Доксорубицин

Фармакологическое действие

Доксорубицин — антрациклиновый антибиотик, цитостатическое средство. Оказывает ангимитотическое и антипролиферативное действие.

Механизм действия заключается во взаимодействии с ДНК, образовании свободных радикалов и прямом воздействии на мембраны клеток с подавлением синтеза нуклеиновых кислот. Клетки чувствительны к препарату в S- и G2- фазах.

Фармакокинетика

Всасывание и распределение

Абсорбция — высокая, распределение — относительно равномерное. Через гематоэнцефалический барьер не проникает. Связь с белками плазмы составляет около 75 %.

Биотрансформация

Метаболизируется в печени с образованием активного метаболита доксорубицинола. Ферментативное восстановление доксорубицина под действием оксидаз, редуктаз и дегидрогеназ приводит к образованию свободных радикалов, что может способствовать проявлению кардиотоксического действия. После внутривенного введения быстро исчезает из крови, концентрируясь в печени, почках, миокарде, селезёнке, лёгких.

Элиминация

Период полувыведения — от 20 до 48 часов для доксорубицина и доксорубицинола. Выведение: кишечником — 40 % в неизменённом виде в течение 7 дней, почками — от 5 до 12 % доксорубицина и его метаболитов в течение 5 дней.

Особые группы пациентов

Дети

Клиренс доксорубицина у детей старше 2-х лет превышает таковой у взрослых. Клиренс у детей младше 2-х лет приближается к значениям клиренса у взрослых.

Пожилые

Коррекции дозы с учётом возраста не требуется.

Пол

Средний клиренс доксорубицина у мужчин значительно выше, чем у женщин. Однако, терминальный период полувыведения доксорубицина у мужчин — более длительный по сравнению с женщинами (54 и 35 часов соответственно).

Раса

Влияние расы на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени клиренс доксорубицина и доксорубицинола снижается.

Нарушение функции почек

Влияние функции почек на фармакокинетику доксорубицина не изучалось.

Показания

Рак молочной железы;
рак лёгкого (мелкоклеточный);
мезотелиома;
рак пищевода;
рак желудка;
первичный гепатоцеллюлярный рак;
инсулинома;
карциноид;
рак головы и шеи;
рак щитовидной железы;
злокачественная тимома;
рак яичников;
гермииогенные опухоли яичка;
рак предстательной железы;
рак мочевого пузыря (лечение и профилактика рецидивов после оперативного вмешательства);
рак эндометрия;
рак шейки матки;
саркома матки;
саркома Юинга;
рабдомиосаркома;
нейробластома;
опухоль Вильмса;
остеогенная саркома;
саркома мягких тканей;
саркома Капоши при СПИДе;
острый лимфобластный лейкоз;
острый миелобластный лейкоз;
хронический лимфолейкоз;
болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы;
множественная миелома.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к доксорубицину или другим антрациклинам;
беременность;
лактация.

Внутривенное введение противопоказано при:

выраженной миелосупрессии;
выраженной печёночной недостаточности;
тяжёлой сердечной недостаточности и аритмиях;
недавно перенесённом инфаркте миокарда;
предшествующей терапии другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах;
ветряной оспе;
опоясывающем герпесе.

Введение в мочевой пузырь противопоказано при:

инвазивных опухолях с пенетрацией в стенку мочевого пузыря;
инфекции и воспалении мочевого пузыря и мочевыводящих путей.

С осторожностью

Язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
нарушения функции печени лёгкой и средней степени тяжести;
билирубинемия;
подагра (в том числе в анамнезе);
уратный нефроуролитиаз (в том числе в анамнезе);
опухолевая инфильтрация костного мозга (может потребоваться снижение стартовых доз или увеличение интервалов между дозами);
паразитарные и инфекционные заболевания вирусной, грибковой или бактериальной природы (в настоящее время или недавно перенесённые, включая недавний контакт с больным), в том числе простой герпес, опоясывающий герпес (виремическая фаза), ветряная оспа, корь, амёбиаз, стронгилоидоз (установленный или подозреваемый) — риск развития тяжёлого генерализованного заболевания;
применение в составе комбинированной противоопухолевой терапии, а также в сочетании с лучевой или другой противоопухолевой терапией;
возраст до 2 и после 70 лет (возможно повышение частоты кардиотоксического действия);
ожирение;
органические поражения сердца (риск развития кардиотоксического действия при низких дозах).

Беременность и грудное вскармливание

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — D.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения доксорубицина при беременности не проведено.

Исследования на животных выявили признаки эмбриотоксичности и тератогенности. Доксорубицин пересекает плаценту.

В период лечения доксорубицином женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если доксорубицин применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение доксорубицина у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения доксорубицина в период грудного вскармливания не проведено.

Доксорубицин проникает в грудное молоко.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Планирование беременности

Женщинам детородного возраста доксорубицин можно принимать только в случае использования ими надёжных мер контрацепции.

При планировании беременности необходимо соблюдать адекватные методы контрацепции в течение как минимум 6 месяцев после отмены доксорубицина.

Способ применения и дозы

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации и лекарственной формы.

В зависимости от применяемой лекарственной формы предназначен для внутривенного или внутрипузырного введения.

Побочные действия

Аллергические реакции

Кожная сыпь, дерматит, крапивница, гиперемия кожи ладоней и подошв, бронхоспазм, анафилаксия (редко).

Местные реакции

Нередко выявляется эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, затем может возникнуть местный флебит или тромбофлебит. Также может развиться флебосклероз, особенно, если доксорубицин вводится повторно в небольшую вену. В случае попадания препарата в окружающие ткани могут возникать местная болезненность, тяжёлое воспаление подкожной клетчатки и некроз тканей.

Со стороны кожи и кожных придатков

В большинстве случаев развивается обратимая алопеция. Возобновление роста волос обычно начинается через 2–3 месяца после прекращения введения препарата. Также может возникать гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, крапивница, сыпь, зуд. У некоторых больных, которым ранее проводилась лучевая терапия, после введения доксорубицина (обычно через 4–7 дней) отмечались гиперчувствительность раздражённой кожи, появление эритемы с образованием пузырьков, акральная эритема, отёк, сильная боль, влажный эпидермит в местах, соответствующих полям облучения, ладонно-подошвенная эритродизестезия.

Со стороны мочевыделительной системы

Окрашивание мочи в красный цвет в течение 1–2 дней после введения доксорубицина.

Со стороны пищеварительной системы

Анорексия, тошнота, рвота, мукозит, стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки полости рта, эзофагит, боли в области живота, эрозии желудка, кровотечения из желудочно-кишечного тракта, диарея, некротический колит, дегидратация, повышение активности «печёночных» трансаминаз, гипербилирубинемия.

Со стороны органов кроветворения

Дозозависимая, обратимая лейкопения и нейтропения. Возможно также развитие тромбоцитопении и анемии. Лейкопения обычно достигает наиболее низкого значения через 10–14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день. Кровотечения.

Со стороны органа зрения

Конъюнктивит, кератит, слезотечение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

При терапии антрациклинами существует риск развития кардиотоксичности — ранней (то есть острой) или поздней (отсроченной). Кардиотоксическое действие проявляется обычно в течение от 1 до 6 месяцев после начала лечения. Проявлением ранней (острой) кардиотоксичности доксорубицина является в первую очередь синусовая тахикардия и/или патологические изменения на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии (включая и желудочковую тахикардию), желудочковая экстрасистолия, а также брадикардия, атриовентрикулярная блокада и блокада ножек пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, они редко бывают клинически значимыми и не требуют отмены терапии доксорубицином. Позднее (отсроченное) поражение миокарда проявляется снижением фракции выброса левого желудочка без клинических симптомов и/или симптомами хронической сердечной недостаточности (одышка, отёк лёгких, периферические отёки, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа). Также могут отмечаться подострые явления (перикардит/миокардит). Наиболее тяжёлой формой, вызванной антрациклинами кардиомиопатии, которая ограничивает кумулятивную дозу препарата, является угрожающая жизни хроническая сердечная недостаточность. Флебит, тромбофлебит, тромбоэмболические осложнения, включая эмболию лёгочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).

Со стороны репродуктивной системы

Аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза); олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии).

При внутриартериальном введении

Дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно за счёт рефлюкса препаратов в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита, распространённый некроз перфузируемой ткани.

При внутрипузырном введении

Химический цистит (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря), констрикция мочевого пузыря.

Прочие

Недомогание, астения, лихорадка, озноб, «прилив» крови к коже лица (при быстром внутривенном введении), острая почечная недостаточность, повышение массы тела, лучевая пневмония, отёк Квинке, у детей развитие поздних неопластических заболеваний, гиперурикемия или нефропатия, связанная с повышенным образованием мочевой кислоты, лимфобластный или миелобластный лейкоз, присоединение вторичных инфекций, сепсис/септицемия, кровотечение, септический шок.

Передозировка

Симптомы

Тяжёлая миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, острая кардиотоксичность.

Лечение

Антидот неизвестен, проводится симптоматическая терапия.

Взаимодействие

Фармацевтически несовместим с гепарином, дексаметазоном, фторурацилом, гидрокортизоном, натрия сукцинатом, аминофиллином, цефалотином, другими противоопухолевыми лекарственными препаратами.

Повышает риск развития геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом.

Урикозурические противоподагрические средства увеличивают риск развития нефропатии, поэтому предпочтительным препаратом для предотвращения или устранения связанной с использованием доксорубицина гиперурикемии может быть аллопуринол.

При лечении гиперурикемии и подагры может потребоваться коррекция режима дозирования противоподагрических лекарственных средств в результате повышения концентрации мочевой кислоты на фоне лечения препаратом.

Применение трастузумаба в комбинации с доксорубицином (и другими антрациклинами) связано с высоким кардиотоксичсским риском, поэтому на сегодняшний день трастузумаб не должен применяться в комбинации с антрациклинами. Использование антрациклинов после окончания терапии трастузумабом может иметь повышенный риск кардиальной токсичности. Если возможно, между окончанием терапии трастузумабом и началом лечения антрациклинами следует выдержать достаточный интервал времени (до 24 недель). В любом случае необходимо тщательно наблюдать за состоянием сердечной деятельности.

Доксорубицин может снизить биодоступность дигоксина при пероральном его применении. Поэтому во время лечения доксорубицином нужно регулярно проверять концентрацию дигоксина в плазме крови.

При сочетании доксорубицина и ритонавира сообщалось о повышении уровня доксорубицина в сыворотке крови.

Препараты, вызывающие угнетение функции костного мозга, лучевая терапия — аддитивное угнетение функции костного мозга.

Ингибитор ферментов системы цитохром P450 (циметидин) может замедлять метаболизм доксорубицина, что приводит к усилению токсических эффектов.

Индукторы ферментов цитохрома P450 (фенитоин, рифампицин, барбитураты, карбамазепин) могут ускорять метаболизм доксорубицина, снижая эффективность терапии.

Введение паклитаксела перед доксорубицином может привести к увеличению плазменных концентраций доксорубицина и/или его метаболитов в плазме. Этот эффект является минимальным при введении доксорубицина перед паклитакселом.

Даунорубицин, циклофосфамид, дактиномицин, митомицин, облучение области средостения повышают риск развития кардиотоксического действия; рекомендуемая доза препарата — не более 400 мг/м². Применение доксорубицина у больных, получавших полные кумулятивные дозы даунорубицина или доксорубицина (в анамнезе), не рекомендуется.

Комбинации доксорубицина с амфотерицином B следует избегать, поскольку она может привести к выраженной нефротоксичности.

При одновременном применении доксорубицина с циклоспорином описаны случаи развития комы и/или судорог.

Стрептозотоцин увеличивает период полувывсдсиия доксорубицина.

Прогестерон усиливает доксорубицининдуцированную нейтро- и тромбоцитонению, дексразоксан —усиливает миелосунрессивный эффект доксорубицина, фенобарбитал — ускоряет элиминацию.

Стрептозоцин увеличивает полувыведения доксорубицина.

При применении доксорубицина (внутривенно в течение 3 суток) в комбинации с цитарабином (в виде инфузии в течение 7 дней) описаны случаи развития некротического колита и тяжёлых инфекционных осложнений.

Гепатотоксические средства, ухудшая функцию печени, могут приводит к повышению токсичности доксорубицина.

На фоне применения доксорубицина возможно усиление явлений геморрагического цистита, вызываемого циклофосфамидом и усиление гепатотоксичности 6-меркаптопурина.

Доксорубицин усиливает вызванное облучением токсическое действие на миокард, слизистые оболочки, кожу и печень.

При одновременном приёме доксорубицина с живыми вирусными вакцинами возможна интенсификация процесса репликации вакцинного вируса, усиление его побочных/неблагоприятных эффектов и/или снижение выработки антител в организме больного в ответ на введение вакцины, поэтому интервал между прекращением применения препарата и вакцинацией варьирует от 3 до 12 месяцев.

Доксорубицин нельзя смешивать с другими препаратами.

Не следует допускать контакта с щелочными растворами, поскольку эго может привести к гидролизу доксорубицина.

Особые указания

Лечение доксорубицином должно проводится под наблюдением врачей, имеющих опыт применения противоопухолевых препаратов.

При появлении первых признаков экстравазации доксорубицина (жжение или болезненность в месте инъекции), инфузию следует немедленно прекратить, а затем возобновить инфузию в другую вену до введения полной дозы. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации: немедленно удалить инъекционную иглу, обколоть раствором гидрокортизона в дозе 100 мг, оросить хлорэтилом или положить лёд, затем наложить спиртовую повязку. Целесообразно использовать пакеты со льдом.

Не следует смешивать в одном шприце с другими противоопухолевыми препаратами.

В процессе лечения доксорубицином необходимо проводить оценку гематологических показателей до и во время каждого цикла терапии, включая определение количества лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови и печёночных функциональных тестов.

Повышение концентрации мочевой кислоты в крови и риска развития нефропатии может потребовать корректировки доз урикозурических противоподагрических средств. В процессе лечения необходимо обеспечить достаточное потребление жидкости с последующим усилением диуреза для обеспечения выведения мочевой кислоты.

По возможности следует избегать введения в вены над суставами, мелкие вены или вены конечностей с нарушенным венозным или лимфатическим дренированием. Вследствие инъекции в мелкую вену или в связи с неоднократным введением препарата в одну и ту же вену, может сформироваться флебосклероз.

Не следует применять ранее чем через 1 месяц после предшествующей химиотерапии.

Стоматологические вмешательства следует по возможности завершить до начала терапии или отложить до нормализации картины крови (возможно повышение риска микробных инфекций, замедление процессов заживления, кровоточивость дёсен).

Не рекомендуют проводить вакцинацию пациентов и членов их семей.

Доксорубицин может вызвать окрашивание мочи в красный цвет в течение 1–2-х дней после введения.

В экспериментальных исследованиях установлено канцерогенное и мутагенное действие доксорубицина.

При работе с доксорубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязнённую препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1 % хлора). При попадании препарата на кожу — немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором натрия гидрокарбоната; при попадании в глаза — оттянуть веки и производить промывание глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 минут.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения следует воздерживаться от вождения транспорта и других потенциально опасных видов деятельности, требующих быстрых психомоторных реакций.