Доцетаксел

Доцетаксел — полусинтетический цитостатический лекарственный препарат растительного происхождения из группы таксанов. Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (P-gP), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека.

Эффективность доцетаксела была доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке лёгкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Максимальная плазменная концентрация (C_max) после однократного внутривенного введения в дозе 100 мг/м² — 3,7 мкг/мл. Клиренс — 333,3 мл/мин/м², объём распределения — 100–110 л.

Связь с белками плазмы — 94–97 %.

Метаболизм проходит при участии изоферментов цитохрома P450. Выводится почками (6 % введённой дозы) и с желчью (75 % — преимущественно в виде метаболитов). Выведение имеет трёхфазный характер с периодом полувыведения для альфа-, бета- и гамма-фаз соответственно 4, 36 минут и 11,1 часа (начальное быстрое снижение — выход на периферию, а терминальная фаза обусловлена сравнительно медленным оттоком из периферических отделов).

• Адъювантная терапия при операбельном раке молочной железы с поражением регионарных лимфоузлов в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом.
• Местно-распространённый или метастатический рак молочной железы — в комбинации с доксорубицином в качестве первичного химиотерапевтического лечения (1-я линия) или в качестве терапии 2-й линии: в монотерапии, при неэффективности предшествующего лечения, включавшего в себя антрациклины или алкилирующие средства, и в комбинации с капецитабином, если предшествующее лечение включало в себя антрациклины.
• Метастатический рак молочной железы с опухолевой экспрессией HER2 в комбинации с трастузумабом, в случае отсутствия предшествующей химиотерапии.
• Неоперабельный местно-распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого (в комбинации с цисплатином или карбоплатином) в качестве терапии 1-й линии или в монотерапии в качестве терапии 2-й линии при неэффективности химиотерапии, основанной на препаратах платины.
• Метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (2-я линия терапии).
• Неоперабельный местно-распространённый плоскоклеточный рак головы и шеи (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом) в качестве терапии 1-й линии.
• Метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи при неэффективности предшествующего лечения (терапия 2-й линии).
• Метастатический гормонорезистентный рак предстательной железы (в комбинации с преднизоном или преднизолоном).
• Метастатический рак желудка, включая кардиальный отдел (в комбинации с цисплатином и 5-фторурацилом), в качестве терапии 1-й линии.

• Повышенная чувствительность к доцетакселу;
• нейтропения (<1,5 × 10⁹/л);
• печёночная недостаточность;
• беременность;
• период лактации.

Детский возраст (безопасность и эффективность применения изучена недостаточно, имеется ограниченный опыт применения у детей).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения доцетаксела при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки эмбриотоксичности и тератогенности.

В период лечения доцетакселом женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если доцетаксел применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение доцетаксела у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения доцетаксела в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции доцетаксела в человеческое молоко нет. Эксперименты показали выделение доцетаксела в молоко лактирующих животных.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Женщинам детородного возраста доцетаксел можно принимать только в случае использования ими надёжных мер контрацепции.

При планировании беременности необходимо соблюдать адекватные методы контрацепции в течение как минимум 6 месяцев после отмены доцетаксела.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации и лекарственной формы.

Внутривенно медленно (в течение одного часа), однократно, каждые 3 недели, в дозе 75–100 мг/м² (в зависимости от показаний и схемы химиотерапии).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз)

Нейтропения, тромбоцитопения, анемия; нарушение сердечного ритма, сердечная недостаточность, понижение или повышение артериального давления, случаи венозной тромбоэмболии и инфаркта миокарда.

Со стороны органов желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота, диарея/запор, анорексия, стоматит, нарушение вкуса, эзофагит, боль в области желудка, повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия; случаи желудочно-кишечного кровотечения.

Со стороны кожных покровов

Алопеция; кожная сыпь, часто сопровождающаяся зудом, иногда с последующей десквамацией, приводящая в ряде случаев к прерыванию или прекращению терапии доцетакселом; гипо- или гиперпигментация ногтей и онихолизис.

Аллергические реакции

Реакции гиперчувствительности лёгкой или умеренной степени выраженности (приливы крови к лицу, сыпь в сочетании с зудом, стеснение в груди, боль в спине, одышка и лекарственная лихорадка или озноб), тяжёлые реакции (сопровождающиеся артериальной гипотензией и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой).

Прочие

Периферическая нейропатия (парестезия, дизестезия или боль, слабость), периферические отёки (первоначально обычно появляются на нижних конечностях), асцит, астения, артралгия и миалгия, реакции в месте введения (гиперпигментация, воспаление, покраснение или сухость кожи, флебит, кровоизлияние или отёк вены).

Симптомы

Миелосупрессия, периферическая нейротоксичность, воспаление слизистых оболочек.

Лечение

Необходима госпитализация больного в специализированное отделение, тщательный мониторинг жизненно важных функций, симптоматическая терапия. Больным следует как можно скорее назначить гранулоцитарный колониестимулирующий фактор. Специфический антидот неизвестен.

В исследованиях in vitro показано, что метаболизм доцетаксела может меняться при одновременном применении веществ, которые индуцируют, ингибируют или метаболизируются с участием изофермента CYP3A: циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и другие (необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении, учитывая возможность выраженного взаимодействия).

Доцетаксел в значительной степени связывается с белками. Хотя возможное взаимодействие доцетаксела с другими препаратами in vivo не изучалось, однако in vitro другие лекарственные вещества, тесно связывающиеся с белками, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и вальпроат натрия не влияли на связывание доцетаксела с белками. Доцетаксел не влиял на связывание дигитоксина.

Паклитаксел и другие лекарственные средства, метаболизируемые изоформами CYP3A — изменение метаболизма доцетаксела (в экспериментах in vitro обнаружено подавление паклитакселом метаболизма доцетаксела; в свою очередь доцетаксел ингибирует образование неосновного метаболита паклитаксела в реакции с участием цитохрома CYP3A, но не CYP2C).

Топотекан — при введении доцетаксела после четырёх дней применения топотекана возможно значительное снижение клиренса доцетаксела и усиление нейтропении (по сравнению с введением доцетаксела после лечения топотеканом в течение одного дня).

При использовании доцетаксела в комбинации с доксорубицином клиренс доцетаксела увеличивался при сохранении его эффективности. При этом клиренс доксорубицина и уровень доксорубицинола (метаболита доксорубицина) в плазме не изменялся.

Иммунодепрессанты (азатиоприн, меркаптопурин, муромонаб, такролимус, хлорамбуцил, глюкокортикоиды, циклоспорин, циклофосфамид) — повышение риска возникновения инфекционных осложнений.

Клиренс карбоплатина при комбинированной терапии с доцетакселом увеличивается на 50 % по сравнению с таковым при монотерапии карбоплатином.

Не выявлено влияния доцетаксела на фармакокинетику (C_max и AUC) главного метаболита капецитабина (5DFUR) и влияния капецитабина на фармакокинетику (C_max и AUC) доцетаксела.

Лечение проводится только при участии опытного специалиста по противоопухолевой терапии при наличии условий, необходимых для купирования осложнений (в специализированном стационаре).

Следует соблюдать осторожность при применении и приготовлении растворов доцетаксела (как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами). При приготовлении растворов рекомендуется пользоваться перчатками. В случае контакта препарата с кожей или слизистыми оболочками необходимо тщательно промывать слизистые оболочки водой, а кожу — водой с мылом. Следует приготовить противошоковую укладку (включая эпинефрин и кислород) для купирования возможных анафилактических реакций.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости всем больным до введения доцетаксела проводится премедикация глюкокортикоидами, например, дексаметазоном в дозе 16 мг в сутки (по 8 мг 2 раза в день) внутрь, в течение трёх дней, начиная за один день до введения доцетаксела.

У больных раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 час до начала введения доцетаксела.

Для снижения риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение колониестимулирующего фактора.

Необходимо тщательное наблюдение за больными, особенно во время первой и второй инфузии доцетаксела, ввиду возможности развития реакций гиперчувствительности. Легкие проявления гиперчувствительности (покраснение лица или локализованные кожные реакции) не требуют прерывания введения препарата. При развитии тяжёлых реакций гиперчувствительности (артериальная гипотензия и/или бронхоспазм, генерализованная сыпь/эритема) необходимо прекращение инфузии и проведение соответствующих лечебных мероприятий по купированию осложнений. Повторное использование доцетаксела у таких пациентов не разрешается.

У всех больных при терапии доцетакселом необходим тщательный регулярный мониторинг показателей периферической крови. При развитии серьёзных побочных реакций (нейтропения <0,5 × 10⁹/л, сохраняющаяся более 7 дней, или фебрильная нейтропения, или развитие выраженных кожных реакций, или выраженная периферическая нейропатия) во время терапии доцетакселом дозу препарата для следующих введений следует снизить со 100 до 75 мг/м² и/или с 75 до 60 мг/м². Если подобные осложнения возникают и при применении доцетаксела в дозе 60 мг/м², лечение следует прекратить.

До начала проведения терапии и перед каждым последующим циклом терапии доцетакселом должны определяться функциональные пробы печени.

У больных, получающих монотерапию доцетакселом в дозе 100 мг/м² и имеющих высокую активность сывороточных трансаминаз, более чем в 1,5 раза превышающую верхнюю границу нормы, в сочетании с повышением сывороточного уровня щелочной фосфатазы более чем в 2,5 раза выше верхней границы нормы, повышен риск развития побочных эффектов: желудочно-кишечное кровотечение, нейтропения IV степени, фебрильная нейтропения, инфекции, выраженная тромбоцитопения, тяжёлый стоматит, выраженная кожная токсичность, сепсис. В связи с этим у таких больных с повышенными показателями функции печени рекомендуемая доза доцетаксела составляет 75 мг/м². У больных с повышенным уровнем билирубина и/или повышенной активностью печёночных трансаминаз (>3,5 от верхней границы нормы) в сочетании с повышением уровня щелочной фосфатазы, более чем в 6 раз превышающим верхнюю границу нормы, доцетаксел применять не рекомендуется. В настоящий момент отсутствуют данные относительно использования доцетаксела в комбинации с другими препаратами у больных с нарушением функции печени.

В связи с возможностью задержки жидкости необходимо тщательное наблюдение за больными с выпотом в плевральную полость, перикард или асцитом.

По состоянию на 31 июля 2012 года, Министерство здравоохранения Канады получило 31 сообщение о респираторных побочных реакциях, возможно связанных с применением доцетаксела, в числе которых пневмонит, интерстициальные заболевания лёгких, инфильтрация лёгких или дыхательная недостаточность — 23 пациентам потребовалась госпитализация. В 9 случаях сообщалось о летальном исходе.

В литературе описаны несколько случаев серьёзных респираторных неблагоприятных реакций у пациентов, использующих доцетаксел либо отдельно, либо в комбинации с другими противоопухолевыми средствами. Эти побочные реакции включают такие, как пневмонит или интерстициальный пневмонит, инфильтраты в лёгких, острый респираторный дистресс-синдром, дыхательная недостаточность, интерстициальные заболевания лёгких, интерстициальные инфильтраты и пневмоцистная пневмония. Некоторые из этих случаев привели к летальному исходу.

В период лечения доцетакселом следует воздерживаться от вождения транспорта и других потенциально опасных видов деятельности, требующих быстрых психомоторных реакций.

• АТХ

  L01CD02

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства растительного происхождения

• Коды МКБ 10

  C16 Злокачественное новообразование желудка

  C34 Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого

  C49.0 Злокачественное образование соединительной и мягких тканей головы, лица и шеи (века)

  C50 Злокачественные новообразования молочной железы

  C56 Злокачественное новообразование яичника

  C61 Злокачественное новообразование предстательной железы

  C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)