Энтректиниб

Энтректиниб — ингибитор тирозинкиназ рецепторов тропомиозина TRKA, TRKB и TRKC, кодируемых генами нейротрофической тирозин-рецепторной киназы, соответственно NTRK1, NTRK2 и NTRK3; протоонкогенной тирозин-белковой киназы ROS1 и анапластической лимфомакиназы (ALK) со значениями IC₅₀ от 0,1 до 2 нМ. Энтректиниб также ингибирует JAK2 и TNK2 со значениями IC₅₀ >5 нМ. Основной активный метаболит энтректиниба — M5, показал сходную активность in vitro против TRK, ROS1 и ALK.

Слитые белки, которые включают TRK, ROS1 или ALK киназные домены, могут управлять онкогенным потенциалом посредством гиперактивации нижестоящих сигнальных путей, приводящих к неограниченной пролиферации клеток. Энтректиниб продемонстрировал in vitro и in vivo ингибирование линий раковых клеток множества типов опухолей, несущих слитые гены NTRK, ROS1 и ALK.

Энтректиниб продемонстрировал соотношение экспозиции в мозге и плазме, как 0,4/2,2 у нескольких видов животных (мышей, крыс и собак) и продемонстрировал противоопухолевую активность in vivo у мышей с внутричерепной имплантацией TRKA- и ALK-управляемых опухолевых клеточных линий.

Фармакокинетика энтректиниба и его основного активного метаболита M5 является линейной и не зависит от дозы или времени. Равновесное состояние энтректиниба достигается в течение одной недели двух недель для M5.

Всасывание

Максимальная плазменная концентрация (C_max) была достигнута через 4–6 часов после перорального введения дозы 600 мг.

Влияние пищи

Высококалорийная и жирная пища не оказывала значительного влияния на экспозицию энтректиниба.

Распределение

Энтерректиниб и его активный основной метаболит M5 >99 % связываются с белками плазмы крови in vitro.

Кажущийся объём распределения (V/F) составлял 551 и 81,1 л для энтректиниба и М5 соответственно.

Выведение

Клиренс (CL/F) составлял 19,6 и 52,4 л/ч для энтректиниба и М5 соответственно. Период полувыведения (T_½) энтректиниба и М5 оценивается в 20 и 40 часов соответственно.

Биотрансформация

Энтректиниб метаболизируется главным образом с помощью CYP3A4 (~76 %). Активный метаболит M5, образованный с помощью CYP3A4, является единственным идентифицированным активным циркулирующим метаболитом. Фармакологическая активность М5 аналогична энтректинибу, а экспозиция М5 составляла 40 % от экспозиции энтректиниба.

Экскреция

После перорального введения однократной дозы [¹⁴C] -меченного энтректиниба 83 % радиоактивности выводилось с калом (36 % дозы в виде неизменённого энтректиниба и 22 % в виде М5) с минимальной экскрецией с мочой (3 %).

Лечение взрослых пациентов с метастатическим немелкоклеточным раком лёгкого с перестройками гена ROS1.

Лечения взрослых и детей с 12 лет и старше с солидными опухолями:

• с перестройками генов нейротрофной рецепторной тирозинкиназы (NTRK) без известной мутации;
• при приобретённой резистентности, наличии метастазов, или когда хирургическая резекция может привести к тяжёлым осложнениям;
• при прогрессировании или при отсутствии приемлемой альтернативной терапии.

• Гиперчувствительность к энтректинибу;
• отсутствие адекватных методов контрацепции;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 12 лет (отсутствие клинических данных).

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований о возможности применения энтректиниба у беременных женщин не проведено.

Исследования на животных в период органогенеза выявили признаки пороков развития при воздействии на беременных самок примерно в 2,7 раза больше, чем воздействие на человека в дозе 600 мг.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Энтректиниб противопоказан при беременности. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения энтректинибом и в течение 5 недель после приёма последней дозы энтректиниба.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения энтректиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли энтректиниб в человеческое грудное молоко. Последствия у грудного ребёнка неизвестны.

Кормление грудью противопоказано во время лечения энтректинибом и в течение 1 недели после приёма последней дозы энтректиниба.

Контрацепция

Женщинам следует применять высокоэффективные методы контрацепции в период приёма препарата и как минимум в течение 5 недель после окончания лечения.

Мужчинам следует применять высокоэффективные методы контрацепции в период приёма препарата и в как минимум течение 3 месяцев после окончания лечения.

Рекомендуемая доза энтректиниба при лечении ROS1-положительного немелкоклеточного рака лёгкого составляет 600 мг внутрь 1 раз в сутки во время приёма пищи или натощак до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая доза энтректиниба при лечении солидных опухолей с перестройками генов нейротрофной рецепторной тирозинкиназы у взрослых составляет 600 мг внутрь 1 раз в сутки во время приёма пищи или натощак до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Серьёзные побочные реакции наблюдались у 39 % пациентов, принимавших энтректиниб в ходе клинических испытаний. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями (≥2 %) были: пневмония (3,9 %), одышка (3,7 %), плевральный выпот (3,4 %), сепсис (2,5 %), лёгочная эмболия (2,3 %), дыхательная недостаточность (2 %) и гипертермия (2 %).

Нежелательные реакции 3 или 4 степени тяжести отмечались у 60 % пациентов; наиболее распространёнными (≥2 %) были: лёгочная инфекция (5 %), увеличение веса (7 %), одышка (6 %), астения (5 %), когнитивные расстройства (4,5 %), обмороки (2,5 %), тромбоэмболия лёгочной артерии (3,4 %), гипоксия (3,4 %), плевральный выпот (3,1 %), гипотензия (2,8 %), диарея (2 %) и инфекции мочевыводящих путей (2,5 %).

Фатальные нежелательные реакции включали в себя: одышку (0,6 %), пневмонию (0,6 %), сепсис (0,6 %), суицид (0,3 %), перфорацию толстой кишки (0,3 %) и синдром лизиса опухоли (0,3 %).

У одного пациента развился миокардит 4 степени тяжести после приёма одной дозы энтректиниба, который разрешился после прекращения приёма энтректиниб и введения высоких доз кортикостероидов.

Наиболее распространёнными побочными реакциями (≥20 %) приёма энтректиниба были: утомляемость, запор, дисгевзия, отёки, головокружение, диарея, тошнота, дизестезия, одышка, миалгия, когнитивные нарушения, увеличение веса, кашель, рвота, гипертермия, артралгия и нарушения зрения.

Влияние других лекарственных средств на энтректиниб

Умеренные и сильные ингибиторы CYP3A

Совместный приём энтректиниба с сильными или умеренными ингибиторами CYP3A повышает экспозцию энтректиниба в плазме крови, что может увеличивать частоту или тяжесть побочных реакций энтректиниба. Избегайте совместного применения сильных или умеренных ингибиторов CYP3A с энтректинибом.

Необходимо также избегать употребления продуктов из грейпфрутов, так как они содержат ингибиторы CYP3A.

Умеренные и сильные индукторы CYP3A

Совместный приём энтректиниба с сильными или умеренными индукторами CYP3A снижает экспозцию энтректиниба в плазме крови, что может снизить эффективность терапии. Избегайте совместного применения сильных и умеренных индукторов CYP3A с энтректинибом.

Лекарственные средства, которые пролонгируют интервал QT

Удлинение интервала QTc может отмечаться на фоне приёма энтректиниба. Избегайте совместного приёма энтректиниба с лекарственными средствами, которые пролонгируют интервал QT/QTc.

Застойная сердечная недостаточность

В группе 355 пациентов, получавших энтректиниб в ходе клинических испытаний, застойная сердечная недостаточность отмечалась у 3,4 % пациентов, в том числе 3 степени тяжести у 2,3 %.

Оцените фракцию выброса левого желудочка до начала приёма энтректиниба у пациентов с симптомами или известными факторами риска развития застойнаой сердечной недостаточности. Необходим постоянный мониторинг клинических признаков и симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН), в том числе одышка и отеки. Для пациентов с миокардитом с или без снижения фракции выброса, могут потребоваться МРТ или биопсия сердца для постановки диагноза. В зависимости от тяжести ХСН или ухудшения ФВ ЛЖ прекратите, а затем возобновите приём энтректиниба в сниженной дозе или полностью прекратите терапию энтректинибом.

Поражение центральной нервной системы

У пациентов, получавших энтректиниб, отмечался широкий спектр побочных реакций со стороны центральной нервной системы (ЦНС), включая когнитивные нарушения, расстройства настроения, головокружение и нарушения сна.

В группе 355 пациентов, получавших энтректиниб в ходе клинических испытаний, 96 (27 %) испытывали когнитивные нарушения, которые возникали в первые 3 месяца после начала применения энтректиниба у 74 (77 %). Когнитивные нарушения включали когнитивные расстройства (8 %), спутанность сознания (7 %), нарушение внимания (4,8 %), ухудшение памяти (3,7 %), амнезию (2,5 %), афазию (2,3 %), изменения психического статуса (2 %), галлюцинации (1,1 %) и делирий (0,8 %). Когнитивные побочные реакции 3 степени тяжести имели место у 4,5 % пациентов. Из 96 пациентов с когнитивными нарушениями у 13 % потребовалось снижение дозы, у 18 % — прерывание курса и у 1 % прекращение приёма энтректиниба из-за когнитивных побочных реакций.

Из 355 пациентов, получавших энтректиниб в ходе клинических испытаний, 36 (10 %) испытывали расстройства настроения. Среднее время возникновения нарушений настроения составляло 1 месяц (диапазон: от 1 дня до 9 месяцев). Расстройства настроения, возникающие у ≥1 % пациентов, включали в себя тревогу (4,8 %), депрессию (2,8 %) и ажитацию (2 %). Нарушения настроения 3 степени тяжести отмечались у 0,6 % пациентов. Сообщалось об одном случае суцицида через 11 дней после окончания лечения энтректинибом. Из 36 пациентов, которые испытывали расстройства настроения, у 6 % потребовалось снижение дозы, у 6 % — прерывание курса и ни один пациент не прекратил приём энтректиниба из-за нарушений настроения.

Головокружение отмечалось у 136 (38 %) из 355 пациентов. Из 136 пациентов, которые испытывали головокружение, головокружение 3 степени тяжести наблюдалось у 2,2 % пациентов. 10 % пациентов нуждались в снижении дозы, у 7 % потребовалось прерывание курса и 0,7 % прекратили приём энтректиниба из-за развившихся головокружений.

Из 355 пациентов, получавших энтректиниб в ходе клинических испытаний, 51 (14 %) испытывали нарушения сна. Нарушения сна включали в себя бессонницу (7 %), сонливость (7 %), гиперсомнию (1,1 %) и расстройство сна (0,3 %). Нарушения сна 3 степени тяжести отмечались у 0,6 % пациентов. Среди 51 пациента с нарушениями сна, у 6 % потребовалось снизить дозу и ни один из пациентов не прекратил прием энтректиниба из-за нарушений сна.

Частота возникновения побочных реакций со стороны ЦНС была одинаковой у пациентов с метастазами в ЦНС и без них, однако частота возникновения головокружения (38 % против 31 %), головной боли (21 % против 13 %), парестезии (20 % против 6 %), расстройства равновесия (13 % против 4 %) и состояния спутанности сознания (11 % против 2 %) была выше у пациентов с метастазами в ЦНС, которые проходили предшествующую лучевую терапию ЦНС (N = 90).

Переломы костей скелета

Энтректиниб увеличивает риск развития переломов костей. В клиническом исследовании у 5 % взрослых пациентов и 23 % пациентов детского возраста, отмечались переломы костей. У взрослых пациентов некоторые случаи переломов костей происходили при падении или другой травме поражённого участка, в то время как у пациентов детского возраста — все переломы происходили на фоне минимальной травмой или без неё. Как у взрослых, так и у пациентов детского возраста, большинство переломов затрагивали кости бедра или других отделов нижних конечностей. У ограниченного числа пациентов отмечались двусторонние переломы шейки бедра. Среднее время до возникновения перелома у взрослых составило 3,8 месяца (от 0,3 до 18,5 месяцев), а у пациентов детского возраста 4,0 месяца (от 1,8 до 7,4 месяцев) у детей. Курс энтректиниба был прерван у 41 % взрослых и 43 % пациентов детского возраста из-за возникновения переломов костей. Ни один из пациентов не прекратил прием энтректиниба из-за развившихся переломов.

Гепатотоксичность

В группе 355 пациентов, получавших энтректиниб в ходе клинических испытаний, повышение аспартатаминотрансферазы (ACT) любой степени отмечалось у 42 % пациентов, а повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ) любой степени — у 36 %. Повышение АСТ или АЛТ 3–4 степени тяжести наблюдалось у 2,5 % и 2,8 % пациентов соответственно. Среднее время до начала увеличения АСТ составило 2 недели (диапазон: от 1 дня до 29,5 месяцев). Среднее время до начала увеличения АЛТ составило 2 недели (диапазон: от 1 дня до 9,2 месяцев). Повышение АСТ или АЛТ, приводящее к прерыванию или снижению дозы энтректиниба, наблюдалось у 0,8 % и 0,8 % пациентов соответственно. Курс энтректиниба был прекращён из-за повышения АСТ или АЛТ у 0,8 % пациентов.

Мониторинг показателей функции печени, в том числе уровней АСТ или АЛТ, необходимо осуществлять каждые 2 недели в течение первого месяца лечения, затем ежемесячно.

Гиперурикемия

В группе 355 пациентов, получавших энтректиниб в ходе клинических испытаний, у 32 пациентов (9 %) отмечалась бессимтомная или симптоматическая гиперурикемия. Гиперурикемия 4 степени наблюдалась у 1,7 % пациентов, в том числе у одного пациента, умершего из-за синдрома лизиса опухоли. Из 32 пациентов с гиперурикемией, 34 % нуждались в использовании препаратов для снижения уровня мочевой кислоты, у 6 % потребовалось снижение дозы энтректиниба, а у 6 % пришлось прервать курс лечения. У 73 % пациентов гиперурикемия разрешалась после приёма препаратов, снижающих уровни мочевой кислоты, без прерывания или снижения дозы энтректиниба. Ни один пациент не прекратил приём энтректиниба из-за развития гиперурикемии.

Определяйте уровень мочевой кислоты в сыворотке крови до начала приёма энтректиниба и периодически во время лечения.

Пролонгация интервала QT

В группе 355 пациентов, получавших энтректиниб в ходе клинических испытаний, у 3,1 % пациентов отмечалось удлинение интервала QTcF>60 мс после начала приёма энтректиниб, у 0,6 % отмечалось удлинение интервала QTcF>500 мс.

Необходим мониторинг пациентов, которые уже имеют или которые имеют значительный риск развития удлинения интервала QTc, в том числе пациентов с синдромами пролонгации QT, клинически значимой брадиаритмией, тяжёлой или неконтролируемой сердечной недостаточностью и тех, кто принимает лекарственные средства, пролонгирующие интервал QT. Контролируйте интервал QT и содержание электролитов перед приёмом энтректиниба и периодически во время лечения.

На основании выраженности удлинение интервала QTc, приостановите приём энтректиниба, затем возобновите в той же или сниженной дозе, или окончательно прекратите приём энтректиниба.

Нарушения зрения

В группе 355 пациентов, получавших энтректиниб в ходе клинических испытаний, изменения зрения отмечались у 21 % пациентов, включая 1-й степени (82 %), 2-й степени (14 %) и 3-й степени (0,8 %). Нарушения зрения, встречающиеся у ≥1 %, включали помутнение зрения (8,7 %), фотофобию (5,1 %), диплопию (3,1 %), нарушение зрения (2 %), фотопсию (1,3 %), катаракту (1,1 %) и плавающие помутнения (1,1 %).

Не назначайте энтректиниб до улучшения или стабилизации нарушений зрения и проводите офтальмологическое обследование в соответствии с клиническими требованиями. После улучшения или стабилизации возобновите приём энтректиниба в той же или сниженной дозе.

Необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

• АТХ

  L01XE56, L01EX14

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Код МКБ 10

  C34.9 Злокачественное новообразование бронхов или лёгкого неуточнённой локализации

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)