Дувелисиб

Дувелисиб — противоопухолевый препарат, двойной избирательный ингибитор δ- и γ-изоформ фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K), экспрессируемых в нормальных и злокачественных B-клетках. Дувелисиб вызывал ингибирование роста и снижение жизнеспособности клеточных линий, полученных из злокачественных B-клеток, и в первичных опухолевых клетках хронического лимфоцитарного лейкоза. Дувелисиб ингибирует несколько ключевых клеточных сигнальных путей, включая передачу сигналов B-клеточным рецептором и CXCR12-опосредованный хемотаксис злокачественных B-клеток.

Кроме того, дувелисиб ингибирует CXCR2-индуцированную миграцию T-клеток и М-КСФ (колониестимулирующий фактор) и ИЛ-4 (интерлейкин) управляемую поляризацию М2 макрофагов.

В рекомендуемой дозе 25 мг 2 раза в сутки у пациентов, получавших дувелисиб, наблюдалось снижение содержания фосфорилированной протеинкиназы B, являющейся маркёром ингибирования PI3K в нисходящих сигнальных путях.

Электрофизиология сердца

Влияние многократного приёма дувелисиба в дозировке 25 мг и 75 мг 2 раза в день на интервал QTc оценивали у пациентов, получавших ранее терапию по поводу злокачественных заболеваний крови. Удлинения интервала QTc >20 мс не наблюдалось.

Экспозиция дувелисиба увеличивалась пропорционально дозировке в диапазоне от 8 мг до 75 мг 2 раза в день (от 0,3 до 3 от рекомендуемой дозировки).

После введения дувелисиба в дозе 25 мг 2 раза в день средняя геометрическая величина (CV%) максимальной концентрации (C_max) в равновесном состоянии составляла 1,5 (64 %) мкг/мл, а площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) = 7,9 (77 %) мкг × ч/мл.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность дувелисиба после однократного перорального приёма у здоровых добровольцев в дозировке 25 мг составила 42 %. У пациентов медиана времени достижения C_max (T_max) составила 1–2 ч.

Влияние приёма пищи на фармакокинетику препарата

Дувелисиб можно применять независимо от приёма пищи. Однократный приём дувелисиба одновременно с богатой жирами пищей (приблизительно 50 % от общего потребления калорий) приводил к снижению C_max приблизительно на 37 % и к снижению AUC приблизительно на 6 % по сравнению с приёмом натощак.

Распределение

98 % дувесилиба связывается с белками плазмы крови независимо от концентрации. Среднее соотношение кровь/плазма составляет 0,5. Средняя геометрическая (CV%) величина кажущегося объёма распределения в равновесном состоянии (V_ss/F) составляет 28,5 л (62 %). In vitro показано, что дувелисиб является субстратом Р-гликопротеина (P-gp) и белка резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistance Protein — BCRP).

Метаболизм

Дувелисиб метаболизируется преимущественно изоформой CYP3A4 цитохрома P450.

Выведение

Средняя геометрическая величина (CV%) системного клиренса в равновесном состоянии составляет 4,2 л/ч (56 %) у пациентов с лимфомой и лейкозом. Средняя геометрическая величина (CV%) конечного периода полувыведения (T_½) дувелисиба составляет 4,7 ч (57 %).

После перорального приёма однократной дозы 25 мг меченного радиоактивным изотопом дувелисиба, 79 % радиоактивных веществ выводилось с калом (11 % в неизменённом виде) и 14 % почками (<1 % в неизменённом виде).

Особые популяции пациентов

Возраст (от 18 до 90 лет), пол, раса, почечная недостаточность (клиренс креатинина (КК) от 23 до 80 мл/мин), печёночная недостаточность (класс A, B и C по шкале Чайлд-Пью) и масса тела (от 40 до 154 кг) не оказывали клинически значимого влияния на экспозицию дувелисиба.

Исследования взаимодействия с лекарственными средствами

Мощные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A

Одновременный пероральный приём с мощным ингибитором изофермента CYP3A кетоконазола (в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 5 дней) с однократной дозой 10 мг дувелисиба у здоровых добровольцев (n = 16) повышал C_max дувелисиба в 1,7 раз и AUC в 4 раза. Фармакокинетическое моделирование, основанное на физиологии, показало, что при применении дувелисиба одновременно с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, такими как кетоконазол (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»), наблюдается повышение экспозиции дувелисиба в равновесном состоянии приблизительно в 2 раза. Фармакокинетические моделирование и симуляция, основанные на физиологии, показали, что одновременно применяемые слабые или умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4 не оказывали влияния на экспозицию дувелисиба.

Мощные и умеренные индукторы изофермента CYP3A4

Одновременный приём рифампицина, мощного индуктора изофермента CYP3A, в дозе 600 мг 1 раз в день в течение 7 дней с однократной пероральной дозой 25 мг дувелисиба у здоровых добровольцев (N = 13) снижало C_max дувелисиб на 66 % и AUC на 82 %.

Влияние умеренной индукции изофермента CYP3A4 не изучалось (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Субстраты изофермента CYP3A4

Многократный приём дувелисиба в дозе 25 мг 2 раза в день в течение 5 дней одновременно с однократным пероральным приёмом 2 мг мидазолама, чувствительного субстрата изофермента CYP3A4, у здоровых добровольцев (N = 14), повышало AUC мидазолама в 4,3 раза и С_max в 2,2 раза (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Исследования in vitro

Дувелисиб является субстратом P-gp и BCR.P. Дувелисиб не ингибирует транспортёры органических анионов и катионов OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1BЗ, а также BCRP и P-gp.

Лечение взрослых пациентов при рецидивирующей или рефрактерной фолликулярной лимфоме (ФЛ) после, по крайней мере, двух предшествующих режимов системной терапии.

• Гиперчувствительность к дувелисибу;
• тяжёлые и жизнеугрожающие инфекции;
• цитомегаловирусная (ЦМВ) инфекция (с клинической картиной и бессимптомная виремия);
• пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii;
• нарушение функции печени (повышение активности печёночных трансаминаз в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН));
• пневмонит неинфекционного генеза;
• диарея лёгкой или умеренной тяжести (частота стула до 6 раз в сутки), резистентная к терапии противодиарейными средствами;
• тяжёлая диарея (частота стула более 6 раз в сутки);
• нейтропения (абсолютное число нейтрофилов (АЧН) менее 0,5 × 10⁹/л);
• жизнеугрожающая тромбоцитопения (количество тромбоцитов менее 25 × 10⁹/л);
• тяжёлая тромбоцитопения, сопровождающаяся кровотечением средней степени тяжести;
• одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• дети и подростки младше 18 лет (ввиду недостаточности данных о безопасности и эффективности).

• Инфекции;
• диарея лёгкой или умеренной тяжести, отвечающая на терапию противодиарейными средствами;
• бессимптомный колит лёгкой степени тяжести;
• нарушение функции печени (повышение активности печёночных трансаминаз менее, чем в 5 раз ВГН);
• нейтропения (АЧН 0,5–1,0 × 10⁹/л);
• тяжёлая тромобоцитопения, сопровождающаяся кровотечением лёгкой степени тяжести;
• одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения дувелисиба при беременности у человека не проведено.

Опыт применения препарата во время беременности отсутствует. В исследованиях репродуктивной токсичности введение дувелисиба беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозировках приблизительно в 10 и 39 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека (25 мг 2 раза в сутки) приводило к нежелательным исходам, связанным с развитием плода, включая эмбриофетальную смертность (резорбции, постимплантационные потери и уменьшение числа жизнеспособных плодов), изменения в процессе роста (низкая масса плода) и аномалии строения (пороки развития).

Расчётный риск пороков развития и самопроизвольного аборта в популяции неизвестен.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу. Если у партнёрши пациента, принимающего дувелисиб, наступает беременность, врачу необходимо сообщить о возможных неблагоприятных эффектах для плода.

Если дувелисиб применяется в период беременности или беременность наступила во время лечения, пациентка должна быть предупреждена о потенциальной опасности для плода.

Пациентам во время лечения и как минимум в течение 1 месяца после следует использовать надёжные методы контрацепции.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения дувелисиба в период грудного вскармливания не проведено.

Специальных исследований по безопасности применения дувелисиба в период грудного вскармливания не проведено.

Данных об экскреции дувелисиба в грудное молоко нет. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью во время приёма препарата и в течение 1 месяца после приёма последней дозы.

Применение противопоказано (ввиду недостаточности данных о безопасности и эффективности).

Перорально (внутрь).

В клинических исследованиях дувелисиба наблюдались следующие основные связанные с препаратом нежелательные реакции: инфекции, диарея или колит, кожные реакции, пневмонит, гепатотоксичность, нейтропения (см. раздел «Особые указания»).

Поскольку клинические исследования лекарственного средства проводятся в условиях с высокой вариабельностью, наблюдаемая в них частота нежелательный реакций, не может напрямую сравниваться с таковой в клинических исследованиях другого лекарственного средства и может не отражать частоты нежелательных реакций, наблюдаемые в реальной клиническое практике.

Данные, представленные ниже, отражают экспозицию дувелисиба в двух не сравнительных открытых клинических исследованиях: одно открытое расширенное исследование и одно рандомизированное открытое с активным контролем.

В обоих клинических исследованиях приняли участия 442 пациента, ранее получавшие терапию по поводу злокачественных заболеваний крови (69 % — пациенты с хроническим лимфоцитарным лейкозом и лимфомой из малых лимфоцитов (ХЛЛ/ЛМЛ), 22 % — с фолликулярной лимфомой (ФЛ). Пациенты принимали дувелисиб 25 мг 2 раза в сутки до наступления неприемлемых токсических эффектов или прогрессирования заболевания. Медиана длительности экспозиции составила 9 месяцев (0,1–53 месяца), у 36 % пациентов (160 из 442 пациентов) длительность экспозиции составила как минимум 12 месяцев.

Медиана возраста пациентов (n = 442) составила 67 лет (30–90 лет), среди них — 65 % пациентов мужского пола, 92 % — европеоидной расы, у 93 % пациентов показатель общего состояния по шкале Восточной объединённой онкологической группы (ECOG) составил 0–1.

Медиана предшествующих линий терапии составляла 2. Условиями клинического исследования было предусмотрено включение пациентов с активностью печёночных трансаминаз ≤3 верхней границы нормы (ВГН), общего билирубина ≤1,5 ВГН и сывороточного креатинина ≤1,5 ВГН. Пациенты, получавшие терапию ингибиторами PI3K в течение 4 недель, в исследование не включались.

В течение 30 дней после приёма последней дозы нежелательные реакции с летальным исходом наблюдались у 36 пациентов (8 %), получавших дувелисиб 25 мг 2 раза в сутки.

Серьёзные нежелательные реакции отмечены у 289 пациентов (65 %). Наиболее частыми нежелательными реакциями являлись инфекции (31 %), диарея или колит (18 %), пневмония (17 %), сыпь (5 %) и пневмонит (5 %).

У 156 пациентов (35 %) нежелательные реакции приводили к прекращению лечения дувелисибом.

Наиболее частыми причинами прекращения терапии были диарея или колит, инфекции и сыпь. 104 пациентам (24 %) вследствие нежелательных реакций была снижена доза препарата.

Наиболее частыми причинами снижения дозы являлись диарея или колит и повышение активности трансаминаз. Медиана времени до первой коррекции дозы или прекращения лечения составила 4 месяца (0,1–27 месяцев), у 75 % пациентов первая коррекция дозы или прекращение лечения состоялось в течение 7 месяцев.

В таблице 1 представлены наиболее частые нежелательные реакции, наблюдавшиеся у пациентов, получавших дувелисиб 25 мг 2 раза в сутки; в таблице 2 — отклонения лабораторных показателей, связанные с лечением. Наиболее частыми нежелательными реакциями (наблюдались у ≥20 % пациентов) являлись диарея или колит, нейтропения, сыпь, слабость, лихорадка, кашель, тошнота, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, мышечно-скелетная боль и анемия.

¹ Групповой термин, объединяющий несколько терминов предпочтительного употребления.

² Диарея или колит включают термины предпочтительного употребления: колит, энтероколит, микроскопический колит, язвенный колит, диарея, геморрагическая диарея.

³ Повышение активности трансаминаз включает термины предпочтительного употребления: повышение активности «печёночных» трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT)), гипертрансаминаземия, гепатоцеллюлярное повреждение, гепатотоксичность.

⁴ Пневмония включает термины предпочтительного употребления: все термины предпочтительного употребления, содержащие слово «пневмония» за исключением «аспирационная пневмония»; бронхопневмония, бронхолёгочный аспергиллёз.

⁵ Сыпь включает термины предпочтительного употребления: дерматит (в том числе аллергический, эксфолиативный, периваскулярный), эритема (в том числе мультиформная), сыпь (в том числе эксфолиативную, эритематозную, фолликулярную, генерализованную, пятнистую и папулёзную, зудящую, пустулёзную), токсический эпидермальный некролиз и токсикодермия, лекарственную реакцию с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром), лекарственный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона.

Жизнеугрожающие нежелательные реакции наблюдались у ≥2 % пациентов, принимавших дувелисиб, и включали нейтропению (18 %), тромбоцитопению (6 %), сепсис (3 %), гипокалиемию и повышение липазы (по 2 %), пневмонию и пневмонит (по 2 %).

⁶ Включают вновь возникшие изменения лабораторных показателей, а также ухудшившиеся по сравнению с исходным значением.

⁷ Проценты рассчитаны на основании числа пациентов, имеющих как минимум одну оценку лабораторных показателей после исходного значения; не все пациенты были доступны для оценки.

Жизнеугрожающие изменения лабораторных показателей развились у ≥2 % пациентов и включали нейтропению (24 %), тромбоцитопению (7 %), повышение липазы (4 %), лимфоцитопению (3 %) и лейкопению (2 %).

Индукторы изофермента CYP3A

Одновременное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A снижает AUC дувелисиба (см. раздел «Фармакокинетика»), в результате чего может снижаться эффективность дувелисиба. Противопоказано совместное применение препарата с мощными индукторами изофермента CYP3A.

Ингибиторы изофермента CYP3A

Одновременное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A увеличивает AUC дувелисиба (см. раздел «Фармакокинетика»), в результате чего может увеличиваться риск токсичности дувелисиба. При совместном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 дозу препарата следует снизить в соответствии с рекомендациями лекарственной формы.

Субстраты изофермента CYP3A

При одновременном применении дувелисиба повышается AUC чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Фармакокинетика»), что может увеличивать риск токсичности этих лекарственных средств. Следует рассмотреть снижение дозы лекарственных препаратов — чувствительных субстратов изофермента CYP3A4 и проводить мониторинг симптомов их токсичности.

Инфекции

Серьёзные, включая летальные (у 18 из 442 пациентов; 4 %), инфекции наблюдались у 31 % пациентов, получавших лечение дувелисибом 25 мг 2 раза в сутки (n = 442).

Наиболее частыми серьёзными инфекциями были пневмония, сепсис и респираторные инфекции нижних дыхательных путей. Медиана времени до развития инфекции любой степени тяжести составляла 3 месяца (1 день–32 месяца), 75 % случаев инфекций развились в течение 6 месяцев.

Необходимо провести лечение инфекций до начала применения дувелисибаа.

Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о любых новых или ухудшении существующих симптомов инфекций. При инфекциях тяжёлой степени и выше необходимо приостановить лечение препаратом до разрешения инфекции. Затем возобновить лечение в той же или сниженной дозе.

Серьёзные, включая летальные, пневмонии, вызванные Pneumocystis jirovecii, наблюдались у 1 % пациентов, получавших лечение дувелисибом. Во время лечения дувелисибом следует проводить профилактику пневмонии, вызываемой Pneumocystis jirovecii.

После завершения лечения препаратом эту профилактику необходимо продолжать до повышения абсолютного количества CD4+ T-лимфоцитов более 200 клеток/мкл. В случае подозрений на пневмонию, вызванную Pneumocystis jirovecii, любой тяжести, лечение препаратом необходимо приостановить. Если инфекция подтверждена, лечение необходимо прекратить.

ЦМВ-инфекция или её реактивация наблюдались у 1 % пациентов, получавших лечение дувелисибом. Также во время лечения препаратом Копиктра целесообразно рассмотреть возможность профилактического применения противовирусных препаратов с целью предупреждения ЦМВ-инфекции, включая её реактивацию. При наличии клинической картины ЦМВ-инфекции или виремии следует приостановить лечение препаратом до разрешения инфекции или виремии. Если лечение препаратом возобновлено, следует возобновить лечение в той же или сниженной дозе и как минимум ежемесячно обследовать пациентов на предмет реактивации ЦМВ (ПЦР или антигенный тест) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Диарея или колит

Серьёзные, включая летальные (у 1 из 442 пациентов; менее 1 %), диарея или колиты наблюдались у 18 % пациентов, получавших лечение дувелисибом 25 мг 2 раза в сутки (n = 442). Медиана времени до развития диареи или колита любой степени тяжести составляла 4 месяца (1 день–33 месяца), 75 % случаев развились в течение 8 месяцев.

Медиана продолжительности события составила 0,5 месяца (1 день–29 месяцев; 75-й перцентиль: 1 месяц).

Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о возникновении или ухудшении диареи. При неинфекционной диарее или колите необходимо следовать рекомендациям ниже: При диарее лёгкой или средней степени тяжести (частота стула до 6 раз в сутки) или бессимптомном (лёгкой степени тяжести) колите следует начать терапию противодиарейными средствами, коррекции дозы дувелисиба не требуется.

Необходимо как минимум еженедельное наблюдение за пациентом до разрешения диареи или колита. При диарее, резистентной к терапии противодиарейными средствами, следует приостановить лечение препаратом до разрешения симптомов и начать симптоматическую терапию глюкокортикостероидами, действующими в кишечнике, (например, будесонид).

Необходимо как минимум еженедельное наблюдение за пациентом до разрешения симптомов. После разрешения диареи следует рассмотреть возможность возобновления приёма препарата в сниженной дозе.

При боли в животе, стуле со слизью и кровью, изменении ритма дефекации, перитонеальных симптомах или тяжёлой диарее (частота стула более 6 раз в сутки) следует приостановить лечение препаратом и начать симптоматическую терапию глюкокортикостероидами, действующими в кишечнике, (например, будесонид) или глюкокортикостероидами для системного применения. Следует провести обследование пациента, включая колоноскопию, с целью определения этиологии симптомов.

Необходимо как минимум еженедельное наблюдение за пациентом. После разрешения диареи или колита следует возобновить приём препарата в сниженной дозе. При рецидивирующей тяжёлой диарее или рецидивирующем колите любой степени тяжести лечение препаратом необходимо прекратить. Также необходимо прекратить приём дувелисиба при жизнеугрожающей диарее или колите.

Кожные реакции

Серьёзные, включая летальные (у 2 из  442 пациентов; менее 1 %), кожные реакции наблюдались у 5 % пациентов, получавших лечение дувелисибом 25 мг 2 раза в сутки (n = 442). Летальные случаи включали лекарственную реакцию с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) и токсический эпидермальный некролиз.

Медиана времени до развития кожной реакции любой степени тяжести составляла 3 месяца (1 день–29 месяцев, 75-й перцентиль: 6 месяцев) с медианой продолжительности события 1 месяц (1 день–37 месяцев, 75-й перцентиль: 2 месяца).

Проявлениями серьёзных кожных реакций были зуд, эритема и макулопапулёзная сыпь.

Менее частыми проявлениями были экзантема, десквамация, эритродерма, шелушение кожи, некроз кератиноцитов и папулёзная сыпь. Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о любых новых или ухудшении существующих кожных реакций.

Необходимо провести пересмотр сопутствующей терапии с исключением препаратов, потенциально связанных с развитием кожных реакций. При кожных реакциях лёгкой или средней степени тяжести коррекции дозы препарата не требуется, следует начать симптоматическую терапию эмолентами, антигистаминными средствами (при зуде) или глюкокортикостероидами для местного применения и проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента. При тяжёлых кожных реакциях необходимо приостановить приём дувелисиба до разрешения симптомов и начать симптоматическую терапию глюкокортикостероидами (для системного или для местного применения) или антигистаминными средствами (при зуде). Необходимо как минимум еженедельное наблюдение за состоянием пациента до разрешения симптомов. После разрешения кожной реакции следует возобновить приём препарата в сниженной дозе. Если тяжёлая кожная реакция не регрессирует, ухудшается, рецидивирует или является жизнеугрожающей, лечение дувелисибом следует прекратить. У пациентов с синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом или лекарственной реакцией с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром) любой степени тяжести лечение препаратом также необходимо прекратить.

Пневмонит

Серьёзные, включая летальные (у 1 из 442 пациентов; менее 1 %), пневмониты без явной инфекционной причины наблюдались у 5 % пациентов, получавших лечение дувелисибом 25 мг 2 раза в сутки (n = 442). Медиана времени до развития пневмонита любой степени тяжести составляла 4 месяца (9 дней–27 месяцев), 75 % случаев развилось в течение 9 месяцев. Медиана продолжительности события составила 1 месяц, 75 % случаев разрешались к 2 месяцам.

Лечение дувелисибом следует приостановить у пациентов с новыми или прогрессирующими лёгочными симптомами, такими как кашель, одышка, гипоксия, интерстициальные инфильтраты при рентгенологическом обследовании или падение сатурации кислородом более чем на 5 %, а также следует провести оценку этиологии симптомов. У пациентов с инфекционным пневмонитом лечение дувелисибом может быть возобновлено в прежней дозе после разрешения инфекции и лёгочных симптомов. При неинфекционном пневмоните средней степени тяжести необходимо начать терапию глюкокортикостероидами для системного применения и возобновить приём дувелисиба в сниженной дозе после выздоровления. При рецидивирующем или резистентном к терапии глюкокортикостероидами неинфекционном пневмоните лечение дувелисибом следует прекратить. При тяжёлом или жизнеугрожающем неинфекционном пневмоните необходимо прекратить лечение дувелисибом и начать терапию глюкокортикостероидами для системного применения.

Гепатотоксичность

Повышение активности АЛТ и/или ACT тяжёлой или жизнеугрожающей степени развивалось, соответственно, у 8 и 2  % пациентов, получавших лечение дувелисибом 25 мг 2 раза в сутки (n = 442). У 2 % пациентов наблюдалось повышение АЛТ и ACT более чем в 3 ВГН и общего билирубина более чем в 2 ВГН. Медиана времени до развития повышения трансаминаз любой степени тяжести составляла 2 месяца (3 дня–26 месяцев), медиана продолжительности события 1 месяц (1 день–16 месяцев).

Необходимо мониторировать показатели функции печени во время лечения дувелисибом. При повышении активности АЛТ, ACT средней степени тяжести (3–5 ВГН) коррекция дозы препарата не требуется, следует мониторировать активность ACT, АЛТ как минимум еженедельно до снижения менее чем 3 ВГН. При тяжёлом повышении АЛТ, ACT (5–20 ВГН) необходимо приостановить лечение и мониторировать активность ACT, АЛТ как минимум еженедельно до снижения менее 3 ВГН. Затем возобновить приём препарата в той же (при первом эпизоде такого повышения ACT, АЛТ) или сниженной дозе при последующих эпизодах. При жизнеугрожающем повышении АЛТ, ACT (более 20 ВГН) необходимо прекратить лечение дувелисибом.

Нейтропения

Тяжёлая или жизнеугрожающая нейтропения наблюдалась у 42 % пациентов, получавших лечение дувелисибом 25 мг 2 раза в сутки (n = 442), при этом жизнеугрожающая нейтропения наблюдалась у 24 % пациентов. Медиана времени до развития нейтропении тяжёлой степени и выше составляла 2 месяца (3 дня–31 месяц), 75  % случаев наблюдались в течение 4 месяцев.

В течение первых 2 месяцев применения дувелисиба мониторинг числа нейтрофилов следует проводить как минимум каждые 2 недели; у пациентов с количеством нейтрофилов менее 1,0 × 10⁹/л (тяжёлая или жизнеугрожающая степень нейтропении) — как минимум еженедельно. У пациентов с числом нейтрофилов менее 0,5 × 10⁹/л (жизнеугрожающая нейтропения) следует приостановить лечение препаратом. Мониторинг АЧН следует продолжать до повышения более 0,5 × 10⁹/л. Затем возобновить лечение в той же (как и при первом эпизоде нейтропении) или сниженной дозе при последующих эпизодах.

Эмбриофетальная токсичность

На основании данных исследований, проведённых у животных и механизма действия дувелисиба установлено, что при приёме беременными женщинами он может оказывать вредоносное воздействие плод. В исследованиях репродуктивной токсичности введение дувелисиба беременным крысам и кроликам в период органогенеза в дозах приблизительно в 10 и 39 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека (25 мг 2 раза в сутки) приводило к нежелательным исходам, связанным с развитием плода, включая эмбриофетальную смертность (резорбции, постимплантационные потери и уменьшение числа жизнеспособных плодов), изменения в процессе роста (низкая масса плодов) и аномалиям строения (пороки развития). Беременные женщины должны быть предупреждены о потенциальном риске для плода. Женщины с сохранённым репродуктивным потенциалом и мужчины, имеющие партнёрш с сохранённым репродуктивным потенциалом, должны использовать эффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения препаратом и как минимум в течение 1 месяца после приёма последней дозы. Перед началом применения препарата следует провести тест на беременность.

На основании данных исследований, проведённых на животных (исследование яичек), применение дувелисиба может снижать мужскую фертильность. Данные о влиянии препарата на фертильность человека отсутствуют.

Клинических исследований по оценке влияния дувелисиба на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

• АТХ

  L01EM04

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)