взрослых пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом.

• Повышенная чувствительность к диметилфумарату;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).

• Исходно низкое общее количество лимфоцитов крови (<0,5 × 10⁹/л);
• тяжёлые нарушения функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин/1,73 м²), так как отсутствуют клинические данные;
• тяжёлые нарушения функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью), так как отсутствуют клинические данные;
• заболевания желудочно-кишечного тракта в стадии обострения;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• одновременное применение с противоопухолевыми препаратами и иммунодепрессантами.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения диметилфумарата при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Исследования на животных выявили признаки токсического действия на репродуктивную систему.

Не рекомендуется применять диметилфумарат при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надёжные методы контрацепции.

Применение диметилфумарата во время беременности противопоказано, за исключением случаев крайней необходимости, по назначению врача, если потенциальная польза применения у матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения диметилфумарата в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли диметилфумарат в грудное молоко.

Рекомендуется прекратить грудное вскармливание в случае применения препарата.

Фертильность

Данные о влиянии препарата диметилфумарата на фертильность человека отсутствуют. Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне применения диметилфумарата.

Внутрь, предпочтительно во время еды (с целью уменьшения интенсивности «приливов» крови и реакций со стороны желудочно-кишечного тракта).

Применение диметилфумарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении данного заболевания.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза в сутки. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза в сутки.

При возникновении нежелательных реакций со стороны органов пищеварения или эпизодов «приливов» крови дозу диметилфумарата можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза в сутки. В течение 1 месяца рекомендуется возобновить приём препарата в дозе 240 мг 2 раза в сутки.

Особые группы пациентов

Учитывая механизм действия диметилфумарата, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при лечении пациентов пожилого возраста.

Лечение пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени и печёночной недостаточностью тяжёлой степени следует проводить с осторожностью.

У пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, наиболее часто (у ≥10 % пациентов) отмечались такие побочные реакции, как приливы крови и нежелательные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (в том числе диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). Приливы крови и побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта чаще развиваются в начале терапии (в основном в течение первого месяца). У пациентов, у которых развиваются подобные симптомы, приливы крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены диметилфумарата (у >1 % пациентов) были приливы крови (3 %) и побочные эффекты со стороны органов пищеварения (4 %).

Побочные действия представлены в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто — лейкопения, лимфопения.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы

Часто — ощущение жжения.

Со стороны сосудов

Очень часто — приливы крови; часто — ощущение жара, сопровождающееся учащённым сердцебиением.

Со стороны органов пищеварения

Очень часто — диарея, тошнота, боль в верхних отделах живота, боль в животе; часто — рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — зуд, сыпь, эритема.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — ощущение жара.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто — кетонурия; часто — альбуминурия, повышение активности аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы.

Дополнительная информация

Приливы крови

Приливы описываются пациентами как ощущение прилива крови к коже или жара, но могут включать и другие проявления (например ощущение тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-контролируемых исследований отмечалось увеличение частоты возникновения эпизодов приливов крови (34 % по сравнению с 4 %) и ощущения жара (7 % по сравнению с 2 %) у пациентов, получавших диметилфумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность приливов отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Случаи тяжёлого течения приливов, которые проявлялись распространённой эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1 % пациентов, принимавших диметилфумарат.

Побочные реакции со стороны органов пищеварения

У пациентов, получающих фумарат, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, частота нежелательных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта была выше (например диарея (14 % по сравнению с 10 %), тошнота (12 % по сравнению с 9 %), боль в верхних отделах живота (10 % по сравнению с 6 %), боль в животе (9 % по сравнению с 4 %), рвота (8 % по сравнению с 5 %) и диспепсия (5 % по сравнению с 3 %). В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны пищеварительного тракта отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Тяжёлые побочные реакции со стороны желудочно-кишечного тракта, в том числе гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1 % случае у пациентов, принимавших диметилфумарат.

Активность печёночных трансаминаз

В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдались случаи повышения активности печёночных трансаминаз. У большинства пациентов активность печёночных трансаминаз не превышала верхней границы нормы данных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности печёночных трансаминаз у пациентов, получавших лечение диметилфумаратом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось преимущественно в течение первых 6 месяцев терапии. Повышение активности аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы в 3 и более раз относительно верхней границы нормы отмечены соответственно у 5 и 2 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 и 2 % пациентов, получавших диметилфумарат. Случаев одновременного повышения активности печёночных трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз относительно верхней границы нормы не наблюдалось. Повышение активности печёночных трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у 1 % пациентов как в группе пациентов, принимавших диметилфумарат, так и плацебо.

Побочные реакции со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия наблюдалась чаще у пациентов, принимавших препарат диметилфумарат (9 %), по сравнению с плацебо (7 %). Общая частота побочных эффектов со стороны почек и мочевыводящих путей не отличалась у пациентов, получавших диметилфумарат или плацебо. Случаев тяжёлой почечной недостаточности не зарегистрировано. Доля пациентов с протеинурией (1+ и выше) была сопоставима на фоне применения диметилфумарата (43 %) и плацебо (40 %). Как правило, выраженность протеинурии не нарастала. По сравнению с группой плацебо, у пациентов, получавших диметилфумарат, СКФ повышалась, в том числе у пациентов, у которых протеинурия составляла ≥1+ при 2 последовательных исследованиях.

Побочные реакции со стороны крови и лимфатической системы

У большинства пациентов (>98 %) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения диметилфумарата в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения диметилфумаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией. В среднем общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30 % от исходного значения. При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы. Общее число лимфоцитов <0,5 × 10⁹/л наблюдалось менее чем у 1 % пациентов, получавших плацебо, и у 6 % — получавших диметилфумарат. Количество лимфоцитов <0,2 × 10⁹/л отмечено у 1 пациента, принимавшего диметилфумарат, но не наблюдалось в группе плацебо. В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, у 2 % пациентов снизилось число лимфоцитов до значений <0,5 × 10⁹/л на период длительностью не менее 6 месяцев. У большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне при продолжении терапии. У пациентов, принимавших диметилфумарат или плацебо, частота инфекционных заболеваний не отличалась и составляла соответственно 60 и 58 %, в том числе и тяжёлых — 2 и 2 %. Не наблюдалось более частого развития инфекционных заболеваний, в том числе серьёзных, у пациентов с количеством лимфоцитов <0,8 × 10⁹/л или <0,5 × 10⁹/л. Отмечен случай прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) на фоне выраженной и длительной лимфопении. В первые 2 месяца терапии у пациентов отмечалась транзиторная эозинофилия.

Другие изменения лабораторных показателей

В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали диметилфумарат, кетонурия (1+ и выше) определялись чаще (45 %), чем в группе плацебо (10 %). Клиническая значимость данного наблюдения не определена.

Концентрация 1,25-дигидроксивитамина D в крови снижалась у пациентов, принимавших диметилфумарат или плацебо, соответственно в среднем на 25 и 15 % от исходного значения через 2 года лечения, а концентрация паратгормона повышалась соответственно в среднем на 29 и 15 %. Средние значения обоих показателей оставались в пределах нормы.

О случаях передозировки диметилфумаратом не сообщалось.

Не проводилось исследований диметилфумарата в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами, поэтому при одновременном применении следует проявлять осторожность. Сопутствующее кратковременное внутривенное применение глюкокортикостероидов для профилактики рецидивов рассеянного склероза в ходе клинических исследований диметилфумарата не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций.

Применение вакцин в период лечения диметилфумаратом не изучалось. Сведения о возможном снижении эффективности каких-либо вакцин на фоне применения диметилфумарата отсутствуют. Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому не должны применяться у пациентов, получающих диметилфумарат, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск её проведения.

Во время терапии диметилфумаратом следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (как для местного, так и системного применения).

Перед попаданием в системный кровоток диметилфумарат метаболизируется в организме человека при участии эстераз. Далее в метаболизме участвуют ферменты цикла трикарбоновых кислот без участия изоферментов системы цитохрома P450. В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома P450, так же как при оценке влияния P-gp и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основной метаболит диметилфумарата) с белками плазмы крови.

Установлено, что интерферон бета-1а для внутримышечного введения и глатирамера ацетат, часто применяемые для лечения рассеянного склероза, не оказывали влияние на фармакокинетический профиль диметилфумарата.

Приём в течение 4 дней 325 мг некишечнорастворимой лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты (или аналога) за 30 минут до приёма диметилфумарата не оказывал влияние на его фармакокинетический профиль, но приводил к снижению частоты и тяжести приливов крови у здоровых добровольцев. Тем не менее длительное применение ацетилсалициловой кислоты для лечения приливов крови не рекомендуется. Следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с диметилфумаратом.

Одновременное применение диметилфумарата с препаратами, обладающими нефротоксическим действием (такими как аминогликозиды, диуретики, нестероидные противовоспалительные препараты или литийсодержащие лекарственные средства), может повышать риск побочных реакций со стороны почек и мочевыводящих путей (например вызывать протеинурию).

Употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию диметилфумарата и не сопровождается повышением частоты нежелательных реакций. Употребление большого количества неразбавленных крепких алкогольных напитков (более 30 об.%) может приводить к увеличению скорости растворения диметилфумарата и, как следствие, повышению частоты побочных действий со стороны желудочно-кишечного тракта.

Результаты исследований in vitro возможной индукции изоферментов системы цитохрома P450 не обнаружили взаимодействия между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами. Исследования in vivo по изучению взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводились. Несмотря на то что взаимодействие между диметилфумаратом и пероральными контрацептивами маловероятно, следует рассмотреть возможность применения негормональных контрацептивных средств на фоне лечения диметилфумаратом.

Лабораторные показатели

Применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови. Диметилфумарат не изучали у пациентов, которые исходно имели сниженное количество лимфоцитов, поэтому следует соблюдать осторожность при его применении у таких пациентов. До начала лечения следует оценить результаты развёрнутого клинического анализа крови пациента (включая подсчёт числа лимфоцитов, давностью не более 6 месяцев). Повторную оценку анализа крови (включая подсчёт числа лимфоцитов) рекомендуется провести через 6 месяцев, а затем регулярно проводить исследование крови каждые 6–12 месяцев с учётом клинических показаний.

В клинических исследованиях у 2 % пациентов снизилось число лимфоцитов до уровня <0,5 × 10⁹/л на период длительностью не менее 6 месяцев. У большинства из этих пациентов такое низкое количество лимфоцитов оставалось и при продолжении терапии. Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приёме диметилфумарата у пациентов со снижением числа лимфоцитов <0,5 × 10⁹/л, сохраняющимся на протяжении 6 месяцев. Подсчёт числа лимфоцитов следует осуществлять регулярно, до нормализации показателя.

Изменения отдельных функциональных показателей печени и почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимающих диметилфумарат. Клиническая значимость этих изменений неизвестна. Рекомендуется контролировать функцию почек (например по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) и печени (например определение активности аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы) до лечения и спустя 3 и 6 месяцев от начала лечения, а затем — каждые 6–12 месяцев, в зависимости от клинических показаний.

Тяжёлые нарушения функций почек и печени

В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с тяжёлыми нарушениями функций почек и печени, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.

Заболевания желудочно-кишечного тракта в период выраженного обострения

В связи с тем, что диметилфумарат не изучали у пациентов с выраженными обострениями заболеваний желудочно-кишечного тракта, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.

Приливы крови

В клинических исследованиях 34 % пациентов, получающих диметилфумарат, отмечали приливы крови. В большинстве случаев интенсивность приливов оценивалась как лёгкая или умеренно тяжёлая.

По данным клинических исследований, у 3 из 2 560 пациентов, применявших диметилфумарат, симптомы приливов характеризовались как тяжёлые. Возможно они были обусловлены реакциями гиперчувствительности или анафилактоидными реакциями. Указанные реакции не носили жизнеугрожающий характер, однако стали причиной госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть осведомлены о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов приливов.

Инфекции

Частота инфекционных заболеваний, в том числе тяжёлого течения, была сопоставима у пациентов, принимавших диметилфумарат и плацебо, соответственно 60 или 58 % и 2 или 2 %. Не наблюдалось повышение частоты тяжёлых инфекций у пациентов с количеством лимфоцитов в крови менее 0,8 × 10⁹/л или менее 0,5 × 10⁹/л. У пациентов, получающих диметилфумарат, в течение первого года лечения было отмечено снижение общего количества лимфоцитов примерно на 30 % от исходного значения с последующей стабилизацией. Среднее количество лимфоцитов при этом оставалось в пределах нормальных значений. Снижение числа лимфоцитов до уровня <0,5 × 10⁹/л отмечено у <1 % пациентов в группе плацебо и у 6 % пациентов в группе диметилфумарата.

В клинических исследованиях (контролируемых и неконтролируемых) у 2 % пациентов снизилось число лимфоцитов до уровня <0,5 × 10⁹/л на период не менее 6 месяцев. У большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на таком же уровне при продолжении терапии. Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приёме диметилфумарата у пациентов со снижением числа лимфоцитов <0,5 × 10⁹/л, сохраняющимся на протяжении 6 месяцев. Подсчёт числа лимфоцитов следует осуществлять регулярно до нормализации показателя.

При умеренной лимфопении в течение 6 месяцев рассматривают отношение польза/риск.

При развитии у пациента тяжёлой инфекции следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении диметилфумаратом. Для решения вопроса о возобновлении лечения следует оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, получающие диметилфумарат, обязаны информировать врача о возникновении симптомов любой возможной инфекции. Пациентам с тяжёлым течением инфекционного заболевания не следует применять диметилфумарат до его излечения.

Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Случаи развития ПМЛ были отмечены в ходе лечения диметилфумаратом на фоне продолжительной лимфопении средней или тяжёлой степени. ПМЛ — оппортунистическая инфекция головного мозга, вызванная вирусом Джона Каннингема, которая может привести к смертельному исходу или тяжёлой инвалидизации.

ПМЛ может развиться только в случае инфицирования вирусом Джона Каннингема. При проведении тестирования на наличие антител к вирусу Джона Каннингема следует учитывать, что влияние лимфопении на точность определения антител к вирусу Джона Каннингема не было изучено у пациентов, получающих терапию диметилфумаратом. Следует также отметить, что отрицательный тест на антитела к вирусу Джона Каннингема (при нормальном количестве лимфоцитов) не исключает возможности последующего инфицирования вирусом Джона Каннингема.

Симптомы ПМЛ могут быть похожими на симптомы основного заболевания (РРРС). Типичные симптомы ПМЛ разнообразны, нарастают в течение нескольких дней или недель и включают прогрессирующую слабость в одной стороне тела или скованность конечностей, нечёткость зрения, изменения в мышлении, нарушения памяти и ориентации, приводящие к изменению личности.

При первом проявлении симптомов, вызывающих подозрение в развитии ПМЛ, необходимо отменить терапию диметилфумаратом и провести необходимое обследование.

Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами не изучено.

• АТХ

  N07XX09, L04AX07

• Фармакологическая группа

  Прочие нейротропные средства

• Код МКБ 10

  G35 Рассеянный склероз

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)