Эрлотиниб

Эрлотиниб — противоопухолевое средство. Ингибитор тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста HER1/EGFR (HER1 — рецептор эпидермального фактора роста человека 1 типа, EGFR — рецептор эпидермального фактора роста).

Тирозинкиназа отвечает за процесс внутриклеточного фосфорилирования HER1/EGFR. Экспрессия HER1/EGFR наблюдается на поверхности как нормальных, так и раковых клеток. Ингибирование фосфотирозина EGFR тормозит рост линий опухолевых клеток и/или приводит к их гибели.

Абсорбция

Эрлотиниб хорошо всасывается после приёма внутрь. Максимальная плазменная концентрация (C_max) составляет 1,995 нг/мл и достигается через 4 часа. Биодоступность эрлотиниба — 59 %, приём пищи может увеличивать его биодоступность.

C_ss достигается на 7–8 день. Перед приёмом следующей дозы средняя C_min эрлотиниба в плазме 1,238 нг/мл. AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») в междозовом интервале при достижении C_ss — 41,3 мкг × ч/мл.

Распределение

Кажущийся объём распределения (V_d) — 232 л с распределением в ткань опухоли. В образцах опухолевой ткани (рак лёгкого, рак гортани) на 9 день лечения средняя концентрация эрлотиниба равна 1,185 нг/г, что составляет 63 % от C_max в плазме в равновесном состоянии. Концентрация основных активных метаболитов в ткани опухоли составляет 160 нг/г, что соответствует 113 % C_max в плазме в равновесном состоянии.

Исследования по изучению распределения в тканях меченого ¹⁴C-эрлотиниба после перорального введения у бестимусных мышей с мутацией по гену nude с HT5 опухолевым клеточным трансплантатом (с использованием общей ауторадиографии) продемонстрировали быстрое и интенсивное распределение в тканях. C_max в ткани составляет около 73 % концентрации эрлотиниба. TC_max в ткани — 1 час.

Биотрансформация

Эрлотиниб метаболизируется в печени при участии изофермента CYP3A4, в меньшей степени CYP1А2 и лёгочной изоформы CYP1А1. Внепеченочный метаболизм при участии изофермента CYP3A4 в кишечнике, изофермента CYP1А1 в лёгких, изофермента CYP1B1 в ткани опухоли обеспечивает метаболический клиренс эрлотиниба. In vitro 80–95 % эрлотиниба метаболизируется при участии CYP3A4. Метаболизм происходит тремя путями:

1) О-диметилирование одной из боковых или обеих цепей с последующим окислением до карбоновых кислот;

2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арилкарбоновой кислоты;

3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой части молекулы.

Основные метаболиты образуются в результате О-диметилирования одной из боковых цепей и обладают активностью, сравнимой с эрлотинибом. Они присутствуют в плазме в концентрациях, которые составляют <10 % концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика аналогична фармакокинетике эрлотиниба.

Элиминация

Средний клиренс — 4,47 л/ч. Не выявлено связи между клиренсом и возрастом, массой тела, полом, расой пациента. Средний период полувыведения (T_½) составляет 36,2 часа. Метаболиты и следовые количества эрлотиниба выводятся, преимущественно, с каловыми массами (>90 %), с мочой выводится небольшое количество введённой дозы.

Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и кислого α₁-гликопротеина, a его повышение — у курильщиков.

Одновременное применение гемцитабина не влияло на клиренс эрлотиниба.

Курение увеличивает клиренс и снижает экспозицию эрлотиниба, возможно благодаря индуцированию изоферментов CYP1A1 в лёгких и CYP1A2 в печени. При увеличении дозы эрлотиниба от 150 мг до 300 мг (максимально переносимая доза) фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозозависимое увеличение экспозиции препарата. Минимальная C_ss эрлотиниба в дозе 300 мг у курящих составляет 1,22 мкг/мл.

Поддерживающая терапия местно-распространённого или метастатического немелкоклеточного рака лёгкого при отсутствии прогрессирования заболевания после 4 курсов первой линии химиотерапии на основе препаратов платины.

Местно-распространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого после неудачи одной или более схем химиотерапии.

Местно-распространённый неоперабельный или метастатический рак поджелудочной железы в качестве терапии первой линии в комбинации с гемцитабином.

Повышенная чувствительность к эрлотинибу; тяжёлая степень печёночной (10 и более баллов по шкале Чайлд-Пью) и почечной недостаточности; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучались).

Средняя степень печёночной недостаточности; курение; одновременный приём с мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A4, ингибиторами P-гликопротеина; пептическая язва или дивертикулярная болезнь в настоящее время или в анамнезе; одновременный приём с антиангиогенными лекарственными средствами, глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными препаратами; пациенты, получающие химиотерапию, которая включает таксаны; пациенты с редкими наследственными заболеваниями, такими как непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (для лекарственных форм, содержащих лактозу).

Беременность

Данные по применению эрлотиниба у беременных отсутствуют. Исследования на животных не показали никаких признаков тератогенного действия или патологических родов. Однако нельзя исключать неблагоприятного воздействия на беременность, поскольку исследования на крысах и кроликах показали повышенную летальность эмбриона/плода. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применение препарата во время беременности противопоказано.

Женщины детородного возраста

Женщинам детородного возраста рекомендуется предотвращать беременность во время приёма эрлотиниба. Во время лечения и в течение, как минимум, 2-х недель после его окончания следует применять надёжные методы контрацепции.

Грудное вскармливание

Исследований оценки воздействия эрлотиниба на выработку грудного молока и его проникновение в грудное молоко не проводилось. Поскольку вероятность причинения вреда грудному ребёнку неизвестна, грудное вскармливание противопоказано во время лечения и в течение, как минимум, 2-х недель после его окончания.

Режим дозирования индивидуальный в зависимости от показаний и схемы лечения.

Внутрь в дозе 100–150 мг 1 раз в сутки. Длительность применения зависит от эффективности и переносимости терапии. При развитии тяжёлых побочных реакций следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или перерыве терапии.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — диарея, тошнота, рвота, стоматит, боли в животе, метеоризм, диспепсия; часто — желудочно-кишечные кровотечения (включая отдельные случаи с летальным исходом), некоторые из которых были связаны с одновременным применением варфарина или нестероидных противовоспалительных препаратов; нечасто — перфорация желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны обмена веществ

Очень часто — анорексия.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто — нарушения функции печени (включая повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT), концентрации билирубина); редко — печёночная недостаточность (в том числе с летальным исходом).

Со стороны органа зрения

Очень часто — конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит; часто — кератит; нечасто — нарушение роста ресниц (включая вросшие ресницы, избыточный рост и утолщение ресниц); очень редко — изъязвление и перфорация роговицы.

Со стороны дыхательной системы

Очень часто — кашель, одышка; часто — носовые кровотечения; нечасто — симптомы, подобные интерстициальным заболеваниям лёгких, включая случаи с летальным исходом.

Дерматологические реакции

Очень часто — сыпь, сухость кожи, зуд, алопеция; часто — паронихии, трещины кожи, как правило, не носящие серьёзного характера, в большинстве случаев ассоциированные с сыпью и сухостью кожи; нечасто — гиперпигментация, гирсутизм, изменения ресниц/бровей, ломкость и расслоение ногтей, зарегистрированы случаи буллезного эксфолиативного и сопровождающегося образованием волдырей поражения кожи, включая очень редкие случаи подозрения на развитие синдрома Стивенса-Джонсона (токсического эпидермального некролиза) в некоторых случаях с летальным исходом.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль, невропатия.

Со стороны психики

Очень часто — депрессия.

Прочие

Очень часто — повышенная утомляемость, тяжёлые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, флегмона), лихорадка, озноб, снижение массы тела.

Однократный приём эрлотиниба внутрь в дозе до 1 000 мг здоровыми добровольцами и до 1 600 мг 1 раз в неделю пациентами с онкологическими заболеваниями переносились хорошо. Однако повторный приём эрлотиниба в дозе 200 мг 2 раза в день здоровыми добровольцами уже через несколько дней переносился плохо. При приёме эрлотиниба в дозе выше рекомендованной могут наблюдаться тяжёлые нежелательные явления, такие как диарея, кожные высыпания и, возможно, повышение активности «печёночных» трансаминаз.

В случае подозрения на передозировку лечение приостанавливают и проводят симптоматическую терапию. Антидот к эрлотинибу неизвестен.

Эрлотиниб в организме человека метаболизируется изоферментами цитохрома P450, главным образом, при участии изофермента CYP3A4 и в меньшей степени — CYP1А2 и лёгочным изоферментом CYP1A1. Возможно взаимодействие при применении эрлотиниба в комбинации с ингибиторами или индукторами ферментов, а также с препаратами, которые метаболизируются при помощи этих изоферментов.

Мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме. Ингибирование метаболизма изофермента CYP3A4 под действием кетоконазола (200 мг внутрь 2 раза в сутки в течение 5 дней) приводит к увеличению AUC эрлотиниба на 86 % и C_max на 69 %.

Ципрофлоксацин (ингибитор CYP3A4 и CYP1A2) увеличивает AUC и C_max эрлотиниба на 39 % и 17 % соответственно. Необходима осторожность при применении эрлотиниба в сочетании с ингибиторами CYP3A4 или CYP3A4/CYP1A2. В случае развития токсичности необходимо снизить дозу эрлотиниба.

Мощные индукторы изофермента CYP3A4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значимо снижают его концентрацию в плазме. Индукция метаболизма с участием изофермента CYP3A4 при одновременном приёме рифампицина (600 мг внутрь 4 раза в сутки в течение 7 дней) приводит к снижению AUC эрлотиниба (при приёме в дозе 150 мг) на 69 %. После предварительного лечения рифампицином, а также при одновременном приёме рифампицина и эрлотиниба AUC эрлотиниба (при приёме в дозе 450 мг) составляет 57,5 % от AUC эрлотиниба в дозе 150 мг без предварительной терапии рифампицином. По возможности необходимо предусмотреть альтернативный метод лечения без индукции активности CYP3A4.

В случае необходимости одновременного приёма потенциальных индукторов CYP3A4, таких как рифампицин, необходимо увеличить дозу эрлотиниба до 300 мг под тщательным контролем профиля безопасности. При хорошей переносимости через 2 недели можно рассмотреть вопрос об увеличении дозы препарата до 450 мг, продолжая тщательно контролировать профиль безопасности. Более высокие дозы в подобных ситуациях не изучались.

Биодоступность мидазолама при пероральном приёме снижается на 24 %, что не связано с влиянием на активность CYP3A4.

Растворимость эрлотиниба зависит от рН. При повышении pH растворимость эрлотиниба снижается. При одновременном приёме эрлотиниба и омепразола, ингибитора протоновой помпы, AUC и C_max эрлотиниба снижаются на 46 % и 61 % соответственно. TC_max и T_½ не изменяются. При одновременном приёме эрлотиниб и ранитидина (300 мг), блокатора гистаминовых H₂-рецепторов, АUC и C_max эрлотиниба уменьшались на 33 % и 54 % соответственно.

У пациентов, получавших эрлотиниб в комбинации с производными кумарина, включая варфарин, зарегистрированы повышение МНО и кровотечения, в отдельных случаях с летальным исходом. У пациентов, принимающих производные кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб в комбинации со статинами может усиливать миопатию, вызванную статинами, включая рабдомиолиз, наблюдавшийся редко.

Следует рекомендовать отказ от курения при применении препарата, поскольку курение, индуцируя ферменты CYP1A1 и CYP1A2, снижает экспозицию эрлотиниба на 50–60 %.

Не выявлено значительного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба и наоборот.

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. Одновременный приём эрлотиниба с карбоплатином и паклитакселом приводит к статистически значимому, но не значимому клинически увеличению AUC общей платины на 10,6 %. Повышение экспозиции карбоплатина может быть связано с другими факторами, например, с нарушением функции почек. Не выявлено значительного влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба.

Капецитабин увеличивает концентрацию эрлотиниба в плазме крови. Применение эрлотиниба в комбинации с капецитабином по сравнению с монотерапией эрлотинибом приводит к статистически значимому увеличению AUC эрлотиниба и незначительному повышению C_max эрлотиниба. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Поскольку эрлотиниб является ингибитором УДФ-глюкуронилтрансферазы UGT1A1, возможно взаимодействие с препаратами, которые являются субстратами UGT1A1 и для которых реакция конъюгации с глюкуроновой кислотой является основным путём метаболизма. Необходима осторожность при применении эрлотиниба у пациентов с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетическими нарушениями, вызывающими снижение скорости реакции глюкуронизации (например, синдромом Жильбера), поскольку возможно повышение концентрации билирубина в плазме крови.

При развитии новых и/или прогрессировании лёгочных симптомов (одышка, кашель и лихорадка) приём эрлотиниба необходимо временно прекратить до выяснения причины. В случае подтверждения интерстициального заболевания лёгких необходимо отменить эрлотиниб и провести необходимое лечение.

При возникновении тяжёлой или умеренной диареи необходимо назначить лоперамид. В некоторых случаях может потребоваться снижение дозы эрлотиниба. При тяжёлой или устойчивой диарее, тошноте, анорексии или рвоте с обезвоживанием, терапия эрлотинибом следует прервать и провести регидратацию. В редких случаях возможно развитие гипокалиемии и почечной недостаточности, в том числе с летальным исходом. Некоторые случаи почечной недостаточности были вызваны тяжёлой дегидратацией вследствие диареи, рвоты и/или анорексии, другие — сопутствующей химиотерапией. В наиболее тяжёлых или устойчивых случаях диареи или состояниях, приводящих к дегидратации, особенно у пациентов в группе риска (пожилой возраст, сопутствующая терапия или заболевания) эрлотиниб временно отменяют и проводят парентеральную регидратацию. У пациентов с высоким риском дегидратации следует контролировать электролиты сыворотки крови, включая калий, и функцию почек.

Гепатит, печёночная недостаточность, включая случаи с летальным исходом, редко возникали во время приёма эрлотиниба. У пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или получающих гепатотоксичные лекарственные препараты рекомендуется контролировать функцию печени. При развитии тяжёлого поражения печени приём эрлотиниба следует прекратить.

При лечении эрлотинибом имеется повышенный риск развития перфорации желудочно-кишечного тракта, в некоторых случаях — с летальным исходом. В группу повышенного риска входят пациенты, получающие сопутствующую терапию антигистаминными препаратами, глюкокортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами и/или химиотерапию на основе таксанов, или пациенты, имеющие в анамнезе пептическую язву или дивертикулярную болезнь. В случае развития перфорации желудочно-кишечного тракта терапию эрлотинибом следует прекратить.

В случаях развития тяжёлых буллёзных, сопровождающихся образование волдырей, или эксфолиативных поражений кожи; при появлении острых офтальмологических симптомов, таких как боль в глазу, или ухудшение хронических офтальмологических заболеваний, лечение эрлотинибом следует приостановить или прекратить.

Исследования по изучению влияния препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако эрлотиниб не влияет на способность к концентрации внимания.

• АТХ

  L01XE03, L01EB02

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — ингибиторы протеинкиназ

• Коды МКБ 10

  C25 Злокачественное новообразование поджелудочной железы

  C34 Злокачественное новообразование бронхов и лёгкого

• Категория при беременности по FDA

  D (риск доказан)