Эрдафитиниб

Эрдафитиниб — низкомолекулярный ингибитор ферментативной активности рецепторов 1, 2, 3 и 4 фактора роста фибробластов (FGFR1, FGFR2, FGFR3 и FGFR4). Генетические альтерации последних связаны с усиленным опухолевым ростом, метастазированием, ангиогенезом и сниженной выживаемостью пациентов. Эрдафитиниб подавляет фосфорилирование и сигнальную активность FGFR, ослабляет жизнеспособность клеточных линий, экспрессирующих генетически изменённые FGFR, включая их точечные мутации, амплификации и слияния. Эрдафитиниб также ингибирует RET, CSF1R, PDGFRA, PDGFRB, FLT4, KIT и VEGFR2.

Всасывание и распределение

После приёма 8 мг эрдафитиниба 1 раз в день максимальная наблюдаемая концентрация в плазме (C_max), площадь под кривой (AUC_tau) и минимальная наблюдаемая плазменная концентрация (C_min) составляли 1399 нг/мл (CV = 51 %), 29 268 нг•ч/мл (CV = 60 %) и 936 нг/мл (CV = 65 %) соответственно.

C_max и AUC увеличивались пропорционально в диапазоне доз от 0,5 до 12 мг сутки.

Время достижения максимальной концентрации в плазме крови (TC_max) составляет в среднем 2,5 часа (2–6 часов).

Приём высококалорийной и жирной пищи не оказывает значительного влияния на фармакокинетику препарата.

Объём распределения (V_d) — 29 л.

Связь белками плазмы — 99,8 %, в основном с α₁-кислым гликопротеином.

Биотрансформация и выведение

Метаболизируется в основном с помощью CYP2C9 (39 %) и CYP3A4 (20 %). Неизменённый эрдафитиниб — основной компонент, определяемый в плазме крови.

Клиренс (CL/F) — 0,362 л/ч. Период полувыведения (T_½) — 59 часов.

Экскреция: фекалии ~69 % (19 % в неизменённом виде), моча — 19 % (13 % в неизменённом виде).

Лечение взрослых пациентов с местнораспространённой или метастатической уротелиальной карциномой, характеризующейся чувствительными к лекарственному соединению генетическими альтерациями FGFR3 или FGFR2 и которая прогрессирует во время или после хотя бы одного курса платиносодержащей химиотерапии, в том числе в течение 12 месяцев после неоадъювантной или адъювантной.

• Гиперчувствительность;
• беременность;
• лактация;
• детский возраст до 18 лет (отсутствие клинических данных).

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения эрдафитиниба при беременности не проведено.

В экспериментальных исследования на животных показано, что эрдафитиниб может нанести вред плоду.

Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется пройти тестирование на беременность перед началом терапии.

В случае наступления беременности, отсутствия менструации или при подозрении на возможную беременность пациентка должна сообщить об этом своему лечащему врачу.

Противопоказано при беременности и на протяжении как минимум 3 месяцев после завершающей дозы.

Женщинам с репродуктивным потенциалом необходимо использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение как минимум 3 месяцев после последней дозы эрдафитиниба.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения эрдафитиниба в период грудного вскармливания не проведено.

Неизвестно, выделяется ли эрдафитиниб в материнское молоко. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Применение противопоказано при кормлении грудью.

Фертильность

Данные о возможном влиянии эрдафитиниба на фертильность у человека отсутствуют.

Исходя из результатов исследований на животных, препарат может способствовать снижению фертильности у женщин.

8 мг внутрь 1 раз в сутки, с увеличением дозы через 14–21 день до 9 мг один раз в сутки в зависимости от уровня фосфатов в сыворотке крови и переносимости терапии.

Повышенный уровень фосфатов, стоматит, утомляемость, повышенный уровень креатинина, диарея, сухость во рту, онихолиз, повышенный уровень печёночных ферментов, гипонатриемия, снижение аппетита, снижение уровня альбумина, дисгевзия, низкий гемоглобин, сухость кожи, гипомагниемия, сухость глаз, аллопеция, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, запор, боли в животе, гиперкальциемия, тошнота и скелетно-мышечная боль.

Влияние других лекарственных средств на эрдафитиниб

Сильные ингибиторы CYP2C9 или CYP3A4

Совместный приём эрдафитиниба с сильными ингибиторами CYP2C9 или CYP3A4 повышает плазменную концентрацию эрдафитиниба.

Сильные индукторы CYP2C9 или CYP3A4

Совместный приём эрдафитиниба с сильными индукторами CYP2C9 или CYP3A4 может значительно снизить плазменную концентрацию эрдафитиниба в плазме крови.

Умеренные индукторы CYP2C9 или CYP3A4

Совместный приём эрдафитиниба с умеренными индукторами CYP2C9 или CYP3A4 может снизить плазменную концентрацию эрдафитиниба в плазме крови.

Лекарственные средства, изменяющие уровень фосфата в сыворотке крови

Совместный приём эрдафитиниба с другими лекарственными средствами, изменяющими уровень фосфатов в сыворотке крови, может повышать или снижать уровень фосфатов в сыворотке крови.

Рекомендуется избегать совместного применения препаратов, изменяющих уровень фосфатов в сыворотке с эрдафитинибом до начального периода увеличения дозы (дни 14–21 терапии).

Влияние эрдафитиниба на другие лекарственные средства

Субстраты CYP3A4

Совместный приём эрдафитиниба с субстратами CYP3A4 может изменить плазменные концентрации субстратов CYP3A4, что может привести к потере активности или повышенной токсичности субстратов CYP3A4.

Субстраты OCT2

Совместный приём эрдафитиниба с субстратами OCT2 может повышать плазменные концентрации субстратов OCT2, что может привести к повышенной токсичности субстратов OCT2.

Субстраты P-гликопротеина (P-gp)

Совместный приём эрдафитиниба с субстратами P-gp может повышать плазменные концентрации субстратов P-gp, что может привести к повышенной токсичности субстратов P-gp.

Если совместный приём эрдафитиниба с субстратами P-gp неизбежен, следует развести введение эрдафитиниба не менее чем за 6 часов до или после введения субстратов P-gp с узким терапевтическим индексом.

Нарушения зрения

Эрдафитиниб может вызывать нарушения зрения, включая центральную серозную ретинопатию и отслоение пигментного эпителия сетчатки, что приводит к развитию дефектов полей зрения.

Центральная серозная ретинопатия и отслоение пигментного эпителия сетчатки были зарегистрированы у 25 % пациентов, получающих эрдафитиниб со средним периодом манифестации 50 дней.

Сухость глаз отмечалась у 28 % пациентов, получающих эрдафитиниб.

Офтальмологические осмотры должны производиться ежемесячно в течение первых 4 месяцев лечения эрдафитинибом, а затем каждые 3 месяца. Офтальмологическое обследование должно включать оценку остроты зрения, исследование щелевой лампой, фундоскопию и оптическую когерентную томографию.

Гиперфосфатемия

Повышение уровня фосфатов является фармакодинамическим эффектом эрдафитиниба. Гиперфосфатемия была отмечена как нежелательная реакция у 76 % пациентов, получавших эрдафитиниб. Среднее время появления гиперфосфатемии составляло 20 дней (от 8 до 116) после начала терапии эрдафитинибом.

У пациентов, получавших эрдафитиниб, отмечались нарушения со стороны органа зрения, что следует принимать во внимание при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

• АТХ

  L01EX16, L01EN01

• Код МКБ 10

  C67.9 Злокачественное новообразование мочевого пузыря неуточнённой части

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)