Дроспиренон + Эстрадиол

Комбинированный эстроген-гестагенный препарат. Эстрадиол в организме человека превращается в естественный 17 β-эстрадиол. Дроспиренон — производное спиронолактона, обладающий гестагенным, антигонадотропным и антиандрогенным, а также антиминералокортикоидным действием.

Эстрадиол восполняет дефицит эстрогенов в организме после наступления менопаузы и обеспечивает эффективное лечение психоэмоциональных и вегетативных климактерических симптомов (таких как «приливы», повышенное потоотделение, нарушение сна, повышенная нервная возбудимость, раздражительность, сердцебиение, кардиалгия, головокружение, головная боль, снижение либидо, миалгия, артралгия); инволюции кожи и слизистых оболочек, особенно слизистых оболочек мочеполовой системы (недержание мочи, сухость и раздражение слизистой оболочки влагалища, диспареуния). Предупреждает потерю костной массы, вызванную дефицитом эстрогенов, что главным образом связано с подавлением функции остеокластов и сдвигом процесса костного ремоделирования в сторону образования кости.

Доказано, что длительное применение заместительной гормональной терапии позволяет снизить риск переломов периферических костей у женщин после наступления менопаузы. При отмене заместительной гормональной терапии темпы снижения костной массы сравнимы с показателями, характерными для периода непосредственно после менопаузы. Не доказано, что, применяя заместительную гормональную терапию, можно добиться восстановления костной массы до предклимактерического уровня. Заместительная гормональная терапия также оказывает положительное влияние на содержание коллагена в коже, плотность кожи, замедляет процесс образования морщин.

Благодаря антиандрогенным свойствам дроспиренона, препарат оказывает терапевтическое воздействие на андрогензависимые заболевания, такие как акне, себорея, андрогенная алопеция. Дроспиренон обладает антиминералокортикоидной активностью, увеличивает выведение Na⁺ и воды, что может предупреждать повышение артериального давления, массы тела, отёки, болезненность молочных желёз и др. симптомы, связанные с задержкой жидкости.

После 12 недель применении препарата отмечается небольшое снижение артериального давления (систолического — в среднем на 2–4 мм рт.ст., диастолического — на 1–3 мм рт.ст.). Влияние на артериальное давление более выражено у женщин с пограничной артериальной гипертензией. Через 12 месяцев применения препарата средний показатель массы тела остаётся неизменным или снижается на 1,1–1,2 кг. Дроспиренон лишён андрогенной, эстрогенной, глюкокортикостероидной и антиглюкокортикостероидной активности, не влияет на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность, что в сочетании с антиминералокортикоидным и антиандрогенным действием, обеспечивает дроспиренону биохимический и фармакологический профиль, сходный с естественным прогестероном.

Приём препарата ведёт к снижению концентрации общего холестерина и липопротеинов низкой плотности, а также незначительному повышению концентрации триглицеридов. Дроспиренон ослабляет рост концентрации триглицеридов, вызываемый эстрадиолом. Добавление дроспиренона предупреждает развитие гиперплазии и рака эндометрия. Наблюдательные исследования дают основания полагать, что среди женщин в постменопаузе при использовании заместительной гормональной терапии снижается показатель заболеваемости раком толстой кишки. Механизм действия до настоящего времени неясен.

Эстрадиол

Всасывание

После приёма внутрь эстрадиол быстро и полностью абсорбируется. В ходе абсорбции и «первого прохождения» через печень эстрадиол в значительной степени подвергается метаболизации, например, в эстрон, эстриол и эстрона сульфат. После перорального приёма биодоступность эстрадиола составляет около 5 %. Максимальная концентрация эстрадиола в плазме (C_max), составляющая приблизительно 16 пг/мл достигается через 2–8 часов. Приём пищи не влияет на биодоступность эстрадиола.

Распределение

После приёма внутрь наблюдается постепенное изменение концентрации эстрадиола в плазме крови в течение 24 часов. Из-за циркуляции эстрогенсульфатов и глюкуронидов в широком диапазоне с одной стороны, кишечно-печёночной рециркуляции — с другой, период полувыведения эстрадиола представляет собой сложный параметр, который зависит от всех этих процессов и находится в интервале 13–20 часов после приёма внутрь.

Эстрадиол связывается неспецифически с сывороточным альбумином и специфически с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ). Свободная фракция эстрадиола в плазме составляет примерно 1–2 %, а фракция вещества, связанного ГСПГ, находится в пределах 40–45 %. После приёма внутрь эстрадиол вызывает образование ГСПГ, который влияет на распределение сывороточных белков, вызывая увеличение ГСПГ-связанной фракции и уменьшение альбумин-связанной и несвязанной фракций, указывая на нелинейность фармакокинетики эстрадиола после приёма. Кажущийся объём распределения эстрадиола после однократного внутривенного введения составляет около 1 л/кг.

Метаболизм

Эстрадиол метаболизируется преимущественно в печени, а также частично и в кишечнике, почках, скелетных мышцах и органах-мишенях. Эти процессы сопровождаются образованием эстрона, эстриола, катехолэстрогенов, а также сульфатных и глюкуронидных конъюгатов этих соединений, каждый из которых обладает существенно меньшей эстрогенной активностью или вообще не имеет эстрогенной активности. Концентрация эстрона в плазме в 6 раз выше, чем эстрадиола. Концентрация в плазме крови конъюгатов эстрона в 26 раз выше, чем соответствующие концентрации свободного эстрона.

Выведение

Клиренс эстрадиола из плазмы — около 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся почками и через кишечник с периодом полувыведения, равным приблизительно 24 часа.

Равновесная концентрация

Равновесная концентрация (C_ss) эстрадиола в плазме крови достигается приблизительно через 5 дней после ежедневного приёма препарата. В среднем концентрация эстрадиола в плазме крови находится в пределах от 12 пг/мл (минимальный уровень) до 29 пг/мл (максимальный уровень).

Дроспиренон

Всасывание

После приёма внутрь дроспиренон быстро и полностью абсорбируется. Биодоступность после перорального приёма составляет 76–85 %. Приём пищи не влияет на биодоступность дроспиренона.

Распределение

Максимальная концентрация дроспиренона в плазме крови, составляющая около 3,35 нг/мл, достигается приблизительно через 1 час после однократного и многократного приёма 0,25 мг дроспиренона. После этого наблюдается двухфазное снижение концентрации дроспиренона в плазме с конечным периодом полувыведения около 35–39 часов. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином и не связывается с ГСПГ и кортикоид-связывающим глобулином. Около 3–5 % от общей концентрации дроспиренона в плазме не связано с белком.

Метаболизм

После приёма внутрь дроспиренон в значительной степени метаболизируется. Основными метаболитами в плазме человека являются кислотная форма дроспиренона и 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат. Оба метаболита образуются без участия системы цитохрома P450. Основываясь на данных in vitro, дроспиренон в незначительной степени метаболизируется системой цитохрома P4503A4.

Выведение

Клиренс дроспиренона из плазмы составляет 1,2–1,5 мл/мин/кг. Некоторая часть полученной дозы выводится в неизменённом виде. Большая часть дозы выводится почками и через кишечник в виде метаболитов в соотношении 1,2:1,4 с периодом полувыведения около 40 часов.

Равновесная концентрация

Равновесная концентрация достигается примерно через 10 дней ежедневного приёма препарата. Вследствие длительного периода полувыведения дроспиренона равновесная концентрация в 2–3 раза превышает концентрацию после однократного приёма.

• Заместительная гормональная терапия для лечения вазомоторных симптомов средней и тяжёлой степени, связанных с менопаузой, у женщин с неудалённой маткой;
• профилактика постменопаузального остеопороза.

• Повышенная чувствительность к дроспиренону или эстрадиолу;
• влагалищное кровотечение неясного генеза;
• установленный или предполагаемый рак молочной железы;
• установленные или предполагаемые гормонозависимые предраковые заболевания или гормонозависимые злокачественные опухоли, доброкачественные или злокачественные опухоли печени (в том числе в анамнезе);
• тяжёлые заболевания печени;
• тяжёлые заболевания почек, в том числе в анамнезе (до нормализации показателей почечной функции);
• острый артериальный тромбоз или тромбоэмболия (в том числе инфаркт миокарда, инсульт);
• тромбоз глубоких вен в стадии обострения;
• выявленная наследственная или приобретённая предрасположенность к артериальному или венозному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину C, дефицит антитромбина III, дефицит протеина C, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт); состояния, предшествующие тромбозу (транзиторные ишемические атаки, стенокардия);
• венозная тромбоэмболия (в том числе в анамнезе);
• выраженная гипертриглицеридемия;
• порфирия;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

• Артериальная гипертензия;
• врождённые гипербилирубинемии (синдром Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора);
• холестатическая желтуха или холестатический зуд во время беременности;
• эндометриоз;
• миома матки;
• сахарный диабет.

При назначении заместительной гормональной терапии женщинам, имеющим несколько факторов риска развития тромбоза или высокую степень выраженности одного из факторов риска, следует учитывать возможность взаимного усиления действия факторов риска и назначенного лечения на развитие тромбоза. В подобных случаях суммарное значение имеющихся факторов риска повышается. При наличии высокого риска препарат противопоказан.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения комбинации Дроспиренон + Эстрадиол при беременности не проведено.

Дроспиренон

Дроспиренон пересекает плаценту. Исследования на животных выявили увеличение случаев повреждения плода.

Применение дроспиренона в период беременности противопоказано.

Эстрадиол

Применение эстрогенных агентов ассоциировалось с проявлением урогенитальных аномалий у потомства. У девочек существует риск развития аденоза влагалища, плоскоклеточной дисплазии шейки матки и вагинального рака. У мальчиков повышен риск развития урогенитальных аномалий и рака яичек.

Применение эстрадиола в период беременности противопоказано.

Дроспиренон + Эстрадиол

В период лечения комбинацией Дроспиренон + Эстрадиол женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Если комбинация Дроспиренон + Эстрадиол применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Применение комбинации Дроспиренон + Эстрадиол во время беременности противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения комбинации Дроспиренон + Эстрадиол в период грудного вскармливания не проведено.

Дроспиренон и эстрадиол выделяются с грудным молоком.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Внутрь, по 1 таблетке ежедневно. Таблетку проглатывают целиком, запивая небольшим количеством жидкости. Если женщина не принимает эстрогенов или переходит с другого комбинированного гормонального препарата для непрерывного приёма, то она может начинать лечение в любое время. Пациентки, которые переходят с комбинированного препарата для циклической заместительной гормональной терапии, должны начинать приём препарата после окончания кровотечения «отмены».

После окончания приёма 28 таблеток из текущей упаковки, на следующий день начинают новую упаковку, принимая первую таблетку в тот же день недели, что и первую таблетку из предыдущей упаковки.

Время суток, когда женщина принимает препарат, не имеет значения, однако, если она начала принимать таблетки в какое-либо конкретное время, она должна придерживаться этого времени и дальше. Забытую таблетку необходимо выпить как можно скорее. Если же после обычного времени приёма прошло более 24 часов, дополнительную таблетку принимать не следует. При пропуске нескольких таблеток возможно развитие вагинального кровотечения.

Со стороны репродуктивной системы

«Прорывные» маточные кровотечения и мажущие кровянистые выделения (обычно прекращаются в ходе терапии), изменение характера вагинальных выделений, увеличение размеров фибромиомы, состояние, подобное предменструальному синдрому; болезненность, напряжение и/или увеличение молочных желёз, доброкачественные образования молочных желёз.

Со стороны пищеварительной системы

Диспепсия, вздутие живота, тошнота, рвота, боль в животе, рецидив холестатической желтухи.

Со стороны кожных покровов

Кожная сыпь, кожный зуд, хлоазма, узловатая эритема, мультиформная эритема.

Со стороны центральной нервной системы

Головная боль, мигрень, головокружение, эмоциональная лабильность, тревожность, повышенная нервная возбудимость, повышенная утомляемость, бессонница.

Прочие

Редко — учащённое сердцебиение, отёки, повышение артериального давления, варикозное расширение вен, поверхностный тромбофлебит, венозный тромбоз и тромбоэмболия, мышечные судороги, изменения массы тела, изменения либидо, нарушения зрения, непереносимость контактных линз, аллергические реакции.

Исследования острой токсичности не выявили риска развития острых побочных эффектов при случайном приёме препарата в количестве, многократно превышающем суточную терапевтическую дозу.

Симптомы (предполагаемые)

Тошнота, рвота, вагинальное кровотечение.

Лечение

Симптоматическое, специфического антидота нет.

Длительное лечение препаратами, индуцирующими ферменты печени (например, некоторыми противосудорожными и антимикробными препаратами) может увеличивать клиренс половых гормонов и снижать их клиническую эффективность. Подобное свойство индуцировать ферменты печени было обнаружено у гидантоинов, барбитуратов, примидона, карбамазепина и рифампицина, наличие этой особенности также предполагается у окскарбазепина, топирамата, фелбамата и гризеофульвина.

Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается не раньше, чем через 2–3 недели, но затем она может сохраняться ещё, по крайней мере, в течение 4 недель после прекращения приёма препарата.

Основные метаболиты дроспиренона образуются в плазме без участия системы цитохрома P450. Поэтому маловероятно влияние ингибиторов системы цитохрома P450 на метаболизм дроспиренона. Тем не менее, ингибиторы CYP3A4 (например, циметидин, кетоконазол и др.) могут ингибировать метаболизм эстрадиола.

На основании исследований взаимодействия in vitro, а также исследования in vivo на женщинах добровольцах, принимающих омепразол, симвастатин и мидазолам в качестве маркеров, можно заключить, что влияние дроспиренона в дозе 3 мг на метаболизм других лекарственных субстанций маловероятен.

Применение комбинации Дроспиренон + Эстрадиол у женщин, получающих антигипертензивную терапию (например, ингибиторы АПФ, антагонисты рецепторов ангиотензина II, гидрохлоротиазид), может несколько увеличивать антигипертензивный эффект.

Увеличение уровня сывороточного калия при сочетанном приёме комбинации Дроспиренон + Эстрадиол и нестероидных противовоспалительных средств или антигипертензивных препаратов маловероятно. Совместное применение трёх вышеуказанных типов препаратов может приводить к незначительному повышению уровня сывороточного калия, более выраженному у женщин, страдающих сахарным диабетом 1 и 2 типа.

В редких случаях на фоне сопутствующего приёма некоторых антибиотиков (в том числе пенициллиновой и тетрациклиновой групп) наблюдалось снижение концентрации эстрадиола.

Препараты, в значительной степени подвергающиеся конъюгации (в том числе парацетамол), могут увеличивать биодоступность эстрадиола вследствие конкурентного ингибирования системы конъюгации в процессе всасывания.

Этанол может повышать концентрацию циркулирующего эстрадиола.

Комбинация Дроспиренон + Эстрадиол не применяется с целью контрацепции. При необходимости контрацепции, следует применять негормональные методы (за исключением календарного и температурного методов). При подозрении на беременность, следует приостановить приём препарата до тех пор, пока беременность не будет исключена.

В ряде контролируемых рандомизированных, а также эпидемиологических исследований выявлен повышенный относительный риск развития венозной тромбоэмболии (в том числе тромбоза глубоких вен) на фоне заместительной гормональной терапии. Поэтому, при назначении заместительной гормональной терапии женщинам с факторами риска венозной тромбоэмболии необходимо соотнести риск и пользу и обсудить с пациенткой.

Факторы риска развития венозной тромбоэмболии включают индивидуальный и семейный анамнез (наличие венозной тромбоэмболии у ближайших родственников в относительно молодом возрасте может указывать на генетическую предрасположенность) и выраженное ожирение. Риск венозной тромбоэмболии также повышается с возрастом. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии венозной тромбоэмболии остаётся спорным.

Риск венозной тромбоэмболии может временно повышаться при длительной иммобилизации, обширных плановых, травматологических операциях или массивной травме. В зависимости от причины или продолжительности иммобилизации следует решить вопрос о целесообразности временного прекращения заместительной гормональной терапии.

Следует немедленно прекратить лечение при появлении симптомов тромботических нарушений или при подозрении на их возникновение.

В ходе рандомизированных контролируемых исследований при длительном применении комбинированных конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона не было получено доказательств положительного влияния на сердечно-сосудистую систему. Также был обнаружен возросший риск возникновения инсульта. До настоящего времени не проводилось долгосрочных рандомизированных контролируемых исследований с другими препаратами для заместительной гормональной терапии с целью выявления положительного эффекта в отношении показателей заболеваемости и смертности, касающихся сердечно-сосудистой системы. Поэтому неизвестно, распространяется ли повышенный риск на препараты для заместительной гормональной терапии, содержащие другие виды эстрогенов и прогестагенов.

При длительной монотерапии эстрогенами повышается риск развития гиперплазии или карциномы эндометрия. Исследования подтвердили, что комбинация с гестагенами снижает риск гиперплазии и рака эндометрия. По данным клинических исследований и результатам наблюдательных исследований был обнаружен возросший риск развития рака молочной железы у женщин, использующих заместительную гормональную терапию в течение нескольких лет. Это может быть связано с более ранней диагностикой, биологическим действием заместительной гормональной терапии или сочетанием обоих факторов. Относительный риск возрастает с увеличением продолжительности лечения (на 2,3 % за 1 год использования). Это сопоставимо с увеличением риска возникновения рака молочных желёз у женщин с каждым годом задержки наступления естественной менопаузы (на 2,8 % за 1 год задержки). Повышенный риск постепенно снижается до обычного уровня в течение первых 5 лет после прекращения заместительной гормональной терапии. Рак молочной железы, выявленный у женщин, принимающих заместительную гормональную терапию, обычно носит более локализованный характер, чем у женщин, её не принимавших.

Заместительная гормональная терапия увеличивает маммографическую плотность молочных желёз, что в некоторых случаях может оказывать негативное влияние на рентгенологическое выявление рака молочной железы.

На фоне применения половых гормонов в редких случаях наблюдались доброкачественные, и ещё реже — злокачественные опухоли печени, в отдельных случаях с угрожающими жизни внутрибрюшными кровотечениями. При появлении болей в верхней половине живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Установлено, что эстрогены увеличивают литогенность желчи, что повышает риск развития холелитиаза у предрасположенных пациентов.

Следует немедленно прекратить лечение, при появлении впервые мигренеподобных или частых и необычайно сильных головных болях, а также при появлении др. симптомов — возможных предвестников тромботического инсульта головного мозга.

Взаимосвязь между заместительной гормональной терапией и развитием клинически выраженной артериальной гипертензии не установлена. У женщин, принимающих заместительную гормональную терапию, описано незначительное повышение артериального давления, клинически значимое повышение отмечается редко. Однако, в отдельных случаях, при развитии на фоне приёма заместительной гормональной терапии стойкой клинически значимой артериальной гипертензии необходимо рассмотреть вопрос об отмене заместительной гормональной терапии.

При почечной недостаточности может снижаться способность выведения K⁺. Приём дроспиренона не влияет на концентрацию K⁺ в сыворотке у пациенток с лёгкой и умеренной степенью почечной недостаточности. Риск развития гиперкалиемии теоретически нельзя исключить в группе пациенток, у которых концентрация K⁺ в сыворотке до лечения определялась на верхней границе нормы, и которые дополнительно принимают калийсберегающие препараты.

При нетяжёлых нарушениях функции печени, в том числе различных формах гипербилирубинемии (синдром Дубина-Джонсона, Ротора), необходимы наблюдение врача, а также периодические исследования функции печени. При ухудшении показателей функции печени заместительную гормональную терапию следует отменить.

При рецидиве холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся в первый раз во время беременности или предшествующего лечения половыми гормонами, необходимо немедленно прекратить заместительную гормональную терапию.

Необходимо особое наблюдение за женщинами с умеренной гипертриглицеридемией. В подобных случаях применение заместительной гормональной терапии может вызвать дальнейшее возрастание концентрации триглицеридов в крови, что повышает риск развития острого панкреатита.

Хотя заместительная гормональная терапия может влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, необходимости изменять схему лечения больных сахарным диабетом при проведении заместительной гормональной терапии, обычно не возникает. Тем не менее, женщины, страдающие сахарным диабетом, при проведении заместительной гормональной терапии должны находиться под наблюдением.

У некоторых пациенток под действием заместительной гормональной терапии могут развиться нежелательные проявления стимуляции эстрогенами, в том числе патологическое маточное кровотечение. Частые или персистирующие патологические маточные кровотечения на фоне лечения являются показанием для исследования эндометрия.

Если лечение нерегулярных менструальных циклов не даёт результатов, следует провести обследование для исключения заболевания органического характера.

Под влиянием эстрогенов миома матки может увеличиться в размерах. В этом случае лечение должно быть прекращено.

Рекомендуется прекратить лечение при развитии рецидива эндометриоза на фоне заместительной гормональной терапии.

При подозрении на наличие пролактиномы перед началом лечения следует исключить это заболевание.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Во время проведения заместительной гормональной терапии женщины со склонностью к возникновению хлоазмы должны избегать длительного пребывания на солнце или УФ-излучения.

Следующие состояния могут возникать или усугубляться на фоне заместительной гормональной терапии (взаимосвязь не доказана): эпилепсия, доброкачественные опухоли молочных желёз, бронхиальная астма, мигрень, порфирия, отосклероз, системная красная волчанка, малая хорея.

Перед началом или возобновлением заместительной гормональной терапии женщине рекомендуется пройти тщательное общемедицинское и гинекологическое обследование (включая исследование молочных желёз и цитологическое исследование цервикальной слизи), исключить беременность. Кроме того, следует исключить нарушения системы свёртывания крови. Периодически следует проводить контрольные обследования.

Приём половых гормонов может влиять на биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, на содержание в плазме транспортных белков, таких как ГСПГ и липидные/липопротеиновые фракции, показатели углеводного обмена, коагуляции и фибринолиза. Препарат не оказывает негативного влияния на толерантность к глюкозе.

Заместительная гормональная терапия не назначается во время беременности или кормления грудью. Крупномасштабные эпидемиологические исследования половых гормонов, используемых для контрацепции или заместительной гормональной терапии, не выявили увеличения риска развития врождённых дефектов у детей, родившихся у женщин, которые принимали такие гормоны до беременности.

• АТХ

  G03FA17

• Фармакологическая группа

  Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  M81.0 Постменопаузный остеопороз

  M81.1 Остеопороз после удаления яичников

  N95 Нарушения менопаузы и другие нарушения в околоменопаузном периоде

  N95.1 Менопауза и климактерическое состояние у женщины

  N95.2 Постменопаузный атрофический вагинит

  N95.3 Состояния, связанные с искусственно вызванной менопаузой

  N95.9 Менопаузные и предменопаузные нарушения неуточнённые

  R23.4 Изменения структуры кожи

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)