Дидрогестерон + Эстрадиол и Эстрадиол [набор]

Дидрогестерон + Эстрадиол и Эстрадиол [набор] — комбинированное противоклимактерическое средство.

Дидрогестерон

Прогестаген, эффективный при приёме внутрь и имеющий схожую с парентерально вводимым прогестероном активность. При проведении заместительной гормональной терапии включение дидрогестерона обеспечивает полноценную секреторную трансформацию эндометрия, снижая тем самым увеличенный под действием эстрогенов риск развития гиперплазии эндометрия.

Эстрадиол

Идентичен эндогенному эстрадиолу человека, восполняет дефицит эстрогенов в женском организме у женщин в менопаузном периоде и уменьшает климактерические симптомы в течение первых недель лечения. Заместительная гормональная терапия эстрадиолом предупреждает потерю костной массы в постменопаузном периоде или после овариоэктомии.

Дидрогестерон

Всасывание

После приёма внутрь быстро всасывается и полностью метаболизируется. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TC_max) дидрогестерона варьирует от 30 минут до 2,5 часов. Биодоступность — 28 %.

Распределение

Более 90 % дидрогестерона и его основного метаболита связываются с белками плазмы.

Метаболизм

Основным метаболитом дидрогестерона является 20α-дигидродидрогестерон. Максимальная плазменная концентрация 20α-дигидродидрогестерона достигается приблизительно через 1,5 часа после приёма комбинации дидрогестерон + эстрадиол. Концентрация 20α-дигидродидрогестерон в плазме крови существенно превышает исходную концентрацию дидрогестерона, соотношения значений AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») и C_max 20α-дигидродидрогестерона к дидрогестерону составляют около 40 и 25 соответственно. Период полувыведения составляет для дидрогестерона 5–7 часов, для 20α-дигидродидрогестерона — 14–17 часов.

Общей характерной особенностью всех метаболитов дидрогестерона является сохранение конфигурации 4,6-диен-3-она исходного вещества и отсутствие 17α-гидроксилирования, что обусловливает отсутствие эстрогенной и андрогенной активности.

Выведение

Полностью дидрогестерон выводится через 3 суток. В среднем 63 % от принятой дозы выводится почками. Общий плазменный клиренс — 6,4 л/мин. 20α-дигидродидрогестерон определяется в моче преимущественно в виде конъюгата глюкуроновой кислоты.

Зависимость концентрации дидрогестерона от времени и дозы

Сравнение кинетики разовой и многократных доз показывает, что фармакокинетические свойства дидрогестерона и 20α-дигидродидрогестерона не меняются при приёме многократных доз. Равновесная концентрация (C_ss) дидрогестерона была достигнута через 3 дня после применения комбинированного препарата.

Эстрадиол

Всасывание

После приёма внутрь микронизированный эстрадиол легко всасывается из пищеварительного тракта и метаболизируется в печени до эстрона и эстрона сульфата, обладающих эстрогенной активностью.

Распределение

Около 98–99 % дозы эстрадиола связывается с белками плазмы, из которых 30–52 % — с альбумином и около 46–69 % — с глобулином, связывающим половые гормоны.

Метаболизм

Эстрадиол метаболизируется в печени до эстрона и эстрона сульфата, обладающих эстрогенной активностью. Эстрона сульфат может подвергаться кишечно-печеночной рециркуляции.

Выведение

Эстрон и эстрадиол выводятся в конъюгированном с глюкуроновой кислотой состоянии преимущественно почками. Период полувыведения составляет 10–16 часов.

Эстрогены проникают в грудное молоко.

Зависимость концентрации эстрадиола от времени и дозы

При ежедневном приёме комбинированного препарата концентрация эстрадиола достигает постоянной величины примерно через 5 дней.

• Заместительная гормональная терапия расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в перименопаузе (не ранее, чем через 6 месяцев после последней менструации) или у женщин в постменопаузе;
• профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов при непереносимости или противопоказаниях к применению других лекарственных препаратов.

• Повышенная чувствительность к дидрогестерону или эстрадиолу;
• диагностированный или предполагаемый рак молочной железы;
• диагностированные или предполагаемые эстрогензависимые злокачественные новообразования (например, рак эндометрия);
• диагностированные или предполагаемые прогестагензависимые новообразования (например, менингиома);
• кровотечения из влагалища неясной этиологии;
• нелеченная гиперплазия эндометрия;
• тромбозы (артериальные и венозные) и тромбоэмболии в настоящее время или в анамнезе (в том числе тромбоз, тромбоз глубоких вен; тромбоэмболия лёгочной артерии, инфаркт миокарда, ишемические или геморрагические цереброваскулярные нарушения);
• множественные или выраженные факторы риска развития артериального или венозного тромбоза, связанные с врождённой или приобретённой предрасположенностью, например, недостаточность протеина C, недостаточность протеина S, недостаточность антитромбина III, наличие антител к фосфолипидам (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт), стенокардия, длительная иммобилизация, тяжёлые формы ожирения (индекс массы тела более 30 кг/м²), заболевания сосудов головного мозга или коронарных артерий, транзиторные ишемические атаки, осложнённые поражения клапанного аппарата сердца, фибрилляция предсердий;
• острые или хронические заболевания печени в настоящее время или в анамнезе (до нормализации показателей функциональных проб печени), в том числе злокачественные опухоли печени;
• порфирия;
• непереносимость галактозы, недостаточность лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы;
• беременность и период грудного вскармливания.

Приём комбинированного препарата следует прекратить при выявлении противопоказаний и/или при возникновении следующих состояний:

• желтухи и/или нарушений функции печени;
• неконтролируемой артериальной гипертензии;
• впервые появившейся, на фоне применения препаратов для заместительной гормональной терапии, мигренеподобной головной боли.

• Диагностированные в настоящее время или в анамнезе лейомиома матки, эндометриоз;
• наличие факторов риска для возникновения эстрогензависимых опухолей (например близкие родственники с раком молочной железы);
• артериальная гипертензия;
• доброкачественные опухоли печени;
• сахарный диабет, как при наличии сосудистых осложнений, так и в случае их отсутствия;
• холелитиаз;
• мигрень или сильная головная боль;
• системная красная волчанка;
• гиперплазия эндометрия в анамнезе;
• эпилепсия;
• бронхиальная астма;
• отосклероз.

Применение при беременности

Препарат противопоказан при беременности.

При возникновении беременности на фоне лечения препаратом терапия должна быть немедленно прекращена.

Применение в период грудного вскармливания

При необходимости применения препарата следует отказаться от кормления грудью.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от показаний, клинической ситуации, схемы терапии и лекарственной формы.

В клинических исследованиях у пациенток, получавших терапию комбинацией дидрогестерон/эстрадиол, наиболее часто встречались головная боль, боль в животе, напряжение/болезненность молочных желёз и боль в спине.

В клинических исследованиях (N=4929) наблюдались следующие нежелательные эффекты с частотой развития, указанной ниже (количество зарегистрированных случаев/количество пациентов): очень часто (от 1/10); часто (от 1/100 до 1/10); нечасто (от 1/1 000 до 1/100); редко (от 1/10 000 до 1/1 000); очень редко (<1/10 000).

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — мигрень, головокружение.

Психические нарушения

Часто — депрессия, нервозность; нечасто — изменение либидо.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — венозная тромбоэмболия, повышение артериального давления; редко — инфаркт миокарда.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — боль в животе; часто — тошнота, рвота, метеоризм.

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто — заболевания желчного пузыря, нарушение функции печени, иногда в сочетании с желтухой, астенией, недомоганием, болью в животе.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Очень часто — напряжение/болезненность молочных желёз; часто — мажущие кровянистые выделения в постменопаузе, метроррагия, обильное менструальноподобное кровотечение, скудные менструальноподобные кровотечения или их отсутствие, ациклические кровянистые выделения, болезненные менструальноподобные кровянистые выделения, боль внизу живота, изменение влагалищной секреции, кандидоз влагалища; нечасто — увеличение размеров лейомиомы, увеличение молочных желёз, предменструальноподобный синдром.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — повышенная чувствительность к компонентам комбинации.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани

Очень часто — боль в спине (пояснице).

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Часто — аллергические реакции, такие как крапивница, кожная сыпь и зуд; редко — сосудистая пурпура, ангионевротический отёк.

Инфекционные заболевания

Нечасто — цистит.

Общие расстройства

Часто — астенические состояния (слабость, недомогание, усталость), периферические отёки.

Прочие

Часто — увеличение массы тела; нечасто — снижение массы тела.

Ниже перечислены другие побочные эффекты, отмеченные при лечении комбинацией эстрогена и прогестагена (в том числе комбинацией дидрогестерон/эстрадиол).

Другие побочные эффекты, вызванные лечением комбинации эстрогена и прогестагена (включая эстрадиол/дидрогестерон):

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования

(например рак эндометрия, рак яичников, менингиома).

Со стороны системы кроветворения

Гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы

Системная красная волчанка.

Со стороны нервной системы

Риск развития деменции у женщин, начинающих применение препарата для заместительной гормональной терапии в возрасте старше 65 лет, хорея, провоцирование приступов эпилепсии.

Со стороны органа зрения

Непереносимость контактных линз, увеличение кривизны роговицы.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Хлоазма и/или меланодермия, которые могут сохраняться после прекращения приёма, мультиформная эритема, узловатая эритема.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани

Судороги в мышцах нижних конечностей.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Артериальная тромбоэмболия.

Со стороны мочеполовой системы

Недержание мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Фиброзно-кистозная мастопатия, эрозия шейки матки.

Врождённые и наследственные нарушения

Ухудшение течения сопутствующей порфирии.

Со стороны обмена веществ

Гипертриглицеридемия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Панкреатит (у пациенток с гипертриглицеридемией).

Со стороны лабораторных показателей

Повышенный уровень тиреоидных гормонов.

Эстрадиол и дидрогестерон — вещества с низкой токсичностью.

В случае передозировки могут развиться такие симптомы, как тошнота, рвота, напряжение молочных желёз, головокружение, боль в области живота, сонливость/слабость и кровотечение «отмены».

Лечение — симптоматическое.

Снижение эстрогенного и гестагенного действия комбинации дидрогестерон/эстрадиол

Метаболизм эстрогенов и гестагенов может усиливаться при одновременном приёме с лекарственными препаратами — индукторами микросомальных ферментов печени (CYP2В6, CYP3A4, CYP3А5, CYP3А7): противосудорожными (фенобарбитал, карбамазепин, фенитоин) и противомикробными (рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз) средствами.

Препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и гестагенов при участии CYP3A4.

Ритонавир и нелфинавир, хотя и известны как сильные ингибиторы CYP3A4, CYP3А5 и CYP3А7, при одновременном применении с половыми гормонами могут усиливать их метаболизм.

Усиление метаболизма эстрогенов и гестагенов клинически может проявляться снижением эффекта от применения комбинации дидрогестерон/эстрадиол и изменением интенсивности кровянистых выделений из влагалища.

Влияние эстрогенов на метаболизм других лекарственных препаратов

Эстрогены могут влиять на метаболизм других лекарственных препаратов за счёт конкурентного связывания с ферментами CYP450, участвующими в их расщеплении. Это необходимо учитывать для лекарственных средств с узким диапазоном терапевтического действия, таких как такролимус и циклоспорин A (CYP3A4, CYP3А3), фентанил (CYP3A4) и теофиллин (CYP1А2), так как данный вид взаимодействия может привести к увеличению концентрации в плазме крови вышеуказанных препаратов до токсического уровня. В связи с этим может потребоваться тщательное наблюдение за приёмом лекарственных средств в течение длительного периода времени и, возможно, уменьшение дозы такролимуса, фентанила, циклоспорина А и теофиллина.

Исследования по изучению взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились.

Комбинацию Дидрогестерон + Эстрадиол назначают только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. Терапию следует продолжать до тех пор, пока польза от приёма этой комбинации превышает риск развития побочных эффектов. Опыт применения комбинации Дидрогестерон + Эстрадиол у женщин старше 65 лет ограничен.

Сведения о рисках, связанных с заместительной гормональной терапией в случае преждевременной менопаузы, ограничены.

Из-за низкого уровня абсолютного риска у женщин более молодого возраста, отношение польза/риск у них может быть в пользу ЗГТ по сравнению с женщинами более старшего возраста.

Медицинское обследование

Перед назначением или возобновлением терапии комбинацией Дидрогестерон + Эстрадиол необходимо собрать полный медицинский и семейный анамнез и провести общее и гинекологическое обследование (в том числе молочных желёз) пациентки с целью выявления возможных противопоказаний и состояний, требующих соблюдения мер предосторожности. Во время лечения рекомендуется проводить периодические обследования, частоту и характер которых определяют индивидуально, но не менее 1 раза в 6 месяцев. Целесообразно проведение маммографии для дополнительного обследования молочных желёз. Женщины должны быть проинформированы о возможных изменениях молочных желёз, которые требуют обращения к лечащему врачу.

Гиперплазия эндометрия

Риск развития гиперплазии и рака эндометрия при применении пациентками только эстрогенов зависит от дозы и продолжительности лечения и увеличивается от 2 до 12 раз по сравнению с отсутствием лечения; риск может оставаться повышенным в течение 10 лет после прекращения терапии.

Циклическое применение прогестагена (по крайней мере в течение 12 дней 28-дневного цикла) или применение непрерывного комбинированного режима заместительной гормональной терапии у женщин с сохранённой маткой могут предотвратить повышенный эстрогенами риск гиперплазии и рака эндометрия.

В целях своевременной диагностики целесообразно проведение ультразвукового скрининга, при необходимости — гистологического (цитологического) исследования.

Кровянистые выделения

В первые месяцы лечения комбинацией Дидрогестерон + Эстрадиол могут отмечаться прорывные кровотечения и/или скудные кровянистые выделения из влагалища. Если подобные кровотечения появляются через некоторое время после начала терапии или продолжаются после прекращения лечения, следует установить их причину. Возможно проведение биопсии эндометрия для исключения злокачественного новообразования.

Венозная тромбоэмболия

Заместительная гормональная терапия связана с 1,3–3-кратным повышением риска развития венозной тромбоэмболии, то есть тромбоза глубоких вен или эмболии лёгочной артерии. Такое явление наиболее вероятно в течение первого года заместительной гормональной терапии.

При наличии тромбоэмболических осложнений у близких родственников в молодом возрасте, а также при привычном невынашивании беременности в анамнезе необходимо проводить исследование гемостаза. Если пациентка принимает антикоагулянты, необходимо внимательно рассматривать назначение комбинации Дидрогестерон + Эстрадиол с точки зрения соотношения польза/риск. До завершения тщательной оценки факторов возможного развития тромбоэмболии или начала антикоагулянтной терапии комбинация Дидрогестерон + Эстрадиол не назначается. При выявлении тромбофилического состояния у члена семьи и/или в случае серьёзности или тяжести дефекта (например недостаточность антитромбина III, протеина S или C, а также при комбинации дефектов) комбинация Дидрогестерон + Эстрадиол противопоказана.

Поскольку у пациенток с диагностированными тромбофилическими состояниями есть повышенный риск развития венозной тромбоэмболии, назначение комбинации Дидрогестерон + Эстрадиол, которая увеличивает этот риск, противопоказано.

В большинстве случаев к факторам риска развития венозной тромбоэмболии относятся применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела >30 кг/м²), беременность или послеродовой период, системная красная волчанка и рак. Нет единого мнения о возможной роли варикозного расширения вен в развитии венознойтромбоэмболии.

Для предотвращения венозной тромбоэмболии после хирургического вмешательства у всех послеоперационных больных необходимо рассмотреть вопрос о применении профилактических мер.

В случае длительной иммобилизации после оперативного вмешательства, за 4–6 недель до этого рекомендуется прекратить приём комбинации Дидрогестерон + Эстрадиол, и лечение не следует возобновлять до тех пор, пока у женщины полностью не восстановится двигательная активность.

Если венозная тромбоэмболия развивается уже после начала терапии, то следует прекратить приём комбинации Дидрогестерон + Эстрадиол, а пациентки должны быть информированы о необходимости немедленно обратиться к своему врачу в случае возникновения какого-либо потенциально тромбоэмболического симптома (например болезненность или отёчность нижних конечностей, внезапная боль в груди, одышка).

Рак молочной железы и рак яичников

У женщин, длительно получавших заместительную гормональную терапию с применением только эстрогенов или комплекса эстроген-прогестаген, увеличивается частота диагностирования рака молочной железы, которая возвращается к исходному уровню в течение 5 лет после прекращения терапии. Увеличение риска зависит от длительности применения заместительной гормональной терапии. У женщин, применяющих комбинированную эстроген-прогестагеновую заместительную гормональную терапию более 5 лет, риск развития рака молочной железы может увеличиться до 2 раз.

На фоне приёма лекарственных препаратов для заместительной гормональной терапии может наблюдаться увеличение плотности тканей молочной железы при проведении маммографии, что может затруднять диагностирование рака молочной железы.

Рак яичников встречается значительно реже рака молочной железы. Длительное применение (не менее 5–10 лет) эстрогенов в режиме монотерапии при заместительной гормональной терапии связано с незначительным повышением риска развития рака яичников. Данные некоторых исследований, включая исследование Women's Health Initiative (WHI), указывают на то, что комбинированная заместительная гормональная терапия может в такой же или несколько меньшей степени повышать риск развития данной патологии.

Риск ишемического инсульта

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогеном связаны с повышением относительного риска ишемического инсульта в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при получении заместительной гормональной терапии не повышается.

Относительный риск не зависит от возраста или продолжительности терапии, однако исходный риск сильно зависит от возраста, таким образом, общий риск инсульта у женщин, получающих заместительную гормональную терапию, будет повышаться с возрастом.

Ишемическая болезнь сердца

Относительный риск ишемической болезни сердца во время применения комбинированной заместительной гормональной терапии эстроген/прогестаген незначительно повышается. В связи с тем, что абсолютный риск ишемической болезни сердца сильно зависит от возраста, число дополнительных случаев ишемической болезни сердца из-за приёма комбинированной заместительной гормональной терапии у здоровых женщин предменопаузного возраста очень невелико, однако оно повышается с возрастом.

Другие состояния

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости, что может неблагоприятно сказаться на состоянии пациенток с нарушением функции почек и сердца.

У женщин с гипертриглицеридемией на фоне приёма лекарственных средств для заместительной гормональной терапии в очень редких случаях может значительно повышаться концентрация триглицеридов в плазме крови, что способствует развитию панкреатита.

Эстрогены увеличивают концентрацию тиреоидсвязывающего глобулина, что приводит к общему увеличению концентрации циркулирующих гормонов щитовидной железы (концентрации свободных гормонов T₃ (трийодтиронин) и T₄ (тироксин) обычно не изменяются). Концентрации других связывающих белков в плазме крови (транскортин; глобулин, связывающий половые гормоны) могут также повышаться, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих глюкокортикостероидов и половых гормонов. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Возможно увеличение концентрации других плазменных белков (системы ангиотензиноген/ренин, α₁-антитрипсин, церулоплазмин).

Применение заместительной гормональной терапии не улучшает когнитивные функции. Имеются сообщения о повышении риска развития деменции у женщин, начавших применение заместительной гормональной терапии (комбинированной или только эстрогенсодержащей) после 65 лет.

Комбинация Дидрогестерон + Эстрадиол не является контрацептивным средством.

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами, учитывая риск возникновения побочных реакций со стороны нервной системы.

• АТХ

  G03FB08

• Фармакологическая группа

  Эстрогены, гестагены; их гомологи и антагонисты в комбинации с другими препаратами

• Коды МКБ 10

  N81.0 Уретроцеле у женщин

  N81.1 Цистоцеле

  N91 Отсутствие менструаций, скудные и редкие менструации

  N95.1 Менопауза и климактерическое состояние у женщины

  N95.3 Состояния, связанные с искусственно вызванной менопаузой

  N95.9 Менопаузные и предменопаузные нарушения неуточнённые

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)