Дорназа альфа

Дорназа альфа оказывает муколитическое действие.

Рекомбинантная человеческая дезоксирибонуклеаза I — ферментный препарат. Представляет собой генно-инженерный вариант человеческого природного фермента ДНаза (дорназа альфа). Расщепляет внеклеточную ДНК, содержащуюся в большом количестве в вязком бронхиальном секрете, который накапливается в дыхательных путях у больных муковисцидозом. Уменьшает вязкость мокроты, тем самым улучшая функцию лёгких и снижая риск развития инфекционных заболеваний у этой категории пациентов.

Абсорбция

Системное всасывание дорназы альфа после ингаляции аэрозоля у человека невысоко.

В норме Дназа присутствует в сыворотке крови человека. Ингаляция дорназы альфа в дозах до 40 мг в течение срока до 6 дней не приводила к достоверному увеличению концентрации ДНазы в сыворотке крови по сравнению с нормальными эндогенными уровнями. Сывороточная концентрация ДНазы не превышала 10 нг/мл.

После назначения дорназы альфа по 2 500 ЕД (2,5 мг) два раза в сутки на протяжении 24 недель средние сывороточные концентрации ДНазы не отличались от средних показателей до лечения (3,5 ± 0,1 нг/мл), что свидетельствует о малом системном всасывании или малой кумуляции.

Распределение

У больных муковисцидозом средняя концентрация дорназы альфа в мокроте через 15 минут после ингаляции 2 500 ЕД (2,5 мг) равняется примерно 3 мкг/мл. После ингаляции концентрация дорназы альфа в мокроте быстро уменьшается.

Метаболизм

Ожидается, что дорназа альфа метаболизируется под действием протеаз, присутствующих в биологических жидкостях.

Элиминация

После внутривенного введения дорназы альфа период полувыведения из сыворотки крови составляет 3–4 часа.

В течение 2 часов значение концентрации ДНазы в мокроте снижается более чем в два раза по сравнению со значением сразу после ингаляции, однако действие на реологию мокроты сохраняется более 12 часов.

Особые группы пациентов

Пациенты в возрасте от 3 месяцев до 9 лет

Препарат применялся у детей, больных муковисцидозом, в возрасте от 3 месяцев до 9 лет в дозе 2,5 мг в виде ингаляций 1 раз в сутки в течение 2 недель. В период 90 минут после первой ингаляции проводился бронхоальвеолярный лаваж (БАЛ). Концентрация ДНазы в жидкости БАЛ достигла детектируемого уровня у всех пациентов, но варьировала в широком диапазоне от 0,007 до 1,8 мкг/мл.

После применения препарата в течение в среднем 14 дней концентрация ДНазы в сыворотке крови (среднее значение ± стандартное отклонение) повышалась на l,l ± l,6 нг/мл у детей от 3 месяцев до 5 лет и на 0,8 ± 1,2 нг/мл у детей от 5 до 9 лет. Взаимосвязь величины концентрации ДНазы в сыворотке или в жидкости БАЛ с развитием нежелательных реакций или эффективностью терапии не установлена.

В составе комплексной терапии муковисцидоза при снижении форсированной жизненной ёмкости лёгких не более 40 % от физиологической нормы.

• Повышенная чувствительность к дорназе альфа;
• аллергические реакции на препараты из клеток яичника китайских хомячков.

• Беременность;
• лактация;
• детский возраст до 5 лет;
• пациенты с показателем форсированной жизненной ёмкости лёгких менее 40 %.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дорназы альфа при беременности не проведено.

Исследования дорназы альфа на крысах и кроликах при внутривенном введении в дозах до 10 мг/кг/сут (системная экспозиция более чем в 600 раз превышала ожидаемую после приёма рекомендованной дневной дозы для человека) не свидетельствовали о нарушении фертильности, тератогенности или влиянии на развитие плода.

При беременности дорназу альфа применяют только по абсолютным показаниям, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дорназы альфа в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, проникает ли дорназа альфа в человеческое грудное молоко. Эксперименты выявили выделение дорназы альфа в молоко лактирующих животных.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Ингаляционно.

Раствор в ампулах предназначен только для разового ингаляционного применения, вводится с помощью компрессорного воздушного небулайзера (джет-небулайзера); рекомендуемая доза — 2 500 ЕД (2,5 мг) дорназы альфа 1 раз в сутки, что соответствует содержимому 1 ампулы (2,5 мг неразведённого раствора). У некоторых больных старше 21 года лучшего эффекта лечения можно добиться при применении препарата 2 раза в сутки.

У большинства больных оптимального эффекта удаётся достичь при постоянном ежедневном применении дорназы альфа. Исследования, в которых дорназу альфа назначали в прерывистом режиме, показывают, что после прекращения терапии улучшение функции лёгких быстро исчезает, поэтому рекомендуется ежедневный приём препарата. В настоящее время рекомендаций по оптимальному времени суток для приёма препарата нет.

Безопасность и эффективность ежедневного применения в период времени более 12 месяцев не установлены.

При обострении инфекции дыхательных путей на фоне лечения применение препарата можно продолжать без какого-либо риска для пациента.

Со стороны органов кроветворения

Острый лимфолейкоз, апластическая анемия.

Со стороны нервной системы

Эпилептические припадки, мигрень.

Со стороны органов чувств

Конъюнктивит, нарушения равновесия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Тахикардия, брадикардия, остановка сердца.

Со стороны органов дыхания

Пневмония, бронхит, инфекции дыхательных путей, в том числе вызванные Pseudomonas, фарингит, ларингит, изменение голоса (охриплость), одышка, ринит, ухудшение функции лёгких, снижение показателей функции дыхания, дыхательная недостаточность, кровохарканье, пневмоторакс, лёгочное кровотечение, полип гортани, кашель, увеличение бронхиального секрета, альвеолит, гипоксия, бронхоспазм, продуктивный кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Диспепсия, боли в животе, кровавая рвота, печёночная недостаточность.

Со стороны кожи и её придатков

Сыпь, зуд, крапивница, дерматит, пурпура, ангионевротический отёк.

Беременность, послеродовой период

Преждевременные роды, осложнения течения беременности, самопроизвольный аборт, медицинский аборт.

Со стороны организма в целом

Плевральные боли в грудной клетке, лихорадка, слабость, недомогание, смерть.

Антитела к дорназе альфа обнаружены менее чем у 5 % больных, однако ни у одного из них они не относились к классу IgE. Улучшение показателей функции лёгких отмечалось даже после появления антител к дорназе альфа.

Случаев передозировки не зафиксировано. В исследованиях на крысах и обезьянах показано, что однократная ингаляция препарата в дозах, превышающих обычно используемые в клинических исследованиях вплоть до 180 раз, переносилась хорошо. Однократное пероральное введение крысам дорназы альфа в дозах до 200 мг/кг также переносилось хорошо.

В клинических исследованиях больные муковисцидозом получали до 20 мг дорназы альфа 2 раза в сутки в течение 6 дней и по 10 мг 2 раза в сутки по прерывистой схеме (двухнедельный приём/двухнедельный перерыв) на протяжении 168 дней. Оба режима дозирования переносились хорошо.

Совместим со стандартными препаратами для лечения муковисцидоза: антибиотиками, бронхолитиками, пищеварительными ферментами, витаминами, ингаляционными и системными глюкокортикостероидами и анальгетиками.

Фармацевтическая несовместимость: водный раствор дорназы альфа не обладает буферными свойствами и не должен разводиться или смешиваться в ингаляционных системах с другими лекарственными средствами (возможны нежелательные структурные и/или функциональные изменения).

Обострение инфекционного заболевания в период применения дорназы альфа не является основанием для прекращения терапии.

Данные об эффективности и безопасности применения у детей младше 5 лет и/или у пациентов со снижением форсированной жизненной ёмкости лёгких более чем на 40 %, отсутствуют.

Не следует смешивать в ингаляторе с другими лекарственными средствами.

• АТХ

  R05CB13

• Фармакологическая группа

  Секретолитики и стимуляторы моторной функции дыхательных путей

• Коды МКБ 10

  E84.0 Кистозный фиброз с лёгочными проявлениями

  J18 Пневмония без уточнения возбудителя

  J44.9 Хроническая обструктивная лёгочная болезнь неуточнённая

  J47 Бронхоэктатическая болезнь [бронхоэктаз]

  J99.8 Респираторные нарушения при других болезнях, классифицированных в других рубриках

  Q33 Врождённые аномалии [пороки развития] лёгкого

  R09.3 Мокрота

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)