Элосульфаза альфа

Элосульфаза альфа — рекомбинантная форма человеческой N-ацетилгалактозамин-6-сульфатазы (rhGALNS), производимая при помощи рекомбинантной ДНК-технологии на клеточной линии млекопитающих — клеток яичников китайского хомячка (СНО).

Элосульфаза альфа предназначен для обеспечения экзогенным ферментом rhGALNS, который проникая в лизосомы клеток, ускоряет катаболизм гликозаминогликанов (ГАГ), кератансульфата (КС) и хондроитин-6-сульфата (Х6С). Элосульфаза альфа поступает в лизосомы при участии катион-независимых маннозо-6-фосфатных рецепторов, восстанавливая активность GALNS и клиренс ксратансульфата у пациентов с мукополисахаридозом IV типа A (МПС IV_A) – синдромом Моркио типа A. Мукополисахаридозами называют группу лизосомных болезней накопления, причиной которых является недостаточность специфических лизосомальных ферментов, необходимых для катаболизма гликозаминогликанов. МПС IV_a характеризуется отсутствием или недостаточностью активности N-ацетилгалактазамин-6-сульфатазы. Недостаточная активность сульфатазы приводит к накоплению субстратов гликозаминогликанов, кератансульфата и хондроитин-6-сульфата в лизосомах клеток всего организма и вызывает нарушения функций клеток, тканей и органов.

Положительное действие препарата при синдроме Моркио типа A проявляется в улучшении физической выносливости, измеряемой тестом 6-ти минутной ходьбы, а также снижением содержания кератансульфата в моче, что демонстрирует положительный фармакодинамический эффект препарата на патологическое накопление кератансулфата в лизосомах клеток.

Таблица 1: Фармакокинетические параметры

• SD — стандартное отклонение
• AUC_0–t — площадь под кривой «концентрация-время» (в интервале времени от 0 до момента окончания возможности измерения концентрации)
• C_max — максимальная концентрация препарата в плазме крови
• CL — общий клиренс препарата после внутривенного введения
• T_½ — период полувыведения
• T_max — время до достижения C_max

Фармакокинетические параметры элосульфазы альфа изучались в группе из 23 пациентов с МПС IV_A, которые на протяжении 22 недель еженедельно получали внутривенные инфузии препарата в дозе 2 мг/кг в течение, примерно, 4-х часов. После сравнивали фармакокинетические параметры на неделе 0 и неделе 22 лечения.

Среднее значение площади под кривой «концентрация-время» (AUC_0–t) и максимальной концентрации препарата в плазме крови (C_max) на 22-ой неделе увеличились в сравнении с неделей 0 на 181 % и 192 %, соответственно. Период полувыведения (T_½) увеличился с 7,52 минут до 35,9 минут. Клиренс элосульфазы альфа у мужчин и женщин был сопоставимым; влияние возраста или массы тела на клиренс на 22-ой неделе лечения препаратом не наблюдалось.

Изучалось влияние антител к элосульфазе альфа на фармакокинетику препарата. Зависимость клиренса элосульфазы альфа и общего титра антител не была установлена. Тем не менее, у пациентов с наличием нейтрализующих антител отмечалась тенденция к снижению клиренса и удлинению периода полувыведения (T_½).

Несмотря на некоторые изменения фармакокинетического профиля наличие нейтрализующих антител не оказывало существенного влияния на фармакодинамику, эффективность или безопасность препарата у пациентов, получающих лечение препаратом. Кумуляция элосульфазы альфа в плазме крови не наблюдалась на фоне введения препарата 1 раз в неделю.

Результаты доклинических исследовании безопасности

Согласно доклиническим данным, полученных в основных исследованиях фармакологической безопасности, оценивающим влияние препарата на центральную нервную, дыхательную и сердечно-сосудистую системы, токсичность при однократном и многократном введении препарата у крыс и обезьян, или фертильность и эмбриофетальное развитие у крыс и кроликов, применение элосульфазы альфа не представляет какой-либо определённой опасности для человека. Исследования перинатального и постнатального развития у крыс не показали отрицательного воздействия на пре- и постнатальное развитие при введении препарата в дозах до 20 мг/кг.

Долгосрочные исследования на животных с целью оценки возможного канцерогенного или мутагенного действия элосульфазы альфа не проводились. Исследования репродуктивной токсичности на крысах при введении доз в 10 раз превышающих дозу у человека, не показали отрицательного влияния на фертильность или репродуктивную функцию.

Лечение мукополисахаридоза IV тип A (МПС IV_A, синдром Моркио тип A) у пациентов всех возрастных категорий.

Повышенная чувствительность к элосульфазе альфа.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения элосульфазы альфа при беременности у человека не проведено.

В исследованиях на животных не зарегистрировано прямого или опосредованного неблагоприятного воздействия на течение беременности или эмбриофетальное развитие. Вместе с тем значимость этих исследований незначительна. В качестве меры предосторожности рекомендуется избегать применения препарата во время беременности, за исключением случаев, когда это строго необходимо.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения элосульфазы альфа в период грудного вскармливания не проведено.

Экспериментальные исследования показали выделение препарата в молоко лактирующих животных.

Решение о продолжении/прекращении грудного вскармливания или возможности продолжения/прерывания терапии препаратом должно основываться на оценке потенциальной пользы грудного вскармливания для младенца и терапии препаратом для матери.

Внутривенно, режим дозирования индивидуальный, в зависимости от массы тела, схемы терапии и применяемой лекарственной формы.

Определение частоты побочных эффектов: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1 000 и <1/100); редко (≥1 /10 000 и <1/1 000); очень редко (<1/10 000, включая отдельные случаи).

В пределах каждой группы частота нежелательных реакций располагаются в порядке убывания степени их клинической значимости.

Оценка нежелательных реакций основана на результатах применения препарата в дозе 2 мг/кг у пациентов с МПС IV_A (возраст от 5 до 57 лет) 1 раз в неделю (n = 58), 1 раз в 2 недели (n = 59) 2 мг/мл препарата или плацебо (n = 59) в ходе рандомизированного, двойного «слепого», плацебо-контролируемого исследования.

Реакции, связанные с инфузией (РСИ), определяются как реакции, возникающие в период от начала инфузии и до завершения следующего дня. РСИ были наиболее частыми нежелательными реакциями у пациентов, которые проходили курс лечения препаратом в ходе клинических исследований. РСИ могут включать (в себя) аллергические реакции (см. раздел «Анафилактические и тяжёлые аллергические реакции»).

В ходе клинических исследований наблюдались серьёзные РСИ: реакции гиперчувствительности (включая анафилактические) и рвота. Самыми частыми симптомами РСИ, отмечавшиеся у ≥10 % пациентов, получавших препарат (чаще чем на фоне плацебо ≥5 %), были следующие: головная боль, тошнота, рвота, лихорадка, озноб и боль в животе. Выраженность РСИ была преимущественно слабой или средней, частота их развития была выше в течение первых 12 недель лечения и имела тенденцию со временем снижаться.

В Таблице 2 приведены данные о нежелательных реакциях, выявленных в клинических исследованиях у пациентов на фоне лечения элосульфазой альфа.

Таблица 2: Нежелательные реакции, возникающие у пациентов на фоне лечения элосульфазой альфа ≥5 % чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо

* – MedDRA (Медицинский словарь терминологии регулятивной деятельности)

В связи с вероятностью возникновения РСИ на введение препарата пациентам перед инфузией следует назначать антигистаминные препараты в сочетании с жаропонижающими средствами или без них. Лечение РСИ определяется тяжестью реакции и включает в себя снижение скорости инфузии (вплоть до полной временной приостановки инфузии) и/или дополнительное назначение антигистаминных препаратов, жаропонижающих средств и/или глюкокортикостероидов. В ряде случаев при лечении пациентов, у которых возникали РСИ, при последующих инфузиях требовалось снижение скорости введения и профилактическое назначение дополнительных лекарственных средств.

При развитии тяжёлой РСИ следует немедленно остановить введение препарата и начать соответствующее лечение. Необходимо учитывать риски и преимущества возобновления введения элосульфазы альфа после возникновения тяжёлых реакций.

Иммуногенность

При применении препарата, также как при применения других лекарственных препаратов белковой природы, возможно развитие иммуногенных реакций. На оценку частоты образования антител в значительной степени оказывают влияние чувствительности и специфичности используемых лабораторных тестов. Кроме того, на частоту выявления антител (в том числе нейтрализующих) может оказывать влияние ряд других факторов: особенность методологии выполнения анализа, обработки образцов, время их сбора, приём сопутствующих препаратов и основное заболевание. По этой причине сравнение частоты образования антител к препарату с частотой образования антител к другим препаратам может быть неправомочным.

У всех пациентов, получавших лечение препаратом, отмечалось образование антител к препарату, минимум 1 раз в течение исследования выявлялись нейтрализующие антитела, способные препятствовать связыванию препарата с катион-независимым маннозо-6-фосфатным рецептором. На протяжении исследования у больных наблюдалось повышение эффективности лечения и постепенное снижение концентрации кератансульфата в моче, независимо от присутствия антител к препарату. Связи между высоким тигром антител или наличием нейтрализующих антител и снижением эффективности или развитием анафилаксии и прочих реакций гиперчувствительности не наблюдалось. Антитела класса IgE к элосульфазе альфа обнаруживались у ≤10 % пациентов, получавших лечение, и не всегда сопровождались развитием анафилаксии или других реакций гиперчувствительности и/или отказом от лечения.

Случаи передозировки в клинических исследованиях не наблюдались.

Исследования взаимодействия препарата с другими лекарственными средствами не проводились.

Нельзя смешивать препарат в одном инфузионном пакете с другими препаратами.

Препарат разводят только раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) (см. инструкцию по применению соответствующей лекарственной формы).

Очень важно, особенно в случае тяжёлых форм заболеваний, начать лечение как можно раньше, до появления необратимых клинических проявлений заболевания.

Анафилактические и тяжёлые аллергические реакции

Как и в случае внутривенного применения других лекарственных препаратов белковой природы, возможно развитие тяжёлых реакций гиперчувствительности. У некоторых пациентов, получавших препарат, наблюдалась анафилаксия и тяжёлые аллергические реакции (см. Таблица 2). При развитии подобных реакций следует немедленно прекратить инфузию и начать проведение соответствующего лечения. Пациентам, у которых в прошлом отмечались тяжёлые аллергические реакции на введение препарата, при последующих введениях следует соблюдать осторожность.

Реакции, связанные с инфузией

При развитии тяжёлой РСИ следует немедленно остановить введение препарата и начать соответствующее лечение. В случае возникновения тяжёлых реакций, необходимо учитывать риски и пользу последующих инфузий элосульфазы альфа для пациента.

Компрессия спинного мозга или компрессия шейного отдела спинного мозга

Компрессия спинного мозга или шейного отдела спинного мозга (КСМ) является тяжёлым осложнением МПС IV_A и может развиваться при естественном течении заболевания. В клинических испытаниях КСМ возникала как у пациентов, получавших инфузии препаратом, так и у пациентов, получавших плацебо. За пациентами с МПС IV_A необходимо вести наблюдение на предмет выявления признаков и симптомов КСМ (боль в спине, паралич конечностей ниже уровня компрессии, недержание мочи и кала) и обеспечить им необходимый клинический уход.

При необходимости ограничения потребления солей натрия

Лекарственный препарат содержит 8 мг натрия на флакон; кроме того, препарат разводят в растворе натрия хлорида 9 мг/мл (0,9 %) для инфузии (см. инструкцию соответствующей лекарственной формы). Нужно учитывать данную информацию пациентам, находящимся на диете с ограничением употребления солей натрия.

D-сорбит

Пациентам с редкой наследственной проблемой непереносимости фруктозы не следует принимать данный препарат.

Репродуктивная функция

Нарушений репродуктивной функции в доклинических исследованиях элосульфазы альфа не наблюдалось.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. При применении препарата наблюдались случаи головокружения, что может отрицательно повлиять на способность пациентов к осуществлению деятельности, требующей повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  A16AB12

• Фармакологическая группа

  Ферменты и антиферменты

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)