Энфортумаб ведотин

Энфортумаб ведотин — конъюгат человеческого моноклонального антитела AGS-22 против нектина-4, несущий цитотоксический монометилауристатин E (MMAE). Избирательно связывается с нектином-4 — опухолеассоциированным антигеном, также известным как белок 4, связанный с рецептором полиовируса (PVRL4), который сверхэкспрессирует при различных солидных опухолях, включая рак молочной железы, мочевого пузыря, лёгких и поджелудочной железы. После интернализации и протеолитического расщепления происходит связывание MMAE с тубулином, что ингибирует полимеризацию последнего. Это приводит к остановке фазы G2/M клеточного цикла и индуцированию апоптоза опухолевых клеток, сверхэкспрессирующих нектин-4.

Абсорбция

Максимальные концентрации конъюгата наблюдались ближе к концу внутривенной инфузии, тогда как пиковые концентрации малой молекулы монометила уристатина E наблюдались приблизительно через 2 дня после введения энфортумаба ведотина. После повторного введения энфортумаба ведотина наблюдалось минимальное накопление конъюгата и монометила уристатина E. Равновесные концентрации конъюгата и монометила уристатина E достигались после 1 цикла терапии.

Распределение

Объём распределения (V_d) конъюгата после введения энфортумаба ведотина составил 11 л. Монометил уристатина E in vitro на 68–82 % связывается с белками плазмы крови.

Биотрансформация

Метаболизм энфортумаба ведотина не изучен, однако ожидается, что он подвергается катаболизму до небольших пептидов, аминокислот, неконъюгированного монометил уристатина E и неконъюгированных катаболитов монометил уристатина E.

Монометил уристатина E высвобождается из энфортумаба ведотина посредством протеолитического расщепления метаболизируется в основном с помощью CYP3A4.

Выведение

Конъюгат и монометил уристатина E демонстрировали многоэкспоненциальное снижение концентрации с периодом полувыведения 3,4 и 2,4 сут соответственно. Клиренс энфортумаба ведотина и свободного монометил уристатина E составлял 0,10 и 2,7 л/ч соответственно.

Экскреция энфортумаба ведотина охарактеризована не полностью . После однократного приёма другого конъюгата, содержащего монометил уристатина E, 17 % от общей дозы выделялось с калом и 6 % с мочой, главным образом в виде неизменённого препарата. Подобный профиль экскреции монометил уристатина E ожидается после введения энфортумаба ведотина.

Лечение пациентов с местнораспространённым или метастатическим уротелиальным раком, получавших ранее лечение PD-1/L1 ингибитором и химиотерапию на основе препаратов платины в неоадъювантном/адъювантном режиме, при местнораспространённом или метастатическом процессе.

Гиперчувствительность.

• Сахарный диабет;
• избыточный вес (индекс массы тела больше 30 кг/м²);
• повышенный уровень сахара в крови.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения энфортумаба ведотина при беременности не проведено.

До начала приёма препарата женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется пройти тестирование на беременность.

Исследования на животных выявили признаки материнской токсичности, эмбриотоксичности и эмбриолетальности в дозах, равных рекомендуемой дозе для человека. Структурные пороки развития включали гастрошизис, повреждённую заднюю конечность, отсутствующую переднюю лапу, неправильно расположенные внутренние органы и сросшуюся шейную арку, скелетные аномалии (например, асимметричные, сросшиеся, не полностью окостеневшие и деформированные грудные кости, деформированная шейная дуга и односторонняя окостенение грудной клетки).

В период лечения женщины репродуктивного возраста должны пользоваться надёжными методами контрацепции.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время приёма энфортумаба ведотина и в течение как минимум 12 месяцев после приёма последней дозы препарата.

Мужчинам рекомендуется не заводить детей во время лечения препаратом и в течение 9 месяцев после введения последней дозы.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения энфортумаб ведотина в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли энфортумаб ведотин с грудным молоком.

Следует отказаться от кормления грудью во время лечения энфортумабом ведотином и в течение 6 месяцев после приёма последней дозы препарата.

Эффективность и безопасность у детей и подростков не установлены.

Рекомендуемая доза составляет 1,25 мг/кг (максимум до 125 мг для пациентов ≥100 кг), вводимая в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут в дни 1, 8 и 15 28-дневного цикла до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Наиболее распространёнными побочными эффектами являются: усталость, периферическая невропатия, снижение аппетита, сыпь, алопеция, тошнота , изменение вкуса, диарея, сухость глаз, зуд и сухость кожи.

Противодиабетические агенты: связанные с гипергликемией препараты могут снизить терапевтический эффект противодиабетических агентов.

Сильные индукторы CYP3A4: могут снизить плазменную концентрацию энфортумаб ведотина и монометил уристатина E.

Сильные ингибиторы CYP3A4: могут увеличить плазменную концентрацию энфортумаб ведотина монометил уристатина E.

Гипергликемия

У пациентов, получавших энфортумаб ведотин, отмечалось развитие гипергликемии, в том числе фатальной, а также диабетического кетоацидоза у пациентов с и без ранее существовавшего сахарного диабета. Частота гипергликемии 3–4 степени тяжести увеличивалась у пациентов с более высоким индексом массы тела и у пациентов с более высоким исходным уровнем гемоглобина A1C. Необходимо внимательно следить за уровнем глюкозы в крови на фоне приёма энфортумаба ведотина. Если уровень глюкозы в крови составляет >250 мг/дл, приём энфортумаба ведотина следует прервать.

Периферическая невропатия

Периферическая невропатия, преимущественно сенсорная, отмечалась у 49 % из 310 пациентов, получавших энфортумаб ведотин в ходе клинических исследований, у 2 % наблюдалась периферическая невропатия 3 степени тяжести. Нейропатия привела к прекращению лечения у 6 % пациентов.

Наблюдайте пациентов на наличие проявлений периферической невропатии, осуществите прерывание курса приёма или снижение дозы энфортумаба ведотина при возникновении периферической невропатии. Прекратите терапию энфортумабом ведотином при развитии периферической невропатии ≥3 степени тяжести.

Нарушения зрения

Нарушения зрения отмечались у 46 % из 310 пациентов, получавших энфортумаб ведотин в ходе клинических исследований. Большинство нарушений со стороны органа зрения затрагивали роговицу и включали в себя кератит, помутнение зрения, дефицит лимбальных стволовых клеток и другие проявления, сопровождаемые сухостью глаза.

Сухость глаз отмечалась у 36 % пациентов, у 14 % пациентов во время лечения энфортумабом ведотином наблюдалось нарушение зрения.

Используйте искусственные слёзы для профилактики сухости глаз, рассмотрите варианты лечения топическими кортикостероидами.

Кожные реакции

Кожные реакции отмечались у 54 % из 310 пациентов, получавших энфортумаб ведотин в ходе клинических исследований. У 26 % пациентов отмечалась макулопапулезная сыпь, у 30 % — кожный зуд. Кожные реакции 3–4 степени тяжести наблюдались у 10 % пациентов и включали симметричные связанные с препаратом изгибные и межскладковые экзантемы (SDRIFE-синдром), буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит и ладонно-подошвенную эритродизестезию.

Рассмотрите варианты лечения топическими кортикостероидами и антигистаминными средствами, при развитии тяжёлых кожных реакциях приостановите или отмените приём энфортумаба ведотина.

Необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01XC36, L01FX13

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Код МКБ 10

  C67.9 Злокачественное новообразование мочевого пузыря неуточнённой части

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)