Дорипенем

Дорипенем оказывает антибактериальное, бактерицидное действие.

Синтетический антибиотик из группы карбапенемов широкого спектра действия, близкий по структуре к другим β-лактамным антибиотикам. Дорипенем in vitro активен в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2–4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Дорипенем оказывает бактерицидное действие за счёт нарушения биосинтеза клеточной стенки бактерий. Он инактивирует большое число важных пенициллин-связывающих белков (ПСБ), что приводит к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, который участвует в поддержании формы бактериальной клетки.

Опыты in vitro показали, что дорипенем уменьшает активность других антибиотиков незначительно, другие антибиотики не уменьшают активность дорипенема. Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.

Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают инактивацию препарата мутантными или приобретёнными (ПСБ) ферментами, гидролизующими карбапенемы, снижение проницаемости наружной мембраны и активный выброс дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством β-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые продуцируют грамположительные и грамотрицательными бактерии; исключение составляют относительно редкие β-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем.

Распространённость приобретённой резистентности отдельных видов может варьировать в разных географических регионах и в разное время, поэтому очень важно наличие информации о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжёлых инфекций. В случаях необходимости следует обратиться за консультацией к микробиологам, если структура местной резистентности такова, что целесообразность применения конкретного препарата, по крайней мере, при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.

Активен в отношении аэробных грамположительных бактерий:

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину); аэробных грамотрицательных бактерий: Acinetobacter baumannii, Acinetobacter calcoaceticus, Aeromonas hydrophila, Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают β-лактамазы), Escherichia coli (включая штаммы, резистентные к левофлоксацину и штаммы, продуцирующие β-лактамазы расширенного спектра), Klebsiella pneumonia (включая штаммы, продуцирующие β-лактамазы), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие ESBL), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Salmonella spp., Serratia marcescens (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Shigella spp.; анаэробных бактерий: Bacteroides fragilis, Bacteroides caccae, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophora wadsworthia, Clostridium spp., Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Porphyromonas spp., Prevotella spp., Suterella wadsworthia.

Устойчивы аэробные грамположительные бактерии:

Стафилококки, резистентные к метициллину, Enterococcus faecium; аэробные грамотрицательные бактерии: Stenotrophomonas maltophila; приобретённую резистентность могут иметь и Burkholderia cepacia.

Абсорбция

Распределение максимальной плазменной концентрации (C_max) и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») изменяются линейно в диапазоне доз 500 мг — 1 г при внутривенной инфузии в течение 1 или 4 часов. У пациентов с нормальной функцией почек не обнаружено признаков кумуляции дорипенема после многократных внутривенных инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 часов на протяжении 7–10 дней.

Распределение

Связывание дорипенема с белками плазмы — 8,1 % и не зависит от его концентрации в плазме крови. Объём распределения — 16,8 л, что близко к объёму внеклеточной жидкости у человека (18,2л).

Дорипенем хорошо проникает в ряд тканей и биологических жидкостей, например в ткани матки, ретроперитонеальную жидкость, ткани предстательной железы, ткани желчного пузыря и мочу, достигая там концентраций, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию.

Метаболизм

Метаболизм биотрансформация дорипенема в микробиологически неактивный метаболит происходит преимущественно под действием дегидропептидазы-1. In vitro наблюдался метаболизм дорипенема под действием изоферментов системы CYP450 и других ферментов, как в присутствии, так и в отсутствии никотинамидадениндинуклеотидфосфата (НАДФ).

Элиминация

Дорипенем элиминируется в основном почками в неизменённом виде. У здоровых молодых взрослых средний конечный период полувыведения дорипенема из плазмы составляет около 1 часа, а клиренс из плазмы равен примерно 15,9 л/ч. Средний почечный клиренс составляет 10,3 л/ч. Величина этого показателя, наряду со значимым снижением элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробенецидом свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почечной секреции. У здоровых молодых взрослых, получивших 1 дозу (500 мг) дорипенема, 71 % дозы обнаружен в моче в виде неизменённого дорипенема и 15 % — в виде метаболита с открытым кольцом соответственно. После введения молодым здоровым взрослым 1 дозы (500 мг) радиоактивно меченного дорипенема в кале было обнаружено менее 1 % общей радиоактивности.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

После введения 1 дозы (500 мг) дорипенема пациентам с лёгкой (клиренс креатинина 51–79 мл/мин), умеренно выраженной (клиренс креатинина 31–50 мл/мин) и тяжёлой (клиренс креатинина ≤30 мл/мин) почечной недостаточностью AUC увеличилась соответственно в 1,6 раза, 2,8 раза и 5,1 раза по сравнению с AUC у здоровых людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥80 мл/мин).

Дозу дорипенема следует снижать у пациентов с умеренно выраженным и тяжёлым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушениями функции печени

В настоящее время нет данных о фармакокинетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени, и поэтому предполагается, что нарушение функции этого органа не должно влиять на его фармакокинетику.

Возраст

По сравнению с молодыми взрослыми, у пожилых людей AUC дорипенема была увеличена на 49 %. Эти изменения объясняют главным образом возрастными изменениями Cl креатинина. У пожилых пациентов с нормальной (для их возраста) функцией почек дозу дорипенема снижать не нужно.

Пол

У женщин AUC дорипенема была на 13 % больше, чем у мужчин. Мужчинам и женщинам рекомендуется вводить одинаковые дозы дорипенема.

Раса

При применении данного препарата среди разнообразных расовых групп не наблюдалось значительного расхождения в клиренсе дорипенема, поэтому корректировать дозу не рекомендуется.

• Внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией лёгких;
• осложнённые интраабдоминальные инфекции;
• осложнённые инфекции мочевыделительной системы, включая осложнённый и неосложнённый пиелонефрит и случаи с сопутствующей бактериемией.

• Повышенная чувствительность к дорипенему или другим карбапенемам, а также к β-лактамным антибиотикам;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

Беременность.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дорипенема при беременности не проведено.

Исследования на животных не выявили признаков тератогенности.

При беременности дорипенем применяют с осторожностью.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дорипенема в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли дорипенем в человеческое грудное молоко. Эксперименты выявили выделение дорипенема в молоко лактирующих животных.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Внутривенно.

Рекомендуемый способ применения и дозы дорипенема для взрослых: при внутрибольничной (нозокомиальная) пневмонии, включая связанную с искусственной вентиляцией лёгких, — по 500 мг каждые 8 часов, время инфузии 1 или 4 часа, длительность терапии — 7–14 дней. Осложнённые интраабдоминальные инфекции и осложнённые инфекции МС, включая пиелонефрит — по 500 мг каждые 8 часов, время инфузии 1 час, длительность терапии — 5–14 и 10 дней соответственно.

Длительность терапии включает возможный переход на соответствующую пероральную терапию после как минимум трёхдневной парентеральной терапии, вызвавшей клиническое улучшение (при переходе на пероральную терапию можно назначать фторхинолоны, пенициллины широкого спектра действия в комбинации с клавулановой кислотой, а также антибиотики любой фармакотерапевтической группы). У пациентов с нарушениями функции почек при клиренсе креатинина более 50 мл/мин коррекции дозы не требуется.

У пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) препарат вводят в дозе 250 мг каждые 8 часов. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина от 10 до 30 мл/мин) препарат вводят в дозе 250 мг каждые 12 часов.

Дорипенем удаляется из крови при гемодиализе; в настоящее время нет достаточной информации для формулирования рекомендаций для пациентов, находящихся на диализе.

У пациентов пожилого возраста, функция почек которых соответствует их возрасту, коррекции дозы не требуется. У больных с печёночной недостаточностью нет необходимости в коррекции дозы.

Самыми частыми нежелательными эффектами были головная боль (10 %), диарея (9 %) и тошнота (8 %).

Частоту нежелательных эффектов классифицировали следующим образом: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100–<1/10; нечасто ≥1/1 000–<1/100; редко ≥1/10 000–<1/1 000; очень редко ≥1/100 000–<1/10 000.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — флебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — тошнота, диарея; нечасто — колит, вызванный Clostridium Difficile.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Частые — зуд, сыпь.

Аллергические реакции

Нечасто — реакции гиперчувствительности (анафилактический шок).

Со стороны печени

Часто — повышение уровней печёночных ферментов.

Прочие

Часто — кандидоз полости рта, грибковые инфекции вульвы.

В период пострегистрационного применения дорипенема наблюдались нежелательные эффекты.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы

Очень редко — нейтропения.

Об этих реакциях врачи сообщали добровольно, не указывая при этом число пациентов, получавших дорипенем, и поэтому невозможно установить относительную частоту нейтропении.

Не описано случаев передозировки дорипенема.

В случае передозировки следует прекратить введение дорипенема и проводить поддерживающие действия до его полного выведения почками.

Лечение

Проведение общей поддерживающей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Дорипенем удаляется из организма с помощью гемодиализа, однако в настоящее время не описано ни одного случая применения гемодиализа при передозировке дорипенема.

AUC дорипенема на 75 % и период полувыведения из плазмы на 53 %. Поэтому, не рекомендуется одновременно применять пробенeцид и дорипенем.

Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома P450, и поэтому, скорее всего, не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются указанными ферментами. Дорипенем, судя по результатам исследований in vitro, не обладает способностью индуцировать активность ферментов.

У здоровых добровольцев дорипенем снижал концентрацию вальпроевой кислоты в плазме до субтерапевтического уровня (AUC вальпроевой кислоты снижался до 63 %), что также согласуется с результатами, полученными для других карбапенемов. Фармакокинетика дорипенема при этом не изменялась. При одновременном приёме дорипенема и вальпроевой кислоты следует проводить мониторинг концентрации последней и рассмотреть возможность назначения другого лечения.

У пациентов, получающих β-лактамные антибиотики, могут возникать серьёзные, а иногда и летальные, реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента необходимо тщательно расспросить о том, были ли у него ранее реакции гиперчувствительности на другие карбапенемы или на β-лактамные антибиотики.

В случае возникновения реакции гиперчувствительности на дорипенем его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серьёзные реакции гиперчувствительности (анафилактический шок) требуют проведения неотложной терапии, включающей введение глюкокортикостероидов и прессорных аминов (адреналина), а также проведение других мер, включающих оксигенотерапию, внутривенное введение жидкостей, а также при необходимости антигистаминных препаратов, и поддержание проходимости дыхательных путей.

Псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, может возникать при лечении почти всеми антибактериальными препаратами и варьировать от лёгкого до угрожающего жизни. Именно поэтому необходимо помнить об этом осложнении, если у пациента, получающего дорипенем, возникает диарея.

Следует избегать длительного лечения дорипенемом для предотвращения избыточного размножения резистентных к нему микроорганизмов.

Перед применением дорипенема рекомендуется провести бактериологическое исследование: необходимо отобрать соответствующие образцы для проведения бактериологического исследования с целью выделения возбудителей, их идентификации и определения их чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор препаратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности микроорганизмов.

• АТХ

  J01DH04

• Фармакологическая группа

  Карбапенемы

• Коды МКБ 10

  A40 Стрептококковая септицемия

  A41 Другая септицемия

  B95.6 Staphylococcus aureus как причина болезней, классифицированных в других рубриках

  J13 Пневмония, вызванная Streptococcus pneumoniae

  J14 Пневмония, вызванная Haemophilus influenzae [палочкой Афанасьева-Пфейффера]

  J15 Пневмония вызванная клебсиелой

  J15.1 Пневмония, вызванная Pseudomonas (синегнойной палочкой)

  J18 Пневмония без уточнения возбудителя

  J18.9 Пневмония неуточнённая

  K65 Перитонит

  K65.0 Острый перитонит (в том числе с лапаростомией)

  K81.0 Острый холецистит

  K81.1 Хронический холецистит

  K83.0 Холангит

  N05 Хронический гломерулонефрит, ремиссия, экспертные случаи (нефритический синдром неуточнённый)

  N10 Острый тубулоинтерстициальный нефрит

  N11 Хронический тубулоинтерстициальный нефрит

  N12 Острый интерстициальный нефрит (тубулоинтерстициальный нефрит, не уточнённый как острый или хронический)

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)