Доксецитин + Доксрибтимин

Доксецитин + Доксрибтимин — комбинированный препарат, суммирующий эффект которого обусловлен входящими в его состав компонентами. Комбинация Доксецитин + Доксрибтимин восполняет дефицит пиримидиновых нуклеозидов при дефиците тимидинкиназы 2, способствуют восстановлению копий митохондриальной ДНК в скелетных мышцах и улучшают выработку энергии на клеточном уровне.

Абсорбция

Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) — доксецитин: 2 часа; доксрибтимин: 4 часа.

Влияние пищи — наблюдения после приёма пищи с высоким содержанием жиров и калорий:

• Доксецитин: Пиковая концентрация в плазме (C_max) увеличилась на 79 %; Площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) увеличилась на 137 %.
• Доксрибтимин: C_max увеличилась на 27 %; AUC увеличилась на 74 %.

Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) — в условиях сытости в равновесном состоянии: доксецитин: 12 нг/мл, доксрибтимин: 19 нг/мл

AUC — в условиях сытости в равновесном состоянии: доксецитин: 108 нг × ч/мл, доксрибтимин: 191 нг × ч/мл.

Распределение

Связь с белками плазмы <10 %.

Объём распределения (V_d) — доксецитин: 0,23 мкг/мл; доксрибтимин: 23 мкг/мл.

Биотрансформация

Первично катаболизируются соответственно цитидиндезаминазой и тимидинфосфорилазой до своих нуклеобаз и остатка 2-дезокси-α-D-рибозо-1-фосфата.

Промежуточными продуктами катаболизма доксецитина являются дезоксиуридин, урацил и дигидроурацил, а конечными продуктами — β-аланин, аммиак и CO2.

Тимин (пиримидиновая нуклеобаза доксрибтимина) впоследствии катаболизируется до дигидротимина и в конечном итоге до γ-аминоизомасляной кислоты и CO2.

Элиминация

Период полувыведения (T_½) — доксецитин: 1 час, доксрибтимин: 5 часов.

Экскреция — с мочой выводится <1 % в неизменённом виде (доксецитин и доксрибтимин).

Дефицит тимидинкиназы 2 у взрослых и детей с началом симптомов в возрасте 12 лет и младше.

Беременность

• Отсутствуют данные о применении во время беременности, которые позволили бы оценить риск, связанный с приёмом препарата в отношении крупных врождённых пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов для матери или плода.
• Эндогенные пиримидиновые нуклеозиды проникают через плаценту.

Клинические соображения

Риск для матери и эмбриона/плода, связанный с заболеванием

• Митохондриальные миопатии связаны с увеличением частоты неблагоприятных перинатальных исходов, включая преждевременные роды, преэклампсию и гестационный диабет.

Исследования на животных

• Пероральное введение доксецитина и доксрибтимина беременным крысам и кроликам в период органогенеза привело к проявлению токсического действия на организм матери и плода у кроликов при дозах, в 1233 и 811 раз превышающих максимальную рекомендуемую дозу для человека (МРЧД) в 400 мг/кг/сутки для доксецитина и 400 мг/кг/сутки для доксрибтимина соответственно, на основе плазменной экспозиции.
• У крыс токсического действия не наблюдалось.

Лактация

• Отсутствуют данные о наличии доксецитина и доксрибтимина или их метаболитов в грудном молоке человека или животных, о влиянии на детей, находящихся на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока.
• Данные опубликованной литературы подтверждают наличие нуклеозидов и нуклеотидов в грудном молоке человека.

Фармакокинетика и безопасность препарата у пациентов с нарушением функции печени не исследовались. Данные отсутствуют.

Лёгкая почечная недостаточность — не изучено.

Умеренная или тяжёлая почечная недостаточность — в связи с отсутствием данных рекомендации по коррекции дозы не установлены.

Фармакокинетика доксецитина и доксирибтимина нарушается при почечной недостаточности неодинаково, что исключает возможность простой коррекции дозы для комбинации.

Данные фармакокинетических исследований:

После однократного приёма дозы 133 мг/кг каждого компонента у пациентов с умеренной (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) и тяжёлой (СКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²) почечной недостаточностью наблюдалось значимое увеличение системной экспозиции по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Доксецитин: значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») была повышена на 122% (умеренная недостаточность) и на 66% (тяжёлая недостаточность).

Доксирибтимин: значение AUC было повышено на 447% (умеренная недостаточность) и на 148% (тяжёлая недостаточность).

Перорально (внутрь).

Общая суточная доза принимается в 3 разделённых приёма с интервалом приблизительно 6 часов (допустимое отклонение ±2 часа) при приёме пищи.

Рекомендована ступенчатая титрация дозы:

• Стартовая доза: 260 мг/кг/сутки (эквивалентно 130 мг/кг/сутки доксецитина и 130 мг/кг/сутки доксирибтимина).
• Промежуточная доза: 520 мг/кг/сутки (эквивалентно 260 мг/кг/сутки каждого компонента).
• Поддерживающая доза: 800 мг/кг/сутки (эквивалентно 400 мг/кг/сутки каждого компонента).

Изменения дозировки

Отклонения печёночных тестов

• Если наблюдаются признаки или симптомы, соответствующие поражению печени, прервать лечение до тех пор, пока уровни печёночных трансаминаз (АЛТ, АСТ) и общего билирубина не вернутся к исходному уровню или не стабилизируются на новом исходном уровне.
• Рассмотреть возможность возобновления приёма доксецетина/доксирибтимина в последней переносимой дозе и увеличивать дозу в зависимости от переносимости.
• Рассмотреть возможность окончательного прекращения приёма препарата, если признаки или симптомы, указывающие на поражение печени, сохраняются или ухудшаются.
• Ежегодно и по клиническим показаниям контролировать уровень печёночных трансаминаз.

Желудочно-кишечные нарушения

• В зависимости от тяжести диареи и/или рвоты уменьшить дозу или прервать лечение до тех пор, пока диарея и/или рвота не улучшатся или не вернутся к исходному уровню.
• Рассмотреть возможность возобновления приёма доксецетина/доксирибтимина в последней переносимой дозе и увеличивать дозу в зависимости от переносимости.
• При постоянной или повторяющейся диарее и/или рвоте рассмотреть возможность окончательного прекращения приёма препарата.
• Контролировать обезвоживание и немедленно лечить его путём восполнения электролитов.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

Очень часто — диарея (72 %), повышение уровня АЛТ у детей (25 %), боль в животе (23 %), повышение уровня АСТ у детей (22 %), рвота у детей (21 %), повышение уровня АЛТ у взрослых (13 %).

Часто — рвота у взрослых (7 %), повышение уровня АСТ у взрослых (7 %).

Повышенный уровень печёночных трансаминаз

• Повышенный уровень печёночных трансаминаз (таких как АЛТ, АСТ).
• Перед началом лечения необходимо определить исходный уровень печёночных трансаминаз и общего билирубина (ОБ) у пациентов.
• При появлении признаков или симптомов, указывающих на поражение печени, следует приостановить лечение до тех пор, пока уровни АСТ, АЛТ и ОБ не вернутся к исходным значениям или не стабилизируются на новом базовом уровне.
• Следует рассмотреть вопрос о постоянном прекращении лечения, если признаки или симптомы поражения печени сохраняются или усугубляются.
• Уровни АСТ, АЛТ и ОБ следует контролировать ежегодно и в соответствии с клинической ситуацией.

Желудочно-кишечные нежелательные реакции

• Сообщалось о случаях диареи и рвоты, которые привели к госпитализации, снижению дозы и постоянному прекращению лечения.
• В зависимости от тяжести диареи и/или рвоты, снижайте дозу или приостанавливайте лечение до тех пор, пока диарея и/или рвота не уменьшатся или не вернутся к исходному уровню.
• Рекомендуется возобновить лечение с последней переносимой дозы и увеличивать дозу по переносимости.
• При стойкой или повторяющейся диарее и/или рвоте следует рассмотреть вопрос о постоянном прекращении лечения и обеспечить поддерживающую терапию с коррекцией электролитных нарушений в соответствии с клинической ситуацией.

• АТХ

  A16AX29