Дурвалумаб

Механизм действия

Экспрессия белка лиганда рецептора программируемой гибели клетки 1 (PD-L1) является ответом на воздействие адаптивной иммунной системы, который позволяет опухолям избегать обнаружения и элиминации иммунной системой. Экспрессия PD-L1 может индуцироваться воспалительными сигналами (например, IFN-гамма) и происходить как в опухолевых клетках, так и в опухолеассоциированных иммунных клетках микроокружения опухоли. PD-L1 блокирует функции и активацию Т-клеток посредством взаимодействия с PD-1 и CD80 (B7.1). Связываясь с соответствующими рецепторами, PD-L1 уменьшает цитотоксическую активность Т-клеток, пролиферацию и выработку цитокинов.

Дурвалумаб является полностью человеческим, высокоаффинным моноклональным антителом, иммуноглобулином G1_каппа (IgGlK), которое селективно блокирует взаимодействие PD-L1 с PD-1 или CD80 (В7.1), при этом не затрагивая взаимодействие между PD-1 и PD-L2.

Дурвалумаб не индуцирует антителозависимую клеточную цитотоксичность. Селективная блокада взаимодействий между PD-L1 и PD-1 и PD-L1 и CD80 приводит к усилению противоопухолевого иммунного ответа, который может привести к элиминации опухоли. В доклинических исследованиях блокада PD-L1 приводила к увеличению активации Т-лимфоцитов и к уменьшению размеров опухолей.

Фармакокинетику дурвалумаба изучали у 1902 пациентов, при этом дозы варьировали от 0,1 мг/кг до 20 мг/кг, а препарат вводили один раз в 2, 3 или 4 недели. Фармакокинетическое воздействие увеличивалось более чем пропорционально дозе (нелинейная фармакокинетика) при дозах, составляющих <3 мг/кг, и пропорционально дозе (линейная фармакокинетика) при дозах, составляющих ≥3 мг/кг. Равновесное состояние достигалось примерно через 16 недель.,/p>

На основании популяционного фармакокинетического анализа, включавшего данные 1878 пациентов, получавших препарат в дозах ≥10 мг/кг каждые 2 недели, среднее геометрическое объёма распределения в равновесном состоянии (V_ss) составляло 5,64 л. Клиренс дурвалумаба уменьшался с течением времени, что приводило к среднему геометрическому клиренса в равновесном состоянии (CLss), равному 8,16 мл/час на 365 день терапии; уменьшение CLss не считается клинически значимым. Исходя из клиренса исходного уровня, период полувыведения (T_½) составлял приблизительно 18 дней.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Возраст (19–96 лет), масса тела (34–149 кг), пол, наличие антител к дурвалумабу, концентрация альбумина, активность лактатдегидрогеназы, концентрация креатинина, концентрация растворимого PD-L1, тип опухоли, расовая принадлежность, нарушение функции почек лёгкой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) 60–89 мл/мин), нарушение функции почек средней степени тяжести (КК 30–59 мл/мин), нарушение функции печени лёгкой степени (билирубин ≤ верхней границы нормы (ВГН) и активность аспартатаминотрансферазы (ACT) > ВГН или концентрация билирубина > ВГН до 1,5 × ВГН при любой активности ACT) и общее состояние по шкале ВОЗ/ECOG не оказывали клинически значимого воздействия на фармакокинетику дурвалумаба.

Влияние нарушения функции почек тяжёлой степени (КК 15–29 мл/мин) или нарушения функции печени средней степени тяжести (концентрация билирубина >1,5 × ВГН до 3 × ВГН и любая активность ACT) и нарушения функции печени тяжёлой степени (концентрация билирубина >3 × ВГН и любая активность ACT) на фармакокинетику дурвалумаба неизвестно.

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы у пожилых пациентов (≥65 лет) не требуется. Из 476 пациентов с местнораспространённым нерезектабельным немелкоклеточным раком лёгкого (НМРЛ) в исследовании PACIFIC (первичная популяция для оценки эффективности), получавших дурвалумаб, 215 пациентов были в возрасте 65 лет и старше. В целом, между пациентами в возрасте 65 лет и старше и более молодыми пациентами не отмечалось различий в профилях безопасности.

Нерезектабельный местнораспространённый немелкоклеточный рак лёгкого у взрослых пациентов, у которых не выявлено прогрессирование заболевания после химиолучевой терапии на основе препаратов платины.

• Повышенная чувствительность к дурвалумабу;
• нарушение функции печени средней и тяжёлой степени тяжести;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• детский возраст до 18 лет.

Тяжёлые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни.

Женщины с сохранённой детородной функцией

Женщины с сохранённой детородной функцией должны использовать надёжные методы контрацепции во время терапии дурвалумабом и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Беременность

Данные о применении дурвалумаба у беременных женщин отсутствуют. С учётом механизма действия, дурвалумаб может оказывать влияние на течение беременности и вредное воздействие на плод при его применении во время беременности. На модели аллогенной беременности у мышей было показано, что нарушение передачи сигнала через PD-L1 приводит к увеличению частоты потери плода. В исследованиях у животных не было выявлено репродуктивной токсичности. Человеческий иммуноглобулин IgGl проникает через плацентарный барьер. В исследованиях на животных было показано, что дурвалумаб также проникает через плацентарный барьер. Применение дурвалумаба во время беременности может причинить вред плоду. Поэтому дурвалумаб не должен применяться во время беременности и при отсутствии надёжной контрацепции во время терапии, и, как минимум, в течение 3 месяцев после введения последней дозы препарата.

Грудное вскармливание

Нет информации, касающейся экскреции дурвалумаба в грудное молоко. По результатам токсикологических исследований в молоке яванских макак на 28 день после родов был выявлен дурвалумаб в низких концентрациях. У человека моноклональные антитела могут выделяться в грудное молоко, однако нет данных об их возможной абсорбции и вреде для новорождённого. Тем не менее, нельзя исключить риск для младенцев, получающих грудное вскармливание. Поэтому следует либо прекратить грудное вскармливание, либо воздержаться от терапии дурвалумабом с учётом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы терапии дурвалумабом для женщины.

Фертильность

Данные о возможном влиянии дурвалумаба на фертильность у животных и у человека отсутствуют.

Рекомендуемая доза дурвалумаба составляет 10 мг/кг, дурвалумаб вводится с помощью внутривенной инфузии в течение 60 минут каждые 2 недели до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Наиболее частые побочные эффекты дурвалумаба включают: утомляемость, мышечно-скелетные боли, запор, снижение аппетита, тошнота, отёки конечностей, инфекции мочевыводящих путей, боли в животе, диарея, лихорадка, одышка, кашель и сыпь.

При передозировке препарата специфическое лечение отсутствует, симптомы передозировки не установлены. В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и общие поддерживающие мероприятия.

Применение системных глюкокортикостероидов или иммуносупрессантов до начала терапии дурвалумабом, за исключением системных глюкокортикостероидов в физиологической дозе (до 10 мг преднизолона в сутки или эквивалент), не рекомендуется из-за возможного влияния на фармакодинамическую активность и эффективность дурвалумаба. Тем не менее, системные глюкокортикостероиды и иммуносупрессанты могут применяться после начала терапии дурвалумабом для лечения иммуноопосредованных нежелательных реакций.

Формальных исследований лекарственных взаимодействий дурвалумаба не проводилось. Поскольку основными путями метаболизма дурвалумаба являются протеиновый катаболизм с участием ретикулоэндотелиальной системы и мишень-опосредованный клиренс, взаимодействий с другими лекарственными препаратами на уровне метаболизма не ожидается.

Иммуноопосредованный пневмонит

Иммуноопосредованный пневмонит или интерстициальная болезнь лёгких наблюдался у пациентов, получавших дурвалумаб.

Иммуноопосредованный гепатит

Иммунноопосредованный гепатит наблюдался у пациентов, получавших дурвалумаб.

Иммунноопосредованный колит

Иммуноопосредованный колит или диарея наблюдались у пациентов, получавших дурвалумаб.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

У пациентов, получающих дурвалумаб, наблюдались иммунодефицитные расстройства щитовидной железы, надпочечниковая недостаточность, сахарный диабет 1-го типа и гипофизит/гипопитуитаризм.

Другие побочные реакции, связанные с иммунной системой

Дурвалумаб вызвал развитие иммунноопосредованной сыпи. Другие побочные реакции, связанные с иммунной системой включали асептический менингит, гемолитическую анемию, иммунную тромбоцитопеническую пурпуру, миокардит, миозит, нефрит, увеит и кератит.

Инфекции

Серьёзные инфекции, включая сепсис, некротический фасциит и остеомиелит, наблюдались у пациентов, получавших дурвалумаб.

Инфузионные реакции

Сообщалось о серьёзных инфузионные реакциях у пациентов, получавших дурвалумаб.

• АТХ

  L01XC28, L01FF03

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Коды МКБ 10

  C34.9 Злокачественное новообразование бронхов или лёгкого неуточнённой локализации

  C67.9 Злокачественное новообразование мочевого пузыря неуточнённой части

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)