Эфавиренз

Эфавиренз — противовирусное средство, селективный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Обратная транскриптаза ВИЧ-2 и клеточные ДНК-полимеразы человека альфа, бета, гамма и дельта не ингибируются даже в концентрациях, значительно превышающих достижимые в клинике. Резистентность ВИЧ развивается в течение нескольких недель за счёт появления мутантных форм (при монотерапии).

Пища не оказывает заметного влияния на биодоступность при приёме препарата в дозе 100 мг 2 раза в день во время еды в течение 10 дней. Относительная биодоступность при применении разовой дозы 1 200 мг после приёма пищи с высоким содержанием жира (1 070 ккал, 82 г жира, 69 % калорий за счёт жира) увеличивается на 50 %. Максимальная концентрация в плазме крови (C_max) — 1,6–9,1 мкМ, время достижения максимльаной плазменной концентрации (TC_max) — 3–5 часа после перорального приёма разовой дозы от 100 до 1 600 мг. Дозозависимое увеличение C_max и AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») наблюдается при приёме до 1 600 мг; это увеличение меньше пропорционального, что указывает на снижение абсорбции при высоких дозах. TC_max не изменяется после многократного приёма, а C_ss достигается через 6–7 дней. C_max, C_min и AUC имеют линейный характер при применении в суточной дозе 200, 400 и 600 мг.

Связь с белками — 99,5–99,75 % (преимущественно с альбумином). Концентрация в спинномозговой жидкости — 0,26–1,19 % (в среднем 0,69 %) от таковой в плазме, что примерно в 3 раза выше, чем не связанная с белками (свободная) фракция в плазме.

Метаболизируется главным образом системой цитохрома P450 (в основном CYP3A4 и CYP2B6) до гидроксилированных метаболитов с последующим их глюкуронированием. Метаболиты фармакологически неактивны. Эфавиренз индуцирует ферменты системы цитохрома P450, что приводит к стимулированию его собственного метаболизма.

Многократный приём доз 200–400 мг в сутки в течение 10 дней вызывает его кумуляцию в меньшей, чем ожидается степени (на 22–42 % меньше) и с более коротким конечным периодом полувыведения (T_½) — 40–55 часов (T_½ разовой дозы — 52–76 часов) после многократных приёмов. Эфавиренз ингибирует изоферменты CYP2С9, CYP2С19 и CYP3A4 в диапазоне наблюдавшихся в плазме концентраций. Не ингибирует CYP2E1; CYP2D6 и CYP1A2 подавляет только в концентрациях, значительно превышающие применяющиеся в клинике. Около 14–34 % эфавиренза выводится с мочой (1 % в неизменённом виде).

ВИЧ−1 инфекция (комбинированная терапия).

Одновременное применение с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом или тризоламом; гиперчувствительность к эфавирензу, период лактации.

Печёночная недостаточность, беременность.

У детей в возрасте до 3 лет или массой тела менее 13 кг безопасность и эффективность применения эфавиренза не изучены.

Применение при беременности

Беременность должна быть исключена у женщин, получающих эфавиренз (в экспериментах на приматах эфавиренз проходил через плаценту и оказывал тератогенное действие). Перед началом лечения женщины детородного возраста должны пройти тестирование на беременность и во время лечения всегда использовать методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (например пероральные или другие гормональные контрацептивы).

Если женщина принимает эфавиренз во время первого I беременности или беременность наступает во время применения эфавиренза, она должна быть предупреждена о потенциальном вреде для плода.

Не проводилось адекватных и контролируемых клинических исследований с участием беременных. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о применении эфавиренза в составе комбинированной антиретровирусной терапии (АРВТ) в I триместре беременности. Не сообщалось о наличии специфических особенностей (увеличения частоты) пороков развития у новорождённых. Только несколько сообщений содержали информацию о случаях развития дефектов нервной трубки, включая менингомиелоцеле. Большинство данных сообщений были ретроспективными, и причинно-следственная связь не была изучена.

В случае беременности применение эфавиренза допустимо только в тех случаях, когда его возможная польза оправдывает потенциальный риск для плода (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось).

Применение в период грудного вскармливания

Грудное вскармливание не рекомендуется из-за потенциального риска передачи вируса и, хотя не известно, выделяется ли эфавиренз с молоком у человека, возможных тяжёлых побочных эффектов эфавиренза у младенцев. Исследования на крысах показали, что эфавиренз экскретируется с молоком.

Применяют в составе комбинированной терапии с другими антиретровирусными препаратами (ингибиторами протеаз и/или нуклеозидами — ингибиторами обратной транскриптазы).

При приёме внутрь для взрослых и детей с массой тела более 40 кг рекомендуемая доза составляет 600 мг в сутки.

Для детей и подростков (от 3 до 17 лет) в зависимости от возраста доза составляет 200–400 мг в сутки. Рекомендуемая доза для детей с массой тела более 40 кг составляет 600 мг в сутки.

Частота приёма — 1 раз в сутки независимо от приёма пищи.

Эфавиренз в капсулах назначают только детям, которые способны легко глотать капсулы.

Дерматологические реакции

Часто (особенно у детей) — макулопапулёзная сыпь; в единичных случаях — тяжёлая сыпь, сопровождающаяся волдырями, мокнущим шелушением и язвами.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота; возможна диарея.

Со стороны центральной нервной системы

Возможны головокружение, головная боль, бессонница, утомляемость, снижение концентрации внимания.

Аллергические реакции

В единичных случаях — многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны лабораторных показателей

Повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, амилазы, повышение уровня общего билирубина, повышение концентрации глюкозы в крови.

Сообщалось об усилении неврологических симптомов у больных при случайном приёме дозы 600 мг 2 раза в сутки. У одного больного отмечались непроизвольные мышечные сокращения.

Лечение

Общие поддерживающие меры, включая мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение за клиническим состоянием больного. Для ускорения удаления не абсорбировавшегося препарата можно применить активированный уголь. Специфический антидот не известен. Эффективность диализа маловероятна (эфавиренз активно связывается с белками).

Эфавиренз является индуктором CYP3A4, поэтому может снижать концентрацию в плазме лекарственных средств, являющихся субстратом для CYP3A4.

При одновременном применении с индинавиром (по 800 мг каждые 8 часов) AUC и C_max индинавира снижаются на 31 и 16 % соответственно в результате индукции ферментов микросомального окисления (при одновременном назначении эфавиренза и индинавира дозу индинавира следует увеличить с 800 до 1 000 мг каждые 8 часов, при приёме индинавира в дозе 1 200 мг каждые 12 часов коррекции дозы не требуется).

Одновременный приём эфавиренза в дозе 600 мг 1 раз в день перед сном и ритонавира в дозе 500 мг каждые 12 часов приводил к увеличению частоты побочных эффектов (в том числе головокружения, тошноты, парестезии) и отклонению лабораторных показателей (повышению активности «печёночных» ферментов). При назначении эфавиренза совместно с ритонавиром рекомендуется вести постоянное наблюдение за активностью ферментов печени.

При одновременном приёме саквинавира (1 200 мг 3 раза в день в форме мягкого желе) AUC и C_max саквинавира снижаются на 62 и 45–50 % соответственно. Назначение эфавиренза в комбинации с саквинавиром в качестве единственного ингибитора протеаз не рекомендуется.

Одновременный приём эфавиренза по 400 мг 1 раз в день с кларитромицином по 500 мг каждые 12 часов в течение 7 дней приводит к снижению AUC и C_max кларитромицина на 39 и 26 % соответственно тогда как AUC и C_max гидроксиметаболита кларитромицина увеличиваются на 34 и 49 % соответственно. Клиническая значимость изменения концентрации кларитромицина в плазме неизвестна. У 46 % больных при приёме эфавиренза и кларитромицина отмечаются кожные высыпания. При назначении совместно с кларитромицином коррекции дозы эфавиренза не требуется. Следует рассмотреть альтернативу применению кларитромицина.

Пероральные контрацептивы — после однократного приёма этинилэстрадиола AUC под действием эфавиренза увеличивается на 37 %, при этом достоверного изменения C_max этинилэстрадиола не отмечается. Клиническое значение этих эффектов неизвестно. Влияния разовой дозы этинилэстрадиола на C_max или AUC эфавиренза не наблюдается. Поскольку результаты возможного взаимодействия эфавиренза с пероральными контрацептивами полностью не изучено, в дополнение к ним следует применять методы барьерной контрацепции.

Эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами. Отмечались ложноположительные результаты анализа мочи на каннабиноиды только при использовании анализа CEDIA DAU Multi-Level THC, который применяется для скрининга, но не при использовании других методов анализов на каннабиноиды, включая тесты, которые применяются для подтверждения положительных результатов.

Эфавиренз не применяют в качестве монотерапии (быстро развивается перекрёстная устойчивость вируса) для лечения ВИЧ или в качестве единственного препарата, добавленного к безуспешному лечению. Лечение препаратом всегда следует начинать в комбинации с одним или несколькими антиретровирусными средствами, которых данный больной ранее не получал. При выборе новых антиретровирусных средств для применения их в комбинации следует учитывать возможность перекрёстной устойчивости вируса.

Женщинам фертильного возраста в период лечения следует избегать беременности. Необходимо использовать надёжные методы барьерной контрацепции в сочетании с другими методами (в том числе пероральные или другие гормональные контрацептивы).

Кожная сыпь обычно проходит при продолжении лечении.

Антигистаминные средства и/или глюкокортикостероиды могут улучшить переносимость терапии и ускорить исчезновение сыпи. Менее, чем у 1 % больных, получающих препарат, наблюдается тяжёлая сыпь, в том числе буллёзная, с мокнутием, десквамацией или язвами. У больных с тяжёлой сыпью, сопровождающейся образованием волдырей, десквамацией, вовлечением слизистых оболочек или лихорадкой, препарат необходимо отменить.

Во избежание появления резистентных вирусов при отмене препарата следует также рассмотреть возможность отмены других антиретровирусных средств.

В период лечения необходимо контролировать активность «печёночных» ферментов у больных с известным или подозреваемым гепатитом B или C в анамнезе, а также у больных, получающих другие гепатотоксические средства. В случае стойкого повышения активности сывороточных трансаминаз более чем в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы, следует сопоставить преимущества продолжения лечения с риском значительного гепатотоксического действия. В период лечения необходимо также контролировать концентрацию холестерина в плазме крови.

• АТХ

  J05AG03

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

• Коды МКБ 10

  B20–B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)