Дротрекогин альфа (активированный)

Дротрекогин альфа (активированный) — антикоагулянт непрямого действия. Активированный протеин C оказывает антитромботическое действие путём ингибирования Va и VIIIa факторов свёртывания крови, in vitro оказывает непрямое профибринолитическое действие благодаря своей способности подавлять ингибитор активатора плазминогена-1 и ограничивать выработку активированного тромбин-активируемого ингибитора фибринолиза.

Кроме того, обладает противовоспалительным действием, обусловленным подавлением фактора некроза опухолей, синтезируемого моноцитами, блокированием адгезии лейкоцитов к селектинам, а также ограничением тромбин-индуцированной воспалительной реакции в эндотелии сосудов микроциркуляторного русла.

Механизм, благодаря которому наблюдается снижение риска смертности пациентов, страдающих тяжёлым сепсисом, до конца не выяснен. У пациентов, страдающих тяжёлым сепсисом, инфузия дротрекогина альфа в течение 48 часов или 96 часов приводила к дозозависимому снижению уровня D-димера и IL-6. По сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у пациентов, получавших дротрекогин альфа, наблюдалось более быстрое снижение уровня D-димера, ИАП-1, уровня тромбин-антитромбина, протромбина F-1.2, IL-6, более быстрое повышение уровня эндогенного протеина C и антитромбина, а также нормализация уровня плазминогена.

Дротрекогин альфа и эндогенный человеческий активированный протеин C инактивируются эндогенными ингибиторами протеазы плазмы. Концентрация активированного протеина C в плазме у здоровых субъектов и у пациентов, страдающих тяжёлым сепсисом, обычно ниже уровня минимально определяемой концентрации.

У пациентов, страдающих тяжёлым сепсисом, инфузия дротрекогина альфа в дозе от 12 мкг/кг/час до 30 мкг/кг/час быстро создаёт равновесную концентрацию (C_ss), которая пропорциональна интенсивности инфузии. Средний клиренс дротрекогина альфа составляет 40 л/час (от 27 до 52 л/час). Средняя C_ss, равная 45 нг/мл (от 35 до 62 нг/мл), достигалась в течение 2 часов с начала инфузии. У большинства пациентов концентрация дротрекогина альфа в плазме снижается ниже предела количественного определения (10 нг/мл) в течение 2 часов с момента прекращения инфузии. Клиренс — 40 л/ч (от 27 до 52 л/ч). Плазменный клиренс дротрекогина альфа у пациентов, страдающих тяжёлым сепсисом, приблизительно на 50 % выше, чем у здоровых людей.

Особые группы пациентов

У взрослых пациентов, страдающих тяжёлым сепсисом, плазменный клиренс дротрекогина альфа практически не зависит от возраста, пола, выраженности нарушений функций печени или почек и не требует коррекции режима дозирования.

Терминальная стадия почечной недостаточности

У пациентов, не страдающих тяжёлым сепсисом и находящихся на гемодиализе, средний плазменный клиренс дротрекогина альфа при введении препарата не в дни проведения гемодиализа составлял 30 ± 8 л/час. У пациентов, не страдающих тяжёлым сепсисом, которым проводился перитонеальный диализ, плазменный клиренс дротрекогина альфа составлял 23 ± 4 л/час. Такие показатели плазменного клиренса практически не отличались от показателей, наблюдавшихся у здоровых людей — (28 ± 9 л/час) (n=190).

В группе дротрекогина альфа (активированного) наблюдалось большее число кровотечений в органы центральной нервной системы, по сравнению с группой плацебо.

Случаи фатальных кровотечений в органы центральной нервной системы, тяжёлых кровотечений (в период инфузий и 28-дневный период исследования), серьёзные нежелательные явления, а также ампутации происходили в группах дротрекогина альфа (активированного) и плацебо с одинаковой частотой.

Сепсис, сопровождающийся острой полиорганной недостаточностью, с высоким риском смерти.

• Повышенная чувствительность;
• внутреннее кровотечение;
• недавно перенесённый (в течение предшествующих 3 месяцев) геморрагический инсульт;
• недавно перенесённая (в течение предшествующих 2 месяцев) внутричерепная операция или операция на спинном мозге;
• тяжёлая черепно-мозговая травма (в том числе недавно перенесённая);
• травма, сопровождающаяся высоким риском развития угрожающих жизни кровотечений;
• наличие эпидурального катетера;
• внутричерепные опухоли/образования или признаки мозговой грыжи;
• беременность;
• лактация;
• возраст до 18 лет.

• Лечение гепарином (в дозе более 15 ЕД/кг/ч);
• тромбоцитопения (число тромбоцитов — менее 30 000 × 10⁶/л, даже если число тромбоцитов увеличилось после трансфузии);
• протромбиновое время — более 3 минут;
• недавно перенесённое (в течение предшествующих 6 недель) желудочно-кишечное кровотечение;
• тромболитическая терапия в анамнезе (в течение предшествующих 3 суток);
• приём (в течение предшествующих 7 суток) пероральных антикоагулянтов или ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa;
• приём (в течение предшествующих 7 суток) ацетилсалициловой кислоты в дозе более 650 мг/сут или других ингибиторов агрегации тромбоцитов;
• недавно перенесённый (в течение предшествующих 3 месяцев) ишемический инсульт;
• внутричерепные сосудистые аномалии, аневризмы;
• геморрагический диатез;
• тяжёлое хроническое заболевание печени;
• другие состояния, при которых существует высокий риск развития кровотечений или трудности их остановки, обусловленные локализацией.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дротрекогина альфа при беременности не проведено.

Исследования на животных не проведены.

Неизвестно, оказывает ли препарат немедленное или отсроченное неблагоприятное воздействие на плод.

Применение дротрекогина альфа во время беременности противопоказано, за исключением случаев отсутствия альтернатив, по назначению врача и, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дротрекогина альфа в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции дротрекогина альфа в человеческое молоко нет.

Рекомендуется прекратить кормление грудью в случае применения препарата.

Внутривенно, со скоростью 24 мкг/кг/ч, в течение 96 часов (не рекомендуется увеличение дозы или болюсное введение). Перед введением содержимое флакона 5 мг разводят 2,5 мл стерильной воды для инъекций; содержимое флакона 20 мг — 10 мл стерильной воды для инъекций. Концентрация полученного раствора должна составить 2 мг/мл. Затем к содержимому флакона медленно добавляют стерильную воду для инъекций. Осторожно взбалтывают каждый флакон до полного растворения лиофилизата и дополнительно разводят стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида. Затем медленно набирают соответствующее количество раствора препарата из флакона и добавляют его в контейнер капельницы, содержащий 0,9 % раствор натрия хлорида.

При использовании насоса для внутривенного введения раствор препарата обычно разводится стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида до концентрации 0,1–0,2 мг/мл.

При использовании шприцевого насоса раствор препарата обычно разводится стерильным 0,9 % раствором натрия хлорида до концентрации 0,1–1 мг/мл. При введении препарата в низких концентрациях (менее 0,2 мг/мл) с низкой скоростью (менее 5 мл/ч) инфузия должна осуществляться приблизительно 15 минут со скоростью около 5 мл/ч.

Со стороны системы кроветворения

Кровотечение, чаще всего развивающееся во время инфузии.

В клинических исследованиях у 25 % пациентов встречалось хотя бы однократное кровотечение преимущественно в виде экхимозов или кровотечения из желудочно-кишечного тракта. Серьёзные кровотечения (к которым относят внутричерепные кровотечения, жизнеугрожающие кровотечения, кровотечения, потребовавшие введение более чем 3 единиц эритроцитарной массы в день в течение 2 последовательных дней, или любое кровотечение, оценённое как серьёзное побочное действие) встречались у 3,5 % пациентов. При развитии кровотечения — немедленно отменить дротрекогин альфа, после остановки кровотечения возможно возобновление терапии, после тщательного обсуждения.

Симптомы

Сообщалось о случаях передозировки препаратом. В большинстве случаев (пациенты получили дозу в 60 раз превышающую рекомендованную дозу) не отмечалось побочных реакций. В остальных случаях наблюдались кровотечения, связанные с сепсисом.

Лечение

Антидоты неизвестны. При передозировке следует немедленно прекратить инфузию препарата, установить тщательный контроль за возможным кровотечением и проводить симптоматическое лечение.

С осторожностью применять в комбинации с другими лекарственными препаратами, оказывающими влияние на гемостаз.

Каждый пациент перед началом терапии должен быть тщательно обследован, а ожидаемый эффект от лечения должен быть сопоставлен с возможным риском применения препарата.

При возникновении клинически значимых кровотечений следует немедленно прекратить инфузию. Продолжение возможно только после достижения адекватных показателей гемостаза.

Применение дротрекогина альфа следует прекратить за 2 часа до хирургического вмешательства или других процедур, связанных с повышенным риском развития кровотечений. При достижении адекватных показателей гемостаза введение дротрекогина альфа может быть начато спустя 12 часов после объёмных инвазивных процедур и хирургических операций или возобновлено немедленно после неосложнённых менее инвазивных вмешательств.

Дротрекогин альфа может повышать АЧТВ в различной степени. В связи с этим значение АЧТВ нельзя использовать для оценки выраженности коагулопатии в ходе инфузии дротрекогина альфа. На значения протромбинового времени дротрекогин альфа оказывает минимальное влияние, поэтому данный показатель можно использовать для оценки выраженности коагулопатии у данной категории больных.

При применении дротрекогина альфа существует вероятность потенциальной иммуногенности.

Безопасность и эффективность применения дротрекогина альфа у новорождённых (гестационный возраст 38 недель) и у детей в возрасте до 18 лет не изучалась. Данные об эффективности у взрослых пациентов с тяжёлым сепсисом и высоким риском смерти не могут быть экстраполированы на детей с тяжёлым сепсисом.

Поскольку в состав препарата не входят антибактериальные консерванты, его желательно использовать сразу после приготовления раствора (можно хранить при комнатной температуре 15–30 °C не более 3 часов). Внутривенное введение должно быть завершено в течение 12 часов с момента приготовления внутривенного раствора.

• АТХ

  B01AD10

• Фармакологическая группа

  Антикоагулянты

• Коды МКБ 10

  A40 Стрептококковая септицемия

  A41 Другая септицемия

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)