Долутегравир

Долутегравир — противовирусный препарат для лечения ВИЧ из класса ингибиторов интегразы второго поколения.

Ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной ДНК, который необходим для цикла репликации ВИЧ. При проведении двух биохимических анализов переноса цепи с использованием очищенной интегразы ВИЧ-1 и предварительно обработанного субстрата ДНК были получены значения IC₅₀, составляющие 2,7 и 12,6 нмоля. In vitro долутегравир медленно диссоциирует от активного центра комплекса ДНК-интеграза дикого типа (период полувыведения — 71 час).

Фармакодинамические эффекты

В рандомизированном исследовании с целью определения оптимальной дозы у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые получали монотерапию долутегравиром (ING111521), отмечалось быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 11-й день, составляющим 1,5; 2 и 2,5 log10 по сравнению с исходным уровнем для 2; 10 и 50 мг долутегравира соответственно при приёме 1 раз в сутки. Данный противовирусный ответ поддерживался в течение 3–4 дней с момента приёма последней дозы в группе пациентов, получавших 50 мг долутегравира.

Противовирусная активность в клеточной культуре

В мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), инфицированных штаммом BaL ВИЧ-1 или NL432 ВИЧ-1, IC₅₀ долутегравира составила 0,51 и 0,53 нмоля соответственно. В клетках МТ-4, инфицированных штаммом IIIB ВИЧ-1 и инкубированных с долутегравиром в течение 4 или 5 дней, были получены IC₅₀ 0,71 и 2,1 нмоля.

В анализе чувствительности вирусной интегразы с использованием участка кодирования интегразы из 13 клинически различающихся изолятов субтипа В долутегравир продемонстрировал противовирусную активность, сходную с активностью в отношении лабораторных штаммов, со средней IC₅₀ 0,52 нмоля. В анализе МКПК-панели, состоящей из 24 клинических изолятов ВИЧ-1 (группа М, субтипы А, В, С, D, Е, F и G и группа O), а также 3 клинических изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое IC₅₀ составило 0,2 нмоля, а значения IC₅₀ варьировали от 0,02 до 2,14 нмоля для изолятов ВИЧ-1, в то время как для изолятов ВИЧ-2 среднее геометрическое IC₅₀ составило 0,18 нмоля, а значения IC₅₀ варьировали от 39 до 0,61 нмоля.

Противовирусная активность в сочетании с другими противовирусными средствами

Ни одно из лекарственных средств с типичной противовирусной активностью в отношении ВИЧ не проявляло антагонизма к долутегравиру (in vitro оценку проводили в сочетании со ставудином, абакавиром, эфавирензом, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком, адефовиром и ралтегравиром, выбранными в шахматном порядке). Кроме того, противовирусные лекарственные препараты без типичной активности в отношении ВИЧ (рибавирин) не оказывали видимый эффект на активность долутегравира.

Влияние сыворотки крови и белков сыворотки крови человека

Исследования in vitro подтвердили 75-кратное изменение IC₅₀ (КИ) долутегравира в присутствии 100 % сыворотки крови человека (методом экстраполяции), а IC₉₀, скорректированная с учётом связывания белками (PA-IC₉₀), в МКПК составила 64 нг/мл. Минимальная концентрация долутегравира после применения разовой дозы 50 мг у пациентов, ранее не получавших ингибиторы интегразы, составила 1,2 мкг/мл, в 9 раз превышая установленную РА-IC₉₀.

Устойчивость in vitro

Изоляты дикого типа ВИЧ-1

В течение 112-дневного пассажа штамма IIIB не выявлялись вирусы с высокой устойчивостью к долутегравиру, максимальное 4,1-кратное изменение наблюдалось у полученных при пассажах групп устойчивых вирусов с заменами S153Y и S153F в консервативных позициях гена интегразы. Пассаж штамма NL432 дикого типа ВИЧ-1 в присутствии долутегравира приводил к селекции замены E92Q (пересеваемая группа вируса с КИ 3,1) и G193E (пересеваемая группа вируса с КИ 3,2) на 56-й день. Дополнительный пассаж субтипов В, С и А/G дикого типа вируса в присутствии долутегравира приводил к селекции R263K, G118R и S153T.

Противовирусная активность в отношении устойчивых штаммов

Штаммы, устойчивые к ингибиторам обратной транскриптазы (ИОТ) и ингибиторам протеазы (ИП)

Долутегравир продемонстрировал одинаковую активность против 2 ненуклеозидных ИОТ-устойчивых, 3 нуклеозидных ИОТ-устойчивых и 2 ИП-устойчивых мутантных клонов ВИЧ-1 (один с 3- и один с 6-кратной резистентностью) по сравнению с диким штаммом.

Штаммы ВИЧ-1, устойчивые к ингибиторам интегразы

60 мутантных изолятов ВИЧ-1, устойчивых к ингибиторам интегразы (28 с одной и 32 с двумя или более заменами), были получены из вируса дикого типа NL432 путём сайтнаправленного мутагенеза. Долутегравир продемонстрировал противовирусную активность (чувствительность) против ВИЧ с КИ <5 в отношении 27 из 28 мутантных вирусов, устойчивых к ингибиторам интегразы с одной заменой, в том числе Т66А/1/К, E92Q/V, Y143C/H/R, Q148H/K/R и N155H, в то время как ралтегравир и элвитегравир проявили активность в отношении 17 из 28 и 11 из 21 тестируемых мутантных вирусов с КИ <5 соответственно. Кроме того, из 32 мутантных вирусов, устойчивых к ингибиторам интегразы с двумя или более заменами, 23 из 32 продемонстрировали КИ <5 для долутегравира по сравнению с КИ <5 в отношении 4 из 32 для ралтегравира и 2 из 25 тестируемых вирусов для элвитегравира.

Штаммы ВИЧ-2, устойчивые к ингибиторам интегразы

Вирусы были получены путём сайтнаправленного мутагенеза изолятов ВИЧ-2, выделенных у инфицированных ВИЧ-2 пациентов, которые получали ралтегравир и у которых отмечалась вирусологическая неэффективность лечения. В целом, КИ у ВИЧ-2 были схожи с КИ ВИЧ-1, наблюдавшимися при аналогичном наборе мутаций. КИ долутегравира составила <5 против 4 вирусов ВИЧ-2 (S163D, G140A/Q148R, A153G/N155H/S163G и E92Q/T97A/N155H/S163D); для E92Q/N155H КИ долутегравира составила 8,5, а для G140S/Q148R — 17. Долутегравир, ралтегравир и элвитегравир проявили одинаковую активность против ВИЧ-2 с сайтнаправленной мутацией S163D, как и в отношении дикого типа, а для остальных мутантных вирусов ВИЧ-2 диапазоны КИ ралтегравира составили 6,4–420, элвитегравира — 22–640.

Клинические изоляты у пациентов с вирусологической неэффективностью лечения ралтегравиром

30 клинических изолятов с генотипической и фенотипической устойчивостью к ралтегравиру (медиана КИ >81) исследовали на чувствительность к долутегравиру (медиана КИ 1,5) путём анализа с помощью Monogram Biosciences PhenoSense. Медиана КИ долутегравира для изолятов с заменами в позициях C140S + Q148H составила 3,75; G140S + Q148R — 13,3; Т97А + Y143R — 1,05 и N155H — 1,37.

705 устойчивых к ралтегравиру изолятов, выделенных у пациентов, получавших ралтегравир, были проанализированы на чувствительность к долутегравиру путём анализа с помощью Monogram Biosciences PhenoSense. Долутегравир проявил КИ <10 в отношении 93,9 % из 705 клинических изолятов при этом у 16 (9 %) из 184 изолятов с заменой Q148 + 1 с резистентностью к ингибиторам интегразы и 25 (27 %) из 92 клинических изолятов с заменой Q148+ >2 с резистентностью к ингибиторам интегразы наблюдалось более чем 10-кратное изменение.

Устойчивость in vivo: пациенты, не получавшие ингибиторы интегразы

Не отмечалось мутаций резистентности к ингибитору интегразы или связанной с лечением устойчивости к нуклеозидным ИОТ основной терапии у ранее не получавших лечение пациентов, которые получали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки (исследования SPRING-1, SPRING-2, SINGLE и FLAMINGO). В исследовании SAILING у пациентов, получавших долутегравир и ранее не получавших ингибиторы интегразы (N=354 в группе долутегравира), связанные с лечением замены в интегразе наблюдались на 48-й неделе у 4 из 17 пациентов с вирусологической неэффективностью, получавших долутегравир. У 2 из 4 пациентов наблюдалась уникальная замена R263K в гене интегразы с максимальной КИ 1,93, у 1 пациента наблюдалась полиморфная замена V151V/I интегразы с максимальной КИ 0,92, и у 1 пациента были уже изначально мутации интегразы, и, как предполагается, он ранее получал ингибитор интегразы или был инфицирован устойчивым к ингибитору интегразы вирусом.

Устойчивость in vivo: пациенты с устойчивостью к ингибиторам интегразы

В исследовании VIKING-3 изучали долутегравир (плюс оптимизированная базовая терапия) у пациентов с имеющейся устойчивостью к ингибиторам интегразы. До 24-й недели у 36 из 183 пациентов отмечалась установленная протоколом вирусологическая неэффективность (PDVF). Из них у 32 пациентов для анализа имелись парные данные по исходной и PDVF-устойчивости, и у 17 из этих 32 (53 %) отмечались мутации, связанные с лечением.

Наблюдались следующие связанные с лечением мутации или сочетания мутаций: L74L/M (N = 1), E92Q (N = 2), T97А (N = 9), Е138К/А/Т (N = 8), G140S (N = 2), YI43H (N = 1), S147G (N = 1), Q148H/K/R (N = 4), N155H (N = 1) и EI57E/Q (N = 1). У 14 из 17 пациентов с мутациями вируса, связанными с лечением, исходно или в анамнезе имелась мутация Q148. У 5 других пациентов в период между неделями 24 и 48 была отмечена PDVF, и у 2 из этих 5 пациентов имелись возникшие во время лечения мутации. Отмеченными мутациями, возникшими во время лечения, или сочетаниями мутаций были L74I (N=1), Т155Н (N=2).

В исследовании VIKING-4 изучали долутегравир (плюс оптимизированная базовая терапия) у 30 пациентов с первичной генотипической устойчивостью к ингибиторам интегразы, выявленной при скрининге. Возникшие во время лечения мутации соответствовали мутациям, наблюдавшимся в исследовании VIKING-3.

Влияние на показатели ЭКГ

В рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом клиническом исследовании 42 здоровых добровольца получили разовую дозу плацебо, суспензии долутегравира (250 мг) (воздействие приблизительно в 3 раза превышает воздействие дозы 50 мг 1 раз в сутки в равновесном состоянии) и моксифлоксацина (400 мг, активный контроль) в случайном порядке. Долутегравир не вызывал удлинение корригированного интервала (QTc) в течение 24 часов после приёма. После коррекции по исходным показателям ЭКГ и приёма плацебо максимальное среднее изменение QTc, основанное на коррекции по формуле Фредерика (QTcF), составило 1,99 мс (верхняя граница 1-стороннего 95 % ДИ — 4,53 мс).

Влияние на функцию почек

Влияние долутегравира на клиренс креатинина сыворотки крови, СКФ в пробе с йогексолом и эффективный почечный плазмоток (ЭПП) в пробе с парааминогиппуратом оценивались в открытом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании в 3 группах с участием 37 здоровых добровольцев, которые получали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки (N = 12), 50 мг — 2 раза в сутки (N = 13) или плацебо — 1 раз в сутки (N = 12) в течение 14 дней. Отмечалось умеренное снижение клиренса креатинина при применении долутегравира в течение первой недели лечения, соответствующее снижению, которое наблюдалось в клинических исследованиях. При приёме в обеих дозах долутегравир не оказал значительное влияние на СКФ и ЭПП. Эти данные подтверждают исследования in vitro, которые позволяют предположить, что небольшое повышение уровня креатинина, наблюдаемое в клинических исследованиях, вызвано непатологическим ингибированием переносчика органических катионов 2 (ОСТ2) в проксимальных почечных канальцах, что обусловливает канальцевую секрецию креатинина.

Фармакокинетика долутегравира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов одинакова. Вариабельность фармакокинетики долутегравира была от низкой до умеренной. В исследованиях фазы I с участием здоровых добровольцев коэффициент вариации (КВ) среди участников для AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») и C_max (максимальная концентрация в плазме крови) варьировал от приблизительно 20 до 40 %, а концентрация в конце интервала дозирования (C_T) — от 30 до 65 %.

Вариабельность фармакокинетики долутегравира между участниками была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов, чем у здоровых добровольцев. Индивидуальная вариабельность показателей фармакокинетики была ниже вариабельности между индивидуумами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после приёма внутрь, медиана времени до достижения максимальной концентрации (T_max) после перорального приёма составляет 2–3 часа. Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После приёма внутрь долутегравир в виде таблеток в целом проявляет нелинейную фармакокинетику с менее чем дозозависимым повышением плазменной экспозиции в интервале доз от 2 до 100 мг, однако повышение экспозиции долутегравира пропорционально дозе от 25 до 50 мг.

Долутегравир можно принимать независимо от приёма пищи. Пища повышает степень и снижает скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравира зависит от содержания жира в пище: при приёме пищи с низким, умеренным и высоким содержанием жиров AUC_0–∞ долутегравира увеличивалась на 33, 41 и 66 %, C_max повышалась на 46, 52 и 67 %, T_max удлинялось до 3, 4 и 5 часов по сравнению с 2 часами при приёме натощак соответственно. Данные изменения не имеют клинического значения.

Абсолютная биодоступность долутегравира не установлена.

Распределение

По данным in vitro, долутегравир в значительной степени (приблизительно на 99,3 %) связывается с белками плазмы крови человека. Кажущийся объём распределения V_d (после приёма внутрь в виде суспензии, V_d/F) составляет приблизительно 12,5 л. Связывание долутегравира с белками плазмы крови не зависит от концентрации. Соотношение общей концентрации долутегравира с радиоактивной меткой в крови и плазме составляет 0,441–0,535, что указывает на минимальную связь радиоактивно меченого долутегравира с клеточными компонентами крови. Свободная фракция долутегравира в плазме крови — приблизительно 0,2–1,1 % у здоровых добровольцев, приблизительно 0,4–0,5 % у пациентов с печёночной недостаточностью средней степени тяжести, 0,8–1 % у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью и 0,5 % у пациентов, инфицированных ВИЧ-1.

Долутегравир проникает в цереброспинальную жидкость (ЦСЖ). У 12 ранее не получавших лечение пациентов, которые получали долутегравир и абакавир/ламивудин в течение 16 недель средняя концентрация долутегравира в ЦСЖ составила 15,4 нг/мл на 2-й нед и 12,6 нг/мл на 16-й неделе с диапазоном от 3,7 до 23,2 нг/мл (сопоставимо с концентрацией несвязанного долутегравира в плазме). Соотношение концентрации долутегравира в ЦСЖ к концентрации в плазме крови варьировало от 0,11 до 2,04 %. Концентрации долутегравира в ЦСЖ превысили IC₅₀, что подтверждает медианное снижение концентрации РНК ВИЧ-1 в ЦСЖ по сравнению с исходной концентрацией на 2,2 log после 2 недель терапии и на 3,4 log после 16 недель терапии (см. «Фармакодинамика»).

Долутегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. AUC в цервико-вагинальной жидкости, цервикальной и вагинальных тканях составляет 6–10 % от таковой в плазме крови в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости составляет 7 %, а в тканях прямой кишки — 17 % от таковой в плазме крови в равновесном состоянии.

Метаболизм

Долутегравир главным образом метаболизируется УДФ-ГТ1А1 с некоторым участием изофермента CYP3A (9,7 % обшей принятой дозы в исследовании баланса массы у людей). Долутегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови, в неизменённом виде незначительно выводится через почки (<1 % дозы). 53 % общей дозы, принятой внутрь, выводится в неизменённом виде через кишечник. Неизвестно, объясняется это неполным всасыванием препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который дальше может распадаться до образования родственных соединений в просвете кишечника. 31 % общей дозы, принятой внутрь, выводится через почки в форме эфира глюкуронида долутегравира (18,9 % общей дозы), N-деалкилированного метаболита (3,6 % общей дозы) и метаболита, образованного путём окисления бензилового углерода (3 % общей дозы).

Выведение

Конечный период полувыведения долутегравира составляет около 14 часов, а кажущийся клиренс (CL/F) — 0,56 л/ч.

Особые группы пациентов

Дети

В педиатрическом исследовании, включавшем 23 ВИЧ-1-инфицированных ребёнка и подростка в возрасте от 12 до 18 лет, ранее получавших антиретровирусное лечение, данные фармакокинетики долутегравира у 10 пациентов с массой тела больше или равной 40 кг показали, что суточная доза 50 мг долутегравира (1 пациент с массой тела 37 кг получал 35 мг долутегравира 1 раз в сутки) приводила к такой же экспозиции у детей и подростков, как и у взрослых, которые получали 50 мг долутегравира 1 раз в сутки. Средние геометрические значения фармакокинетических параметров у этих 10 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет составили (в скобках КВ,%): AUC_0–24 — 46 мкг × ч/мл (43 %), C_max — 3,49 мкг/мл (38 %) и C₂₄ — 0,9 мкг/мл (59 %).

Пожилой возраст

Популяционный фармакокинетический анализ долутегравира с использованием данных, полученных у взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на экспозицию долутегравира.

Данные фармакокинетики долутегравира у пациентов старше 65 лет ограничены.

Нарушение функции почек

Почечный клиренс неизменённого препарата является второстепенным путём выведения долутегравира. Было проведено исследование фармакокинетики долутегравира у пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин). Не наблюдалось клинически значимых фармакокинетических различий между пациентами с нарушением функции почек тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) и здоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Долутегравир не исследовался в группе пациентов, находящихся на диализе, тем не менее различия в фармакокинетике не ожидаются.

Нарушение функции печени

Долутегравир метаболизируется и выводится главным образом печенью. В исследовании, в котором сравнивали 8 пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд-Пью) и 8 здоровых взрослых добровольцев, воздействие разовой дозы 50 мг долутегравира было одинаковым в обеих группах. Пациентам с нарушением функции печени лёгкой или средней степени тяжести не требуется коррекция дозы. Влияние нарушения функции печени тяжёлой степени на фармакокинетику долутегравира не исследовалось.

Полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат

Нет доказательств того, что часто встречающийся полиморфизм ферментов, метаболизирующих препарат, изменяет фармакокинетику долутегравира в клинически значимой степени. В метаанализе с использованием фармакогеномных образцов, полученных в клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев, у пациентов с генотипами УДФ-ГТ1А1 (N=7), у которых отмечался слабый метаболизм долутегравира, клиренс долутегравира был снижен на 32 %, a AUC была на 46 % выше по сравнению с пациентами с генотипами, которые ассоциировались с нормальным метаболизмом через УДФ-ГТ1А1 (N=41). Полиморфизм изоферментов CYP3A4, CYP3A5 и NR112 не был связан с различиями фармакокинетики долутегравира.

Пол

На основании данных, полученных в исследовании с участием здоровых добровольцев (мужчины N=17, женщины N=24), обнаружено, что воздействие долутегравира несколько выше у женщин (примерно на 20 %), чем у мужчин. Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы IIb и III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимое влияние пола на экспозицию долутегравира.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ с использованием совокупных фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях фазы IIb и III с участием взрослых пациентов, не показал клинически значимое влияние расы на экспозицию долутегравира. Доказано, что фармакокинетика долутегравира после однократного приёма внутрь представителями Японии аналогична фармакокинетике у западных народностей (представители США).

Коинфекция ВИЧ и вирусного гепатита B или C

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что коинфекция вируса гепатита C не оказывает клинически значимый эффект на воздействие долутегравира. Данные о пациентах с коинфекцией гепатита B ограничены.

ВИЧ-1 инфекция у взрослых и детей с 12 лет и массой тела 40 кг и более в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

• Повышенная чувствительность к долутегравиру;
• одновременный приём с дофетилидом или пилсикаинидом;
• детский возраст до 12 лет и масса тела менее 40 кг.

• Печёночная недостаточность тяжёлой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью);
• одновременное применение с лекарственных препаратов, которые могут изменить действие долутегравира, или лекарственных средств, действие которых может измениться под действием долутегравира.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения долутегравира при беременности не проведено. Потенциальный риск для человека неизвестен.

В исследованиях репродуктивной токсичности на животных было показано, что долутегравир проникает через плаценту.

Применять с осторожностью, по назначению врача и, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения долутегравира в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли долутегравир с человеческим грудным молоком. Эксперименты показали выделение долутегравира в молоко лактирующих животных.

ВИЧ-инфицированным женщинам рекомендуется отказаться от кормления грудью, чтобы предотвратить передачу ВИЧ ребёнку.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии долутегравира на способность к зачатию у мужчин или женщин. Исследования на животных показали отсутствие влияния долутегравира на способность к зачатию у самцов или самок.

Терапию должен проводить врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции. Препарат можно принимать независимо от приёма пищи.

Взрослые

• Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без резистентности к ингибиторам интегразы. Рекомендованная доза составляет 50 мг 1 раз в сутки. При одновременном применении с эфавирензом, невирапином, рифампицином и типранавиром в сочетании с ритонавиром рекомендуемая доза препарата у данной категории пациентов должна составлять 50 мг 2 раза в сутки.
• Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к ингибиторам интегразы (документированной или подозреваемой клинически). Рекомендованная доза препарата составляет 50 мг 2 раза в сутки. Решение о применении препарата у таких пациентов должно приниматься с учётом лекарственной устойчивости к ингибиторам интегразы. У данной категории пациентов следует избегать одновременного применения с эфавирензом, невирапином, рифампицином и типранавиром в сочетании с ритонавиром.

Пропуск приёма препарата

Если пациент пропустил приём долутегравира, ему следует принять пропущенную дозу как можно скорее, если до приёма следующей дозы осталось не менее четырёх часов. Если до приёма следующей дозы осталось менее четырёх часов, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, и при этом необходимо возобновить приём препарата согласно графику.

Дети в возрасте от 12 до 18 лет и с массой тела 40 кг и более

Рекомендованная доза препарата для пациентов, которые ранее не получали лечение ингибиторами интегразы (возраст — от 12 до 18 лет, масса тела 40 кг и более) составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Недостаточно данных для рекомендации дозы препарата детям в возрасте от 12 до 18 лет с резистентностью к ингибиторам интегразы.

Особые группы пациентов

Дети в возрасте до 12 лет и с массой тела менее 40 кг

Недостаточно данных о безопасности и эффективности для рекомендации дозы препарата детям младше 12 лет или с массой тела менее 40 кг.

Пациенты пожилого возраста

Данные о применении препарата у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены. Однако отсутствуют данные о необходимости коррекции дозы пожилым пациентам.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью лёгкой, средней или тяжёлой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин, не на диализе) не требуется коррекция дозы. Отсутствуют данные для пациентов, находящихся на диализе, но различий в фармакокинетике в данной популяции не ожидается.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с печёночной недостаточностью лёгкой или средней степени тяжести (класс A или B по шкале Чайлд-Пью) не требуется коррекции дозы. Отсутствуют данные относительно пациентов с тяжёлой степенью печёночной недостаточности (класс C по шкале Чайлд-Пью).

Нежелательные реакции, представленные ниже, установлены во время анализа совокупных данных клинических исследований фаз IIb и III, перечислены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Со стороны иммунной системы

Нечасто — реакция гиперчувствительности, синдром восстановления иммунитета.

Нарушения психики

Часто — бессонница, необычные сновидения, депрессия; нечасто — суицидальное мышление или попытка суицида (особенно у пациентов с депрессией или психическими заболеваниями в анамнезе).

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — головокружение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, диарея; часто — рвота, метеоризм, боль в верхних отделах живота, боль в области живота, дискомфорт в области живота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — сыпь, зуд.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — повышенная утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто — повышение активности АЛТ и/или АСТ, КФК.

Профиль безопасности был одинаковым в популяциях пациентов, ранее не получавших лечение; пациентов, получавших лечение (за исключением ингибиторов интегразы), и пациентов с устойчивостью к ингибиторам интегразы.

Изменения лабораторных показателей

В течение первой недели лечения долутегравиром отмечалось повышение концентрации креатинина сыворотки крови, которое сохранялось в течение 48 недель. При лечении пациентов, которые ранее не получали терапию, среднее изменение 9,96 мкмоль/л по сравнению с исходной концентрацией (диапазон от −53 до 54,8 мкмоль/л) наблюдалось через 48 недель лечения. Повышение концентрации креатинина было сопоставимо с концентрацией, которая отмечается при применении основных нуклеозидных ИОТ, и не отличалось от концентрации, которая наблюдалась у пациентов, ранее получавших лечение. Данное изменение не считается клинически значимым, поскольку оно не отражает изменения СКФ (см. «Фармакология»).

В клинических исследованиях в группах долутегравира и ралтегравира (но не эфавиренза) отмечались незначительные повышения концентрации общего билирубина (без клинической желтухи). Данные изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они вероятно отражают конкурентный клиренс долутегравира и неконъюгированного билирубина посредством УДФ-ГТ1А1.

Также во время терапии долутегравиром регистрировались бессимптомные повышения активности КФК, которые в основном были связаны с физической нагрузкой.

Применение у детей

На основании ограниченных данных, доступных у детей и подростков в возрасте от 12 до 18 лет, можно сделать заключение об отсутствии дополнительных типов нежелательных реакций, кроме тех, которые наблюдались у взрослых.

Коинфекция ВИЧ и гепатита B или C

В исследования III фазы было разрешено включать пациентов с коинфекцией гепатита B и/или С при условии, что результаты исходных лабораторных показателей функции печени не превышали верхнюю границу нормы в 5 раз. В целом, профиль безопасности у пациентов с коинфекций гепатита B и/или C был таким же, как у пациентов без коинфекции гепатита B или C, несмотря на то что частота отклонений концентрации ACT и AЛT была выше в подгруппе пациентов с коинфекций гепатита B и/или С во всех группах лечения. Повышение активности печёночных ферментов, соответствующее синдрому восстановления иммунитета, наблюдалось у нескольких пациентов с коинфекцией гепатита B и/или C в начале терапии долутегравиром, особенно у тех, у кого было отменено лечение гепатита B.

Пострегистрационные данные

Отсутствуют.

Симптомы

Данные о передозировке долутегравира ограничены.

Ограниченный опыт применения более высоких разовых доз (до 250 мг у здоровых добровольцев) не выявил никаких особых симптомов или признаков, кроме описанных в разделе «Побочные действия».

Лечение

Должно проводиться в соответствии с клиническими показаниями либо рекомендациями национального токсикологического центра. Отсутствует специфическое лечение передозировки долутегравира. В случае передозировки необходимо проводить поддерживающую терапию и соответствующее наблюдение. По причине высокого связывания долутегравира с белками плазмы крови, маловероятно, что его значительное количество может быть выведено при помощи диализа.

Влияние долутегравира на фармакокинетику других лекарственных средств

In vitro долутегравир демонстрировал отсутствие прямого ингибирования либо слабое ингибирование (IC₅₀ >50 мкмоль) изоферментов системы цитохрома P450CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A, УДФ-ГТ1А1 или УДФ-ГТ2В7, либо переносчиков P-gp, BCRP, BSEP, ОАТР1B1, ОАТР1В3, ОСT1, MRP2 или MRP4. In vitro долутегравир не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. In vivo долутегравир не оказывал влияние на мидазолам, показатель активности CYP3A4. На основании этих данных не ожидается, что долутегравир может повлиять на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами данных ферментов или переносчиков (например ИОТ или ИП, абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, статины, азольные фунгициды, ингибиторы протонного насоса, препараты для лечения эректильной дисфункции, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир).

В исследованиях взаимодействия с лекарственными препаратами долутегравир не оказывал клинически значимый эффект на фармакокинетику тенофовира, ритонавира, метадона, эфавиренза, лопинавира, атазанавира, дарунавира, этравирина, фосампренавира, рилпивирина, боцепревира, телапревира, даклатасвира и пероральных контрацептивов, содержащих норгестимат и этинилэстрадиол.

In vitro долутегравир ингибировал почечный переносчик органических катионов 2 (ОСТ2) (IС₅₀ 1,93 мкмоля), выводящий переносчик различных лекарственных веществ и токсинов MATE1 (IC₅₀ 6,34 мкмоля) и МАТЕ2-К (IC₅₀ 24,8 мкмоля). С учётом экспозиции долутегравира in vivo маловероятно потенциальное влияние на транспорт субстратов MАТЕ2-К in vivo. In vivo долутегравир может повышать концентрации в плазме крови лекарственных препаратов, выведение которых зависит от ОСТ2 или MATE1 (дофетилид, пилсикаинид или метформин).

In vitro долутегравир ингибировал базолатеральные переносчики в почках: переносчик органических анионов OAT1 (IC₅₀ 2,12 мкмоля) и ОАТ3 (IC₅₀ 1,97 мкмоля). Однако долутегравир не оказывал выраженное влияние на фармакокинетику in vivo субстратов OАТ тенофовира и парааминогиппурата и таким образом обладал слабой способностью вызывать взаимодействие препаратов за счёт ингибирования переносчиков OАТ.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику долутегравира

Долутегравир выводится главным образом путём метаболизма с участием УДФ-ГТ1А1. Долутегравир также является субстратом УДФ-ГТ1А3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4, P-gp и BCRP, поэтому лекарственные средства, которые индуцируют данные ферменты или переносчики, теоретически могут снижать концентрацию долутегравира в плазме крови и уменьшать его терапевтический эффект.

Одновременное применение долутегравира и других лекарственных препаратов, которые ингибируют УДФ-ГТ1А1, УДФ-ГТА3, УДФ-ГТ1А9, CYP3A4 и/или P-gp, может повысить концентрацию долутегравира в плазме крови.

In vitro долутегравир не является субстратом человеческого транспортного полипептида органических анионов OATP1B1, ОАТР1В3 или ОСТ1, поэтому не ожидается, что лекарственные средства, модулирующие исключительно активность этих переносчиков, будут влиять на концентрацию долутегравира в плазме крови.

Эфавиренз, этравирин, невирапин, рифампицин, карбамазепин и типранавир в сочетании с ритонавиром значительно снижали концентрации долутегравира в плазме крови, и поэтому необходима коррекция дозы долутегравира до 50 мг 2 раза в сутки. Эффект этравирина ослаблялся одновременным применением ингибиторов CYP3A4 лопинавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира, и ожидается, что он ослабляется атазанавиром/ритонавиром. Таким образом, при одновременном применении долутегравира с этравирином либо лопинавиром/ритонавиром, дарунавиром/ритонавиром, либо атазанавиром/ритонавиром коррекция дозы долутегравира не требуется.

Другой индуктор, фосампренавир, в сочетании с ритонавиром снижал концентрацию долутегравира в плазме крови, но коррекция дозы долутегравира не требуется. Исследование взаимодействия с ингибитором УДФ-ГТ1А1, атазанавиром, не показало клинически значимое повышение концентрации долутегравира в плазме крови. Тенофовир, лопинавир/ритонавир, дарунавир/ритонавир, рилпивирин, боцепревир, телапревир, преднизон, рифабутин, даклатасвир и омепразол не оказали никакого эффекта либо оказали минимальный эффект на фармакокинетику долутегравира, поэтому при одновременном применении с данными препаратами коррекция дозы долутегравира не требуется.

Ниже перечислены взаимодействия долутегравира с отдельными лекарственными средствами и приведены рекомендации по их совместному применению. Рекомендации основаны либо на исследованиях взаимодействия с другими препаратами, либо на прогнозируемых взаимодействиях ввиду ожидаемой амплитуды взаимодействий и вероятности развития серьёзных нежелательных явлений, либо утраты эффективности.

Противовирусные средства для лечения ВИЧ-1

Этравирин (ненуклеозидный ИОТ) без усиления ингибиторами протеазы

Долутегравир — снижение AUC на 71 %, C_max на 52 % и C_T на 88 %. Этравирин — отсутствие значительных изменений.

Этравирин без усиления ингибиторами протеазы снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляла 50 мг 2 раза в сутки при совместном применении с этравирином без усиления ингибиторами протеазы. Не следует применять долутегравир с этравирином без одновременного применения атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы.

Лопинавир/ритонавир (ингибитор протеазы) + этравирин

Долутегравир — без значительных изменений (повышение AUC на 11 %, C_max на 7 % и C_T на 28 %). Лопинавир и ритонавир — отсутствие значительных изменений.

Лопинавир/ритонавир и этравирин не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы.

Дарунавир/ритонавир (ингибитор протеазы) + этравирин

Долутегравир — снижение AUC на 25 %, C_max на 12 % и C_T на 36 %. Дарунавир и ритонавир — отсутствие значительных изменений.

Дарунавир/ритонавир и этравирин не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы.

Эфавиренз (ненуклеозидный ИОТ)

Долутегравир — снижение AUC на 57 %, C_max на 39 % и C_T на 75 %. Эфавиренз — отсутствие значительных изменений.

Эфавиренз снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с эфавирензом рекомендуемая доза долутегравира составляла 50 мг 2 раза в сутки. При возможности пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы следует назначать альтернативные комбинации, не включающие эфавиренз.

Невирапин (ненуклеозидный ИОТ)

Одновременное применение с невирапином не было изучено и может привести к снижению концентрации долутегравира в плазме крови из-за индукции фермента. Влияние невирапина на экспозицию долутегравира вероятно такое же либо меньше влияния эфавиренза. При одновременном применении с невирапином рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки. По возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие невирапин, у пациентов с устойчивостью к ингибиторам интегразы.

Атазанавир (ИП)

Долутегравир — повышение AUC на 91 %, C_max на 50 % и C_T на 180 %. Атазанавир — отсутствие значительных изменений.

Атазанавир повышал концентрацию долутегравира в плазме крови. Не требуется коррекция дозы.

Атазанавир/ритонавир (ИП)

Долутегравир — повышение AUC на 62 %, C_max на 34 % и C_T на 121 %. Атазанавир и ритонавир — отсутствие значительных изменений.

Атазанавир/ритонавир повышал концентрацию долутегравира в плазме крови. Не требуется коррекция дозы.

Рилпивирин

Долутегравир — отсутствие значительных изменений (повышение AUC на 12 %, C_max на 13 % и C_T на 22 %). Рилпивирин — отсутствие значительных изменений.

Не требуется коррекция дозы.

Типранавир/ритонавир (ИП)

Долутегравир — снижение AUC на 59 %, C_max на 47 % и C_T на 76 %.

Типранавир/ритонавир снижал концентрации долутегравира. При одновременном применении с типранавиром/ритонавиром рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки. По возможности пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы следует применять альтернативные комбинации, не включающие типранавир/ритонавир.

Фосампренавир/ритонавир (ИП)

Долутегравир — снижение AUC на 35 %, C_max на 24 % и C_T на 49 %.

Фосампренавир/ритонавир снижал конценрации долутегравира, но исходя из ограниченных данных не приводил к снижению эффективности долутегравира в исследованиях фазы III. Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов, ранее не получавших ингибиторы интегразы. По возможности следует применять альтернативные комбинации, не включающие фосампренавир/ритонавир, пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы.

Нелфинавир (ИП)

Долутегравир — отсутствие значительных изменений.

Данное взаимодействие не исследовалось. Несмотря на то что он является ингибитором CYP3A4, исходя из данных, полученных для других ингибиторов, повышения не ожидается. Не требуется коррекция дозы.

Лопинавир/ритонавир (ИП)

Долутегравир — отсутствие значительных изменений (снижение AUC на 4 %, C_max — отсутствие значительных изменений, снижение C_T на 6 %). Лопинавир и ритонавир — отсутствие значительных изменений.

Лопинавир/ритонавир не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы.

Дарунавир/ритонавир (ИП)

Долутегравир — снижение AUC на 22 %, C_max на 11 % и C_T на 38 %.

Дарунавир/ритонавир не изменяли концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы.

Тенофовир (нуклеозидный ИОТ)

Долутегравир — отсутствие значительных изменений (AUC — отсутствие значительных изменений, снижение C_max на 3 % и C_T на 8 %. Тенофовир — отсутствие значительных изменений (повышение AUC на 12 %, C_max на 9 % и C_T на 19 %).

Тенофовир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы.

Другие лекарственные препараты

Дофетилид, пилсикаинид

Повышение фармакокинетических показателей дофетилида и пилсикаинида.

Одновременное применение с долутегравиром может повысить концентрацию дофетилида или пилсикаинида в плазме крови путём ингибирования переносчика OCT2; одновременное применение не исследовалось. Одновременное применение дофетилида или пилсикаинида с долутегравиром противопоказано из-за возможной жизнеугрожающей токсичности, вызываемой высокой концентрацией дофетилида или пилсикаинида.

Карбамазепин

Долутегравир — снижение AUC на 49 %, C_max на 33 % и C_T на 73 %.

Карбамазепин снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляла 50 мг 2 раза в сутки при совместном применении с карбамазепином. По возможности у пациентов с устойчивостью к ингибиторам интегразы следует применять альтернативные ЛС вместо карбамазепина.

Фенитоин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного

Снижение фармакокинетических показателей долутегравира.

Одновременное применение с данными индукторами метаболизма не было изучено, и возможно снижение концентрации долутегравира в плазме крови вследствие индукции ферментов. Влияние этих индукторов метаболизма на экспозицию долутегравира, по-видимому, сходно с влиянием карбамазепина. Рекомендуемая доза долутегравира составляла 50 мг 2 раза в сутки при применении с данными индукторами метаболизма. По возможности у пациентов с устойчивостью к ингибиторам интегразы следует применять альтернативные комбинации, не включающие эти индукторы метаболизма.

Окскарбазепин

Снижение фармакокинетических показателей долутегравира.

Это взаимодействие не было изучено. Несмотря на то что окскарбазепин является индуктором CYP3A4, на основании данных, полученных для других индукторов, не ожидается клинически значимого снижения концентрации долутегравира. Не требуется корректировка дозы.

Кетоконазол, флуконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол (азольные противогрибковые средства)

Долутегравир — отсутствие значительных изменений (не изучено).

Не требуется коррекция дозы. На основании данных, полученных при применении других ингибиторов CYP3A4, выраженное повышение концентрации не ожидается.

Антациды, содержащие поливалентные катионы (например Mg, Al)

Долутегравир — снижение AUC на 74 %, C_max на 72 % и C₂₄ на 74 %.

Одновременное применение антацидов, содержащих поливалентные катионы, может снизить концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуется применять долутегравир за 2 часа до или через 6 часов после применения антацидных средств, содержащих поливалентные катионы.

Препараты кальция

Долутегравир — снижение AUC на 39 %, C_max на 37 % и C₂₄ на 39 %.

Долутегравир рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приёма препаратов, содержащих кальций. При приёме с пищей долутегравир можно применять одновременно с препаратами кальция.

Препараты железа

Долутегравир — снижение AUC на 54 %, C_max на 57 % и C₂₄ на 56 %.

Долутегравир рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приёма препаратов, содержащих железо. При приёме с пищей долутегравир можно применять одновременно с препаратами железа.

Поливитаминные препараты

Долутегравир — снижение AUC на 33 %, C_max на 35 % и C₂₄ на 56 % (комплексное связывание с поливалентными ионами).

Долутегравир рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приёма поливитаминных препаратов.

Преднизон (кортикостероид)

Долутегравир — отсутствие значительных изменений (повышение AUC на 11 %, C_max на 6 % и C_T на 17 %).

Не требуется коррекция дозы.

Метформин

Повышение фармакокинетических показателей метформина при совместном применении с долутегравиром 50 мг 1 раз в сутки (AUC на 79 %, C_max на 66 %) и 50 мг 2 раза в сутки (AUC на 145 %, C_max на 111 %).

Одновременное применение долутегравира может повысить концентрацию метформина в плазме крови. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания контроля гликемии.

Рифампицин

Долутегравир — снижение AUC на 54 %, C_max на 43 % и C_T на 72 %.

Рифампицин снижал концентрацию долутегравира в плазме крови. При одновременном применении с рифампицином рекомендуемая доза долутегравира составляла 50 мг 2 раза в сутки. По возможности пациентам с устойчивостью к ингибиторам интегразы следует применять альтернативные рифампицину лекарственные средства.

Рифабутин

Долутегравир — отсутствие значительных изменений (снижение AUC на 5 %, повышение C_max на 15 %, снижение C_T на 30 %; индукция ферментов УДФ-ГТ1A1 и CYP3A).

Не требуется коррекция дозы.

Этинилэстрадиол + норгестромин (пероральные контрацептивы)

Этинилэстрадиол — отсутствие значительных изменений (повышение AUC на 3 %, снижение C_max на 1 %, повышение C_T на 2 %). Норгестромин — отсутствие значительных изменений (снижение AUC на 2 %, C_max на 11 % и C_T на 7 %).

Долутегравир не изменял концентрацию этинилэстрадиола и норгестромина в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы пероральных контрацептивов при одновременном применении с долутегравиром.

Метадон

Метадон — отсутствие значительных изменений (снижение AUC на 2 %, C_max без изменений, снижение C_T на 1 %).

Долутегравир не изменял концентрацию метадона в плазме крови в клинически значимой степени. Не требуется коррекция дозы метадона при одновременном применении с долутегравиром.

ТелапревирH4>

Долутегравир — повышение AUC на 25 %, C_max на 19 % и C_T на 37 %. Телапревир — отсутствие значительных изменений (исторический контроль; ингибирование фермента CYP3A).

Не требуется коррекция дозы.

БоцепревирH4>

Долутегравир — отсутствие значительных изменений (повышение AUC на 7 %, C_max на 5 % и C_T на 8 %).

Не требуется коррекция дозы.

ДаклатасвирH4>

Долутегравир — отсутствие значительных изменений (повышение AUC на 33 %, C_max на 29 % и C_T на 45 %). Даклатасвир — отсутствие значительных изменений.

Даклатасвир не изменял концентрацию долутегравира в плазме крови в клинически значимой степени. Долутегравир не изменял концентрацию даклатасвира в плазме крови. Не требуется коррекция дозы.

Реакции гиперчувствительности

При применении ингибиторов интегразы, в том числе долутегравира, регистрировались реакции гиперчувствительности, которые характеризовались сыпью, нарушением системных показателей и иногда нарушением функции органов, в том числе поражением печени.

При возникновении признаков или симптомов гиперчувствительности (включая, но не ограничиваясь, сыпь тяжёлой степени или сыпь, сопровождающуюся повышением температуры тела, общее недомогание, повышенную утомляемость, боль в мышцах или суставах, буллезные поражения, поражения слизистой оболочки полости рта, конъюнктивит, отёк лица, гепатит, эозинофилию, ангионевротический отёк) необходимо немедленно отменить применение долутегравира и других лекарственных препаратов, которые могли бы вызвать подобные реакции. Необходимо контролировать клиническое состояние, в том числе показатели печёночных аминотрансфераз, и провести соответствующую терапию.

Задержка прекращения лечения долутегравиром либо другими лекарственными средствами, которые могли бы вызвать подобные реакции, после развития реакций гиперчувствительности может привести к жизнеугрожающим реакциям.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжёлым иммунодефицитом во время начала антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, которая может вызвать серьёзные клинические состояния либо усугубление симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (P.carinii).

Необходимо без промедления оценивать любые воспалительные симптомы и при необходимости начинать лечение. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

В начале терапии долутегравиром у некоторых пациентов с коинфекцией гепатита B и/или C наблюдалось повышение активности ферментов печени, отражающее синдром восстановления иммунитета.

Рекомендуется контролировать активность ферментов печени у пациентов с коинфекцией гепатита B и/или C. Необходим особенный контроль за началом или продолжением терапии гепатита B (согласно действующим руководствам) у пациентов, которым назначается лечение долутегравиром.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих долутегравир или другую антиретровирусную терапию, могут развиться оппортунистические инфекции либо другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты должны быть под тщательным клиническим наблюдением врача с опытом лечения заболеваний, связанных с ВИЧ.

Передача инфекции

Пациентов необходимо уведомить о том, что не доказано предотвращение риска передачи ВИЧ другим лицам половым путём или через кровь при получении доступной в настоящее время антиретровирусной терапии, в том числе долутегравира. Необходимо продолжать предпринимать необходимые меры предосторожности.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении с лекарственными средствами (рецептурными и безрецептурными), которые могут изменить экспозицию долутегравира, либо препаратов, экспозиция которых может измениться под действием долутегравира.

Рекомендованная доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с этравирином (без усиления ингибиторами протеазы), эфавирензом, невирапином, типранавиром/ритонавиром, рифампицином, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом и зверобоем продырявленным.

Долутегравир не следует назначать вместе с антацидами, содержащими поливалентные катионы. Рекомендуется применять долутегравир за 2 часа до или через 6 часов после применения данных препаратов.

Долутегравир рекомендуется принимать за 2 часа до или через 6 часов после приёма кальцийсодержащих или железосодержащих добавок к пище или (в качестве альтернативного варианта) принимать с пищей.

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Необходимо рассмотреть возможность коррекции дозы метформина в начале и при прекращении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания контроля гликемии.

Резистентность к ингибиторам интегразы, имеющая особое значение

При принятии решения о применении долутегравира при наличии резистентности к ингибиторам интегразы следует учитывать, что при этом значительно уменьшается активность долутегравира в отношении вирусных штаммов, несущих вторичные мутации Q148+ >2 в участках G140A/C/S, Е138А/К/Т, L741. Степень, в которой долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к ингибиторам интегразы, остаётся неясной.

Остеонекроз

Несмотря на то что этиология данного заболевания является многофакторной (включая применение кортикостероидов, бифосфонатов, употребление алкоголя, тяжёлую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на поздней стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно получавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боли и скованность в суставах или трудности при движении.

Не проводились исследования влияния долутегравира на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. Необходимо учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений долутегравира при рассмотрении способности пациента к вождению либо управлению механизмами.

• АТХ

  J05AX12, J05AJ03

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

• Коды МКБ 10

  B20–B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)