Доксепин

Доксепин — антидепрессивный препарат (трициклический антидепрессант), производное дибензоксепина, оказывает противоязвенное, антидепрессивное, анксиолитическое и седативное действие.

Обладает сильным периферическим и центральным антихолинергическим действием, обусловленным высоким сродством к м-холинорецепторам; сильным седативным эффектом, связанным со сродством к H₁-гистаминовым рецепторам, и α-адреноблокирующим действием. Обладает свойствами антиаритмического лекарственного препарата подгруппы 1a, подобно хинидину в терапевтических дозах замедляет желудочковую проводимость (при передозировке может вызывать тяжёлую внутрижелудочковую блокаду).

Механизм антидепрессивного действия связан с увеличением концентрации норадреналина в синапсах и/или серотонина в центральной нервной системе (снижение их обратного всасывания). Накопление этих нейромедиаторов происходит в результате ингибирования их обратного захвата мембранами пресинаптических нейронов. При длительном применении снижает функциональную активность β-адрено- и серотониновых рецепторов головного мозга, нормализует адренергическую и серотонинергическую передачу, восстанавливает равновесие этих систем, нарушенное при депрессивных состояниях. При тревожно-депрессивных состояниях уменьшает тревогу, ажитацию и депрессивные проявления.

Механизм противоязвенного действия обусловлен способностью блокировать H₂-гистаминовые рецепторы в париетальных клетках желудка, а также оказывать седативное и м-холиноблокирующее действие (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки ослабляет боль, способствует ускорению заживления язвы).

Эффективность при ночном недержании мочи обусловлена, по-видимому, антихолинергической активностью.

Оказывает центральное анальгезирующее действие, которое, как полагают, может быть связано с изменениями концентрации моноаминов в центральной нервной системе, особенно серотонина, и влиянием на эндогенные опиоидные системы.

Механизм действия при нервной булимии неясен (может быть сходным с таковым при депрессии). Показан отчётливый эффект препарата при булимии у больных как без депрессии, так и при её наличии, при этом снижение булимии может отмечаться без сопутствующего ослабления самой депрессии.

При проведении общей анестезии снижает артериальное давление и температуру тела. Не ингибирует МАО.

Механизм анксиолитического действия связан с уменьшением скорости возбуждения locus ceruleus путём регуляции функций α₂- и β-адренергических рецепторов, и кругооборота норадреналина.

Повышает настроение, устраняет депрессию, апатию, подавленность, состояние внутренней напряжённости и страха. Оказывает терапевтический эффект при вегетативных нарушениях невротического происхождения.

Первоначально проявляется анксиолитическое действие, а оптимальный антидепрессивный эффект развивается через 2–3 недели лечения.

Быстро и полно всасывается из желудочно-кишечного тракта, метаболизируется в печени при участии изофермента цитохрома P450CYP2D6 до фармакологически активного диметилдоксепина, далее глюкуронидируется и экскретируется с мочой, период полувыведения — 28–52 часа; распределяется по тканям, обнаруживается в лёгких, сердце, мозге, печени.

Депрессия, тревожность и нарушение сна при неврозах, алкоголизме, органических заболеваниях центральной нервной системы, психоневротические расстройства с беспокойством, депрессией, психотические депрессии (в том числе инволюционная, реактивно-депрессивная фаза маниакально-депрессивного психоза). В общетерапевтической практике — язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, демпинг-синдром, предменструальный синдром, хронические боли у онкологических больных, кожный зуд, хроническая идиопатическая крапивница.

• Повышенная чувствительность к доксепину.
• закрытоугольная глаукома;
• AV-блокада, аденома предстательной железы;
• беременность;
• кормление грудью;
• детский возраст (до 12 лет).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения доксепина при беременности не проведено. Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Исследования на животных выявили признаки токсичности и случаи структурных аномалий при использовании доз превышающих максимально рекомендованную для человека.

Применение во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения доксепина в период грудного вскармливания не проведено.

Проникает в грудное молоко и может вызывать сонливость у грудных детей.

Рекомендуется прекратить кормление грудью в случае применения препарата.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации и лекарственной формы.

При умеренно выраженной степени депрессии и/или тревожности начальная доза составляет 75 мг/сут. В дальнейшем индивидуально подбирают эффективную дозу, которая обычно составляет 75–150 мг/сут. Увеличение дозы проводят постепенно. При значительно выраженной депрессии и/или тревожности эффективная доза может достигать 300 мг/сут. У больных с минимально выраженными нарушениями могут оказаться эффективными меньшие дозы — 25–50 мг/сут.

Доксепин принимают внутрь 1–2 раза/сут (при однократном приёме в течение дня доза доксепина не должна превышать 150 мг). При расстройствах сна большую часть суточной дозы принимают вечером.

Со стороны пищеварительной системы

Сухость во рту, тошнота, рвота, анорексия, нарушения вкусовых ощущений, диарея, запор, афтозный стоматит; редко — желтуха.

Со стороны центральной и периферической нервных систем

Головокружение, шум в ушах, головная боль, нарушения зрения, сонливость, дезориентация, галлюцинации, парестезии, атаксия, экстрапирамидные нарушения, судороги, поздняя дискинезия, тремор.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Артериальная гипотензия, гипертензия, тахикардия.

Со стороны системы кроветворения

Редко — лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения.

Со стороны эндокринной системы

Редко — повышение или понижение либидо, отёк яичек, гинекомастия (у мужчин), увеличение молочных желёз, галакторея (у женщин), повышение или понижение уровня сахара в крови, синдром неадекватной секреции АДГ, снижение массы тела.

Аллергические реакции

Кожная сыпь, зуд, фотосенсибилизация, ангионевротический отёк, эозинофилия.

Прочие

Редко — задержка мочи, повышенная потливость, ознобы, общая слабость, чувство прилива крови к лицу, алопеция, усугубление течения бронхиальной астмы.

Сонливость, ступор, галлюцинации, нарушение зрения, расширение зрачков, сухость во рту, тошнота, угнетение дыхания, тяжёлая артериальная гипотензия, кома, судороги, ригидность мышц, тахикардия, аритмии, характерные для интоксикации трициклическими антидепрессантами изменения ЭКГ (особенно QRS).

При совместном применении этанола и препаратов, угнетающих центральную нервную систему (в том числе других антидепрессантов, барбитуратов, бензодиазепинов и общих анестетиков) возможно значительное усиление угнетающего действия на центральную нервную систему, угнетение дыхания и гипотензивный эффект.

Повышает чувствительность к напиткам, содержащим этанол.

Повышает антихолинергическое действие амантадина и другие препараты с антихолинергической активностью (например фенотиазинов, противопаркинсонических средств, атропина, биперидена, антигистаминных средств), что увеличивает риск возникновения побочных эффектов (со стороны центральной нервной системы, зрения, кишечника и мочевого пузыря).

При совместном применении с антигистаминными средства, клонидином — усиление угнетающего действия на центральную нервную систему; с атропином — увеличивает риск возникновения паралитической кишечной непроходимости; с препаратами, вызывающими экстрапирамидные реакции — увеличение тяжести и частоты экстрапирамидных эффектов.

При одновременном применении доксепина и непрямых антикоагулянтов (производных кумарина или индадиона) возможно повышение антикоагулянтной активности последних.

Доксепин может усиливать депрессию, вызванную глюкокортикостероидами.

При совместном применении с противосудорожными препаратами возможно усиление угнетающего действия на центральную нервную систему, снижение порога судорожной активности (при использовании в высоких дозах) и снижение эффективности последних.

Препараты для лечения тиреотоксикоза повышают риск развития агранулоцитоза.

Снижает эффективность фенитоина и альфа-адреноблокаторов.

Ингибиторы микросомального окисления (циметидин) удлиняют период полувыведения, повышают риск развития токсических эффектов доксепина (может потребоваться снижение дозы доксепина на 20–30 %), индукторы микросомальных ферментов печени (барбитураты, карбамазепин, фенитоин, никотин и пероральные контрацептивы) снижают концентрацию в плазме и уменьшают эффективность доксепина.

Флуоксетин и флувоксамин увеличивают концентрацию в плазме доксепина (может потребоваться снижение дозы доксепина на 50 %).

При совместном применении с холиноблокаторами, фенотиазинами и бензодиазепинами — взаимное усиление седативного и центрального холиноблокирующего эффектов и повышение риска возникновения эпилептических припадков (снижение порога судорожной активности); фенотиазины, кроме того, могут повышать риск возникновения нейролептического злокачественного синдрома.

При одновременном применении доксепина с клонидином, гуанетидином, бетанидином, резерпином и метилдопой — снижение гипотензивного эффекта последних; с кокаином — риск развития аритмий сердца.

Эстрогенсодержащие пероральные противозачаточные средства и эстрогены могут повышать биодоступность доксепина; антиаритмические препараты (типа хинидина) усиливают риск развития нарушений ритма (возможно замедление метаболизма доксепина).

Совместное применение с дисульфирамом и другими ингибиторами ацетальдегидрогеназы провоцирует делирий.

Несовместим с ингибиторами МАО (возможны увеличение частоты периодов гиперпирексии, тяжёлые судороги, гипертонические кризы и смерть пациента).

Пимозид и пробукол могут усиливать аритмии сердца, что проявляется в удлинении интервала Q-T на ЭКГ.

Усиливает действие на сердечно-сосудистую систему эпинефрина, норэпинефрина, изопреналина, эфедрина и фенилэфрина (в том числе и тогда, когда эти препараты входят в состав местных анестетиков) и повышает риск развития нарушений сердечного ритма, тахикардии, тяжёлой артериальной гипертензии.

Совместное применение с α-адреностимуляторами для интраназального введения или для применения в офтальмологии (при значительном системном всасывании) может усиливаться сосудосуживающее действие последних.

При совместном приёме с гормонами щитовидной железы — взаимное усиление терапевтического эффекта и токсического действия (включая аритмии сердца и стимулирующее действие на центральную нервную систему).

М-холиноблокаторы и антипсихотические препараты (нейролептики) повышают риск развития гиперпирексии (особенно при жаркой погоде).

При совместном назначении с другими гематотоксичными лекарственными средствами возможно усиление гематотоксичности.

Перед началом лечения необходим контроль артериального давления (у пациентов с пониженным или лабильным артериальным давлением оно может снижаться ещё в большей степени); в период лечения — контроль периферической крови (при применении трициклических антидепрессантов в отдельных случаях может развиваться агранулоцитоз, в связи с чем рекомендуется следить за картиной крови, особенно при повышении температуры тела, развитии гриппоподобных симптомов и ангины), при длительной терапии — контроль функций сердечно-сосудистой системы и печени.

У пожилых и пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы показан контроль за частотой сердечных сокращений, артериальным давлением, ЭКГ. На ЭКГ возможно появление клинически незначимых изменений (сглаживание зубца Т, депрессия сегмента S-T, расширение комплекса QRS).

Парентеральное применение возможно только в условиях стационара, под наблюдением врача, с соблюдением постельного режима в первые дни терапии.

Необходима осторожность при резком переходе в вертикальное положение из положения «лёжа» или «сидя».

В период лечения следует исключить употребление алкоголя.

Можно принимать не ранее 2 недель после отмены ингибиторов МАО, начиная с малых доз.

При внезапном прекращении приёма после длительного лечения возможно развитие синдрома «отмены».

Дозозависимо снижает порог судорожной готовности (применяется с особой осторожностью у пациентов с эпилепсией, а также при наличии др. предрасполагающих к возникновению судорожного синдрома факторов, например повреждениях головного мозга любой этиологии, одновременном использовании антипсихотических препаратов (нейролептиков), в период отказа от этанола или отмены лекарственных средств, обладающих противосудорожными свойствами, например бензодиазепинов).

Выраженным депрессиям свойствен риск суицидальных действий, который может сохраняться, вплоть до достижения существенной ремиссии. В связи с этим в начале лечения могут быть показаны комбинация с препаратами из группы бензодиазепинов или нейролептическими лекарственными препаратами и постоянный врачебный контроль (поручать доверенным лицам хранение и выдачу препарата).

У многих пациентов с паническими приступами в начале лечения усиливается тревога. Такое парадоксальное усиление тревоги наиболее выражено в первые дни терапии и обычно стихает в течение 2 недель.

У пациентов с циклическими аффективными расстройствами в период депрессивной фазы на фоне терапии могут развиваться маниакальные или гипоманиакальные состояния (необходимо снижение дозы или отмена препарата и назначение антипсихотического средства). После купирования указанных состояний, если имеются показания, лечение в низких дозах может быть возобновлено.

По причине возможных кардиотоксичных эффектов требуется соблюдать осторожность при лечении больных тиреотоксикозом или пациентов, получающих препараты гормонов щитовидной железы.

В сочетании с электросудорожной терапией назначается только при условии тщательного медицинского наблюдения.

У предрасположенных пациентов и пациентов пожилого возраста может провоцировать развитие лекарственных психозов, преимущественно в ночное время (после отмены препарата проходят в течение нескольких дней).

Может вызывать паралитическую кишечную непроходимость (чаще у пациентов с хроническим запором, пожилого возраста или у пациентов, вынужденных соблюдать постельный режим).

Перед проведением общей или местной анестезии следует предупреждать анестезиолога о том, что пациент принимает доксепин.

Вследствие антихолинергического действия возможно снижение слезоотделения и относительное увеличение количества слизи в составе слёзной жидкости, что может привести к повреждению эпителия роговицы у пациентов, пользующихся контактными линзами.

При длительном применении наблюдается увеличение частоты возникновения кариеса зубов.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятии др. потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  N06AA12, D04AX01

• Фармакологическая группа

  Антидепрессанты

• Коды МКБ 10

  F10.2 Синдром зависимости, вызванный употреблением алкоголя

  F28 Другие неорганические психотические расстройства

  F31 Биполярное аффективное расстройство

  F32 Депрессивный эпизод

  F33 Рекуррентное депрессивное расстройство

  F40 Фобические тревожные расстройства

  F40.0 Агорафобия

  F41.0 Паническое расстройство [эпизодическая пароксизмальная тревожность]

  F41.2 Смешанное тревожное и депрессивное расстройство

  F60 Специфические расстройства личности

  K26 Язва двенадцатиперстной кишки

  L29 Зуд

  N94.3 Синдром предменструального напряжения

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)