Дорзоламид + Латанопрост

Механизм действия

Комбинация Дорзоламид + Латанопрост снижает повышенное внутриглазное давление (ВГД) с помощью разных механизмов действия. Эффект комбинации приводит к дополнительному уменьшению ВГД по сравнению с действием каждого из веществ, применяемых отдельно.

Дорзоламид является ингибитором карбоангидразы (КА) II. Ингибирование КА в цилиарном теле глазного яблока снижает продукцию внутриглазной жидкости, предположительно, благодаря замедлению синтеза ионов бикарбоната с их последующим восстановлением до натрия и выведением жидкости. В результате этого происходит снижение ВГД.

Латанопрост, аналог простагландина F_2α, является селективным агонистом рецепторов FP (простагландина F) и снижает ВГД за счёт увеличения оттока водянистой влаги, главным образом, увеосклеральным путём, а также через трабекулярную сеть. Снижение ВГД начинается приблизительно через 3–4 ч после введения, максимальный эффект наблюдается через 8–12 ч, действие сохраняется в течение не менее чем 24 ч.

Исследования на животных и у человека показали, что основным механизмом действия латанопроста является увеличение увеосклерального оттока, кроме того, у человека также описано улучшение оттока (снижение сопротивления оттоку).

Исследования на животных показали, что в клинических дозах латанопрост не влияет (или влияет незначительно) на внутриглазное кровообращение. При местном применении возможны конъюнктивальная или эписклеральная инъекция лёгкой или средней степени выраженности. По данным флюоресцентной ангиографии длительное лечение латанопростом после экстракапсуляр- ной экстракции катаракты у обезьян не оказывало влияния на кровообращение сетчатки. При краткосрочном применении латанопрост не способствовал просачиванию флуоресцеина в заднем сегменте глаза пациентов с искусственным хрусталиком.

Установлено, что латанопрост не оказывает существенного влияния на продукцию водянистой влаги и на гематоофтальмический барьер.

При применении в терапевтических дозах латанопрост не оказывает значимого фармакологического эффекта на сердечно-сосудистую и дыхательную системы.

Дорзоламид

Всасывание и распределение

При длительном применении дорзоламид избирательно накапливается в эритроцитах в результате селективного связывания с КА II, при этом концентрация свободного дорзоламида в плазме остаётся чрезвычайно низкой.

Дорзоламид в умеренной степени связывается с белками плазмы (около 33 %).

Метаболизм

Дорзоламид метаболизируется с образованием единственного метаболита N-дезэтил-дорзоламида, ингибирующего в меньшей степени, чем дорзоламид, фермент КА II, а также фермент КА I. Метаболит накапливается в эритроцитах, связываясь в основном, с КА I.

Выведение

Дорзоламид и его метаболит выводятся почками преимущественно в неизменённом виде. После окончания применения дорзоламид вымывается из эритроцитов неравномерно, т.е., очень интенсивно в начале, что приводит к быстрому и значительному снижению концентрации, с последующей фазой медленного вымывания с периодом полувыведения около 4 месяцев.

Латанопрост

Латанопрост (молекулярная масса 432,58) представляет собой пролекарство, этерифицированное изопропиловой группой, неактивен; после гидролиза до кислотной формы становится биологически активным.

Всасывание

Пролекарство хорошо всасывается через роговицу и полностью гидролизуется при попадании в водянистую влагу.

Распределение

Исследования у человека показали, что максимальная концентрация в водянистой влаге достигается через 2 ч после инстилляции. После инстилляции обезьянам латанопрост распределяется преимущественно в передней камере глаза, конъюнктиве и веках. Лишь небольшое количество латанопроста достигает задней камеры глаза.

Метаболизм

Активная форма латанопроста практически не метаболизируется в глазу, однако подвергается биотрансформации в печени.

Выведение

Период полувыведения из плазмы составляет 17 мин.

Исследования на животных показали, что основные метаболиты (1,2-динор- и 1,2,3,4-тетранорметаболиты) не обладают (или обладают низкой) биологической активностью и выводятся преимущественно почками.

Снижение повышенного внутриглазного давления (ВГД) у пациентов с открытоугольной глаукомой или офтальмогипертензией при недостаточной эффективности местных аналога простагландина или ингибитора карбоангидразы.

• Гиперчувствительность к дорзоламиду, латанопросту.
• Хроническая почечная недостаточность.
• Гиперхлоремический ацидоз.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Детский возраст до 18 лет.

Печёночная недостаточность тяжёлой степени (эффективность и безопасность дорзоламида у пациентов этой категории не изучалась).

Афакия, псевдоафакия с разрывом задней капсулы хрусталика; наличие факторов риска макулярного отёка (при лечении латанопростом описаны случаи развития макулярного отёка, в том числе кистозного); бронхиальная астма; герпетический кератит в анамнезе.

Следует избегать применения препарата у пациентов с активной формой герпетического кератита и рецидивирующим герпетическим кератитом, особенно связанным с приёмом аналогов простагландина F_2α-

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития ирита/увеита.

Существуют ограниченные данные о применении латанопроста у пациентов, которым планируется оперативное вмешательство по поводу катаракты. В связи с этим у данной группы пациентов препарат необходимо применять с осторожностью.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения комбинации Дорзоламид + Латанопрост при беременности не проведено.

Применение комбинации Дорзоламид + Латанопрост в период беременности противопоказано.

В период лечения комбинацией Дорзоламид + Латанопрост женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если комбинация Дорзоламид + Латанопрост применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Дорзоламид

Применение дорзоламида во время беременности противопоказано.

Латанопрост

Безопасность применения латанопроста во время беременности у человека не установлена. Латанопрост может оказывать токсические эффекты на течение беременности, плод и новорождённого. Применение латанопроста во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Дорзоламид

Неизвестно, проникает ли дорзоламид в грудное молоко. У лактирующих крыс наблюдалось снижение прироста массы тела потомства. Применение дорзоламида противопоказано в период грудного вскармливания. Если требуется лечение дорзоламидом, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Латанопрост

Латанопрост и его метаболиты могут проникать в грудное молоко. Применение латанопроста в период грудного вскармливания противопоказано. При необходимости применения латанопроста грудное вскармливание необходимо прекратить.

Применение комбинации Дорзоламид + Латанопрост в период грудного вскармливания противопоказано.

Фертильность

Исследований влияния комбинации Дорзоламид + Латанопрост на фертильность не проводилось.

Влияния латанопроста на мужскую и женскую фертильность в исследованиях на животных не обнаружено.

Безопасность и эффективность комбинации Дорзоламид + Латанопрост у детей в возрасте до 18 лет не изучены.

Местно, в виде инстилляций в конъюнктивальную полость.

Нежелательные реакции представлены для отдельных компонентов лекарственного препарата. Они классифицированы по частоте в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1 000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (оценка на основе имеющихся данных невозможна).

Дорзоламид

Со стороны иммунной системы

Редко: системные аллергические реакции, включающие ангионевротический отёк, крапивницу, зуд, сыпь, затруднение дыхания, реже — бронхоспазм.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Редко: головокружение, парестезия.

Со стороны органа зрения

Очень часто: жжение и боль.

Часто: поверхностный точечный кератит, слезотечение, конъюнктивит, воспаление век, зуд, раздражение века, затуманивание зрения.

Нечасто: иридоциклит.

Редко: покраснение глаз, боль, гиперкератоз век, транзиторная миопия (исчезающая после отмены препарата), отёк роговицы, гипотония глаз, отслойка хориоидальной оболочки глаза после хирургических вмешательств по восстановлению оттока внутриглазной жидкости.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: носовое кровотечение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, горький привкус во рту.

Редко: фарингит, сухость во рту.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: контактный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: уролитиаз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: астения, усталость.

Редко: аллергические реакции — признаки и симптомы местных реакций (со стороны век).

Латанопрост

Инфекционные и паразитарные заболевания

Частота неизвестна: герпетический кератит.

Со стороны нервной системы

Частота неизвестна: головокружение, головная боль.

Со стороны органа зрения

Очень часто: гиперпигментация радужной оболочки, конъюнктивальная инъекция, раздражение глаз от лёгкой до средней степени (чувство жжения, ощущение песка в глазах, зуд, покалывание и ощущение инородного тела), изменение ресниц (увеличение длины, толщины, количества и пигментации).

Часто: преходящие точечные эрозии эпителия (преимущественно бессимптомные), блефарит, боль в глазу.

Нечасто: отёк век, сухость слизистой оболочки глаза, кератит, затуманивание зрения, конъюнктивит.

Редко: ирит/увеит (преимущественно у предрасположенных пациентов), отёк макулы, отёк век, отёк роговицы, эрозия роговицы, периорбитальный отёк, потемнение кожи век, реакции со стороны кожи век, изменение направления роста ресниц, утолщение, потемнение и удлинение ресниц, дистихиаз, фотофобия.

Очень редко: изменения в периорбитальной области и в области ресниц, приводящие к углублению борозды верхнего века.

Частота неизвестна: киста радужной оболочки, псевдопемфигоид конъюнктивы.

Со стороны сердца

Нечасто: стенокардия, ощущение сердцебиения.

Частота неизвестна: нестабильная стенокардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Редко: бронхоспазм (в том числе обострение заболевания у пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе), одышка.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: кожная сыпь.

Редко: кожный зуд.

Очень редко: потемнение кожи век и местные кожные реакции на веках.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Частота неизвестна: миалгия, артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень редко: боль в груди.

Симптомы

Данные о передозировке комбинации Дорзоламид + Латанопрост отсутствуют.

Дорзоламид

Возможны электролитные нарушения, развитие метаболического ацидоза и возникновение сонливости, тошноты, головокружения, головной боли, слабости, необычных сновидений, дисфагии.

Латанопрост

Помимо раздражения слизистой оболочки глаз, конъюнктивальной инъекции или эписклеры, другие нежелательные реакции со стороны органа зрения при передозировке латанопроста не известны.

При случайном приёме латанопроста внутрь следует учитывать следующую информацию. Более 90 % препарата метаболизируется при первом прохождении через печень. Внутривенное введение латанопроста обезьянам в дозе 500 мкг/кг не вызывало значимых эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Внутривенное введение латанопроста обезьянам вызывало преходящий бронхоспазм. Внутривенная инфузия в дозе 3 мкг/кг у здоровых добровольцев не вызывала каких-либо симптомов, однако при введении дозы 5,5–10 мкг/кг наблюдались тошнота, боль в животе, головокружение, утомляемость, «приливы» и потливость. У пациентов с бронхиальной астмой средней степени тяжести введение латанопроста в глаза в дозе, в 7 раз превышающей терапевтическую, не вызывало бронхоспазма.

Лечение

В случае передозировки проводится симптоматическая терапия, направленная на поддержание жизненно важных функций организма. Следует контролировать плазменные концентрации электролитов (особенно калия) и значения pH крови.

Специальных исследований взаимодействия комбинации Дорзоламид + Латанопрост с другими лекарственными средствами не проводилось.

Дорзоламид

Специальных исследований по изучению взаимодействия дорзоламида с другими лекарственными средствами не проводилось. В клинических исследованиях дорзоламид назначали в комбинации с другими лекарственными средствами без отрицательных проявлений лекарственного взаимодействия, в том числе с глазными каплями тимолола и бетаксолола, а также системными препаратами: ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента (АПФ), блокаторами «медленных» кальциевых каналов, диуретиками, нестероидными противовоспалительными препаратами (включая ацетилсалициловую кислоту), стероидными гормонами (эстрогеном, инсулином, левотироксином натрия).

Не исключается возможность взаимного усиления системных эффектов ингибиторов КА для перорального приёма и дорзоламида при их одновременном применении.

Дорзоламид является ингибитором КА, и, хотя применяется местно, частично всасывается и может оказывать системное действие. В клинических исследованиях применение дорзоламида не сопровождалось нарушением кислотнощелочного баланса. Однако, подобные явления наблюдали при применении ингибиторов КА, в том числе и в результате лекарственного взаимодействия с другими препаратами (как проявление токсичности на фоне приёма высоких доз салицилатов). Таким образом, при применении дорзоламида не следует забывать о возможности подобных лекарственных взаимодействий.

Латанопрост

При одновременном закапывании в глаза двух аналогов простагландинов описано парадоксальное повышение ВГД, поэтому одновременное применение двух и более простагландинов, их аналогов или производных не рекомендуется.

Несовместимость

Латанопрост фармацевтически несовместим с глазными каплями, содержащими тиомерсал (происходит преципитация).

Дорзоламид

В пожилом возрасте может повышаться чувствительность к дорзоламиду (требуется снижение дозы).

Применение дорзоламида у пациентов с острой закрытоугольной глаукомой не изучалось.

В случае развития аллергических реакций следует прекратить применение препарата.

Дорзоламид не исследовался у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью, поэтому у этой группы пациентов препарат должен применяться с осторожностью.

Латанопрост

Латанопрост может постепенно изменить цвет глаз за счёт увеличения содержания коричневого пигмента в радужке. До начала лечения пациентов следует проинформировать о возможном необратимом изменении цвета глаз. Применение лекарственного препарата на одном глазу может вызвать необратимую гетерохромию. Такое изменение цвета глаз преимущественно отмечалось у пациентов с неравномерно окрашенными радужками, а именно: каре-голубыми, серо-карими, жёлто-карими и зелёно-карими. В исследованиях латанопроста потемнение, как правило, начиналось в течение первых 8 месяцев лечения, редко — в течение второго или третьего года и не отмечалось по истечении четырёх лет лечения.

Прогрессирование пигментации радужки снижалось со временем и стабилизировалось через 5 лет. Данные об усилении пигментации в течение 5 лет отсутствуют. В открытом 5-летнем исследовании безопасности латанопроста у 33 % пациентов развивалась пигментация радужки (см. раздел «Побочное действие»). В большинстве случаев изменение цвета радужки было незначительным и, зачастую, клинически не выявлялось. Частота встречаемости колебалась от 7 до 85 % у пациентов с неодинакового цвета радужками, преобладая у пациентов с жёлто-карими радужками. Изменения у пациентов с равномерно окрашенными радужками голубого цвета не наблюдались, в редких случаях изменения отмечались при равномерно окрашенных радужках серого, зелёного и карего цвета.

Изменение цвета глаз обусловлено увеличением содержания меланина в стромальных меланоцитах радужки, а не увеличением числа самих меланоцитов. В типичных случаях коричневая пигментация появляется вокруг зрачка и концентрически распространяется на периферию радужки. При этом вся радужка или её части приобретают карий цвет. После отмены терапии дальнейшая пигментация не отмечалась. По имеющимся клиническим данным изменение цвета не было связано с какими-либо симптомами или патологическими нарушениями.

Препарат не оказывает влияния на невусы и лентиго радужной оболочки. Согласно результатам 5-летних клинических исследований, накопления пигмента в склеро-роговичной трабекулярной сети или иных отделах передней камеры глаза не отмечено. Показано, что потемнение радужки не приводит к нежелательным клиническим последствиям, поэтому применение латанопроста при возникновении такого потемнения можно продолжить. Тем не менее, такие пациенты должны находиться под регулярным наблюдением и, в зависимости от клинической ситуации, лечение может быть прекращено.

Опыт применения латанопроста в терапии закрытоугольной и врождённой глаукомы, пигментной глаукомы, открытоугольной глаукомы у пациентов с псевдоафакией ограничен.

Отсутствуют сведения о применении латанопроста в лечении вторичной глаукомы вследствие воспалительных заболеваний глаз и неоваскулярной глаукомы.

Латанопрост не оказывает влияния на величину зрачка.

В связи с тем, что сведения о применении латанопроста в послеоперационном периоде экстракции катаракты ограничены, следует соблюдать осторожность при применении препарата у этой категории пациентов.

Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста пациентами с герпетическим кератитом в анамнезе. При остром герпетическом кератите, а также в случае наличия анамнестических сведений о хроническом рецидивирующем герпетическом кератите, необходимо избегать применения латанопроста.

Макулярный отёк, в том числе кистозный, отмечался в период терапии латанопростом преимущественно у пациентов с афакией, псевдоафакией, разрывом задней капсулы хрусталика, или у пациентов с факторами риска развития кистозного макулярного отёка (в частности, при диабетической ретинопатии и окклюзии вен сетчатки). Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста у пациентов с афакией, псевдоафакией с разрывом задней капсулы хрусталика или переднекамерными интраокулярными линзами, а также у пациентов с известными факторами риска кистозного отёка макулы.

Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста у пациентов с факторами риска развития ирита/увеита.

Опыт применения латанопроста у пациентов с бронхиальной астмой ограничен, но в ряде случаев в пострегистрационном периоде отмечались обострение течения бронхиальной астмы и/или появление одышки. Следует соблюдать осторожность при применении латанопроста у этой категории пациентов.

Отмечались случаи потемнения кожи периорбитальной области, которые у ряда пациентов носили обратимый характер при продолжении терапии латанопростом.

Латанопрост может вызывать постепенные изменения ресниц и пушковых волос, такие как удлинение, утолщение, усиление пигментации, увеличение густоты и изменение направления роста ресниц. Изменения ресниц были обратимы и проходили после прекращения терапии.

Исследований влияния комбинации Дорзоламид + Латанопрост на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Как и при применении других офтальмологических лекарственных препаратов, возможно временное нарушение зрения.

При применении комбинации Дорзоламид + Латанопрост необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и механизмами, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  S01EC03

• Фармакологические группы

  Офтальмологические средства в комбинации с другими препаратами

  Ферменты и антиферменты в комбинации с другими препаратами

  Простагландины, тромбоксаны, лейкотриены и их антагонисты в комбинации с другими препаратами

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)