Дисульфирам

Дисульфирам — ингибитор фермента ацетальдегиддегидрогеназы, препарат для лечения алкогольной зависимости. Фермент альдегиддегидрогеназа участвует в метаболизме этанола, дисульфирам подавляя его выработку в печени, останавливает процесс распада этилового спирта до углекислого газа и воды на стадии ацетальдегида (уксусного альдегида), который является тканевым ядом. Ацетальдегид — метаболит этатола, при повышении концентрации вызывает острую интоксикацию и реакцию организма (дисульфирам-этаноловая реакция), сопровождающуюся неприятными, болезненными ощущениями, такими как «приливы» крови к лицу, тошнота, рвота, общее недомогание, тахикардия, понижение артериального давления. В результате происходит выработка условного рефлекса отвращения к вкусу и запаху алкоголя. Дисульфирам-этаноловая реакция является дозозависимой.

Максимальный терапевтический эффект достигается через 12 часов после перорального приёма и может продолжаться в течение 10–14 дней после прекращения лечения. Чем длительнее курс терапии, тем более выражены эффекты препарата.

Абсорбция

После приёма внутрь быстро и полно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (70–90 %).

Распределение

Благодаря высокой растворимости в липидах, дисульфирам широко распределяется в организме и накапливается в различных жировых депо.

Метаболизм и выведение

Быстро метаболизируется в диэтилдитиокарбамат (ДДК), который частично выводится в виде сероуглерода с выдыхаемым воздухом и частично метаболизируется в печени в метил-ДДК. Последний превращается в активный метаболит — диэтилтиокарбаминовой кислоты метиловый эфир (метил-ДТК). Максимальная плазменная концентрация (C_max) метил-ДТК достигается через 4 часа после приёма дисульфирама, но максимальная ингибирующая активность в отношении альдегид дегидрогеназы впервые наблюдается через 3 дня приёма.

Период полувыведения метил-ДТК составляет около 10 часов, при этом ингибирующая активность в отношении альдегид дегидрогеназы продолжается значительно дольше. Эффект, таким образом, может сохраняться в течение 7–14 дней после отмены.

При слабом или умеренном ухудшении функции печени, метаболизм не меняется. Напротив, при циррозе печени наблюдается повышение концентрации метаболитов в крови.

Метаболиты выводятся главным образом с мочой. Часть выводится с выдыхаемым воздухом в виде сероуглерода. 20 % в виде неизменённого дисульфирама выводится через кишечник.

До 20 % дозы может оставаться в организме в течение 1 недели и более.

После имплантации дисульфирам проникает в кровь. Минимальное содержание дисульфирама в крови — около 20 нг/мл. Содержание в крови ДДК и сероуглерода достигает 0,14 мкг/мл после имплантации 1–1,6 г дисульфирама. Однако, несмотря на эти очень низкие уровни, реакции дисульфирам-этанол могут возникать в течение 5–9 месяцев после имплантации.

Таблетки: хронический алкоголизм (профилактика рецидивов во время лечения).

Таблетки для имплантации: хронический алкоголизм (лечение); хроническое отравление никелем (дезинтоксикация).

• Повышенная чувствительность к дисульфираму;
• тиреотоксикоз;
• сердечно-сосудистые заболевания (в том числе, резко выраженный кардиосклероз, атеросклероз мозговых сосудов, тяжёлое поражение миокарда, пред- и постинфарктные состояния, аневризма аорты, окклюзия коронарных сосудов, артериальная гипертензия II–III стадии и другие заболевания сердечно — сосудистой системы в стадии декомпенсации);
• хроническая обструктивная болезнь лёгких;
• туберкулёз лёгких с кровохарканьем;
• бронхиальная астма;
• выраженная эмфизема лёгких;
• эрозивные поражения слизистой желудочно-кишечного тракта;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в стадии обострения);
• кровотечение из желудочно-кишечного тракта;
• тяжёлая печёночная недостаточность;
• сахарный диабет;
• эпилепсия;
• нервно-психические заболевания;
• инфекционные заболевания центральной нервной системы;
• полинейропатия;
• неврит слухового и глазного нервов;
• глаукома;
• злокачественные опухоли;
• одновременный приём фенитоина, изониазида, метронидазола;
• одновременное употребление напитков, содержащих алкоголь или приём лекарственных препаратов, содержащих этанол, а также их употребление в течение 24 часов после приёма дисульфирама;
• беременность;
• грудное вскармливание.

• Возраст старше 60 лет;
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки (в стадии ремиссии);
• эндартериит;
• остаточные явления нарушения мозгового кровообращения;
• психозы на фоне приёма дисульфирама в анамнезе.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дисульфирама при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Имеется несколько сообщений о случаях врождённых аномалиях у младенцев, чьи матери принимали дисульфирам вместе с другими лекарствами. Прямая связь меду приёмом препарата и этими явлениями не изучена.

Применение во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли дисульфирам и его метаболиты в грудное молоко.

Рекомендуется прекратить кормление грудью в случае применения препарата.

Внутрь

Утром натощак, перед завтраком, в начале лечения средняя доза — 500 мг/сут, в последующем её постепенно снижают до 250–125 мг/сут.

Подкожно и внутримышечно (имплантация)

После тщательной дезинфекции и местного обезболивания делают маленький надрез (приблизительно 6 мм) в левой подвздошной области, достаточно низко, чтобы избежать трения поясом. Подкожную клетчатку раздвигают и с помощью троакара вводят 2 таблетки для имплантации (по 100 мг) на глубину 4 см. Эту процедуру повторяют 4 раза, вводя таблетки крестообразно вокруг места надреза, параллельно поверхности кожи. Общая доза составляет 800 мг (8 таблеток). На надрез накладывают шов с последующей стерильной повязкой.

Побочные реакции, обусловленные свойствами дисульфирама: «металлический» привкус во рту, неприятный запах (обусловленный сероуглеродом) у больных с колостомой, гепатит, неврит зрительного нерва, периферический неврит, полиневропатия нижних конечностей, нервно-психические расстройства, снижение памяти, дезориентация во времени и пространстве, астенический синдром, головная боль, кожные аллергические реакции.

Побочные эффекты, обусловленные ассоциацией дисульфирамэтанол: коллапс, аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда, отёк мозга, кровоизлияние в мозг.

Симптомы

Спутанность сознания, коллапс, коматозное состояние, неврологические осложнения.

Лечение

Специфического лечения передозировки дисульфирама нет. При тяжёлой дисульфирам-алкогольной реакции продолжительностью 1,5 часа применяют оксигенотерапию, вдыхание карбогена (смесь 95 % кислорода и 5 % углекислого газа), внутривенно вводят высокие дозы аскорбиновой кислоты (до 1 г), эфедрина сульфат и антигистаминные препараты. Необходимо мониторировать концентрацию калия в сыворотке крови, особенно в тех случаях, если пациент принимает препараты наперстянки.

Аскорбиновая кислота снижает реакцию на этанол.

Противопоказанные комбинации

Алкоголь — реакция непереносимости (приливы крови, эритема, рвота, тахикардия). Следует избегать одновременного приёма спиртных напитков и препаратов, содержащих спирт.

Нежелательные комбинации

Изониазид — нарушение поведения и координации.

Нитро-5-имидазолы (метронидазол, орнидазол, секнидазол, тинидазол) — делириозные расстройства, спутанность сознания.

Фенитоин — существенный и быстрый подъём уровня фенитоина в плазме с токсическими симптомами (подавление его метаболизма). Если комбинации нельзя избежать, следует проводить клиническое наблюдение и контроль концентрации препарата в плазме в ходе и после лечения дисульфирамом.

Комбинации, требующие осторожности

Варфарин (и другие пероральные антикоагулянты) — повышенный эффект пероральных антикоагулянтов и опасность кровотечения (снижение метаболизма варфарина в печени). Рекомендуется более частый контроль концентрации варфарина и корректировка дозы антикоагулянтов во время назначения дисульфирама и в течение 8 дней после его отмены.

Теофиллин — дисульфирам ингибирует метаболизм теофиллина, поэтому доза теофиллина должна быть скорректирована (сниженная дозировка) в зависимости от клинических симптомов и концентрации препарата в плазме.

Бензодиазепины — дисульфирам может потенцировать седативный эффект бензодиазепинов путём ингибирования их окислительного метаболизма (особенно хлордиазепоксида и диазепама). Дозировка бензодиазепина должна быть скорректирована в соответствии с клиническими проявлениями.

Трициклические антидепрессанты — возможно усиление реакции непереносимости алкоголя (реакции дисульфирам — этиловый спирт).

Препарат ни в коем случае нельзя принимать в состоянии алкогольной интоксикации.

Пациентов необходимо предупредить об опасности проявлений реакции непереносимости спиртных напитков. Недопустимо назначение препарата без уведомления пациента.

В случае одновременного назначения с пероральными антикоагулянтами необходимо осуществлять более частый контроль содержания протромбина и коррекцию доз антикоагулянтов, что связано с повышенным риском развития кровотечения.

Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении таких симптомов как: усталость, анорексия (отсутствие аппетита), тошнота, рвота, повышение температуры тела, кожный зуд, желтуха. потемнение мочи или обесцвечивание стула, которые могут быть симптомами гепатита. При их появлении следует немедленно прекратить приём препарата и провести обследование пациента, включая клинический осмотр и лабораторное обследование (оценка функционального состояния печени).

Пациенты, принимающие дисульфирам не должны подвергаться воздействию этилендибромида и его паров. Результаты исследований на крысах продемонстрировали, что ингаляционное введение этилендибромида при применении дисульфирама повышает развитие опухолей и смертность у крыс. Аналогичных данных о действии паров диэтилбромида на пациентов нет.

В период лечения следует воздерживаться от вождения транспорта и других потенциально опасных видов деятельности, требующих быстрых психомоторных реакций.

• АТХ

  N07BB01, P03AA04

• Фармакологическая группа

  Средства для коррекции нарушений при алкоголизме, токсико- и наркомании

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)