Эсликарбазепин

Эсликарбазепин — противосудорожное средство, производное карбоксамида, блокатор потенциал-зависимых натриевых каналов.

Точный механизм действия неизвестен. В электрофизиологических исследованиях in vitro показано, что эсликарбазепин и его метаболиты стабилизируют инактивированное состояние потенциалзависимых натриевых каналов, предотвращая их возвращение в активированное состояние и таким образом поддерживая повторное возбуждение нейронов.

Эсликарбазепина ацетат и его активные метаболиты предотвращают развитие судорог на неклинических моделях предсказания противосудорожную эффективность у человека. У человека, фармакологическая активность эсликарбазепина ацетата преимущественно реализуется благодаря активному метаболиту — эсликарбазепину.

После перорального введения концентрация эсликарбазепина ацетата в плазме обычно ниже предельного уровня определения современными методами. Как предполагается, биодоступность препарата высокая, поскольку объём его метаболитов, выводимых с мочой, превышает 90 % соответствующей дозы эсликарбазепина ацетата. Связывание эсликарбазепина с белками плазмы относительно низкая — менее 40 %. В интервале доз от 400 до 1 200 мг обладает линейной дозозависимой фармакокинетикой. Приём пищи не влияет на фармакокинетику эсликарбазепина ацетата.

Связывание эсликарбазепина с белками плазмы относительно низкое (<40 %) и зависит от концентрации. В исследованиях in vitro показано, что связывание с белками плазмы незначительно изменяется в присутствии варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида. Связывание с белками варфарина, диазепама, дигоксина, фенитоина и толбутамида незначительно изменяется в присутствии эсликарбазепина.

Эсликарбазепина ацетат быстро и интенсивно биотрансформируется с образованием активного метаболита эсликарбазепина путём гидролиза, подвергаясь эффекту «первого прохождения» через печень. Максимальная плазменная концентрация (C_max) эсликарбазепина достигается через 2 часа после приёма, C_ss достигается через 4–5 дней при приёме 1 раз в сутки, эффективный период полувыведния (T_½) составляет 20–24 часа. В исследованиях у здоровых добровольцев и взрослых пациентов с эпилепсией T_½ эсликарбазепина составляет 10–20 часов и 13–20 часов соответственно. Второстепенные метаболиты в плазме — R-ликарбазепин и окскарбазепин, которые, как показано, являются активными, и конъюгаты с глюкуроновой кислотой эсликарбазепина ацетата, эсликарбазеина, R-ликарбазепина и окскарбазепина. Эсликарбазепина ацетат не влияет на свой собственный метаболизм или клиренс.

• Монотерапия парциальных эпилептических приступов с вторичной генерализацией или без неё при впервые диагностированной эпилепсии у взрослых;
• дополнительная терапия парциальных эпилептических приступов с вторичной генерализацией или без неё у взрослых.

• Повышенная чувствительность к эсликарбазепина ацетату, другим производным карбоксамида (например карбамазепин, окскарбазепин) или любому из вспомогательных веществ препарата;
• атриовентрикулярная блокада II или III степени;
• тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин) (данных о применении препарата у данной категории пациентов недостаточно);
• тяжёлая печёночная недостаточность (фармакокинетика эсликарбазепина ацетата у данной категории пациентов не изучалась);
• детский возраст до 18 лет.

Данных о применении эсликарбазепина при беременности не имеется. При планируемой или наступившей беременности лечение эсликарбазепином следует тщательно пересмотреть. Предпочтительно проведение монотерапии в минимальной эффективной дозе. Следует проводить антенатальное обследование состояния плода и строгое наблюдение, учитывая риск нарушений развития плода. До и во время беременности рекомендуется приём фолиевой кислоты, так как противоэпилептические препараты могут способствовать развитию дефицита фолиевой кислоты.

Неизвестно, выделяется ли эсликарбазепин с грудным молоком у человека. В исследованиях на животных, показано, что эсликарбазепин выделяется с грудным молоком. Поскольку нельзя исключить риск воздействия на грудного ребёнка, при необходимости применения в период лактации грудное вскармливание следует отменить.

В экспериментальных исследованиях наблюдались нарушения фертильности у самок крыс и мышей, а также нарушения развития потомства.

Внутрь.

Применяют в качестве дополнительного средства к проводимой противоэпилептической терапии.

Рекомендуемая начальная доза — 400 мг 1 раз в сутки. Через 1 или 2 недели лечения дозу можно увеличить до 800 мг 1 раз в сутки. С учётом индивидуального клинического эффекта доза может быть повышена до 1 200 мг 1 раз в сутки.

При клиренсе креатинина 30–60 мл/мин начальная доза — 400 мг 1 раз в сутки через день в течение 2 недель, затем ежедневно 1 раз в сутки в дозе 400 мг. С учётом индивидуального клинического эффекта доза может быть увеличена.

Частота побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто ≥ (1/1 000 до <1/100), редко (≥1/10 000 до <1/1 000).

Со стороны системы кроветворения

Нечасто — анемия; редко — тромбоцитопения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто — гипертиреоидизм.

Со стороны обмена веществ

Нечасто — повышение аппетита, снижение аппетита, гипонатриемия, нарушения электролитного баланса, кахексия, дегидратация, ожирение.

Со стороны психики

Нечасто — бессонница, апатия, депрессия, ажитация, нервозность, раздражительность, состояние дефицита внимания и гиперактивности, состояние дезориентации, неустойчивое настроение, плаксивость, психомоторная заторможенность, стресс, психотическое расстройство.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головокружение, сонливость; часто — головная боль, нарушения координации, расстройства внимания, тремор; нечасто — нарушения памяти, расстройства баланса, амнезия, выраженная сонливость, седативный эффект, нарушения чувствительности, дистония, паросмия, нарушения функции вегетативной нервной системы, мозжечковая атаксия, мозжечковый синдром, большой судорожный припадок, периферическая невропатия, нарушения фаз сна, нистагм, нарушения речи, дизартрия, гипестезия, агевзия, чувство жжения. При одновременном применении карбамазепина и эсликарбазепина в плацебо-контролируемых исследованиях сообщалось о более частом развитии диплопии, нарушениях координации и головокружении.

Со стороны органа зрения

Часто — диплопия, затуманенность зрения; нечасто — нарушение зрительного восприятия, осциллопсия, нарушение координации движения глаз, боль в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто — вертиго; нечасто — боль в ухе, снижение слуха, шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — пальпитация, брадикардия, синусовая брадикардия, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, ортостатическая гипотензия. Применение эсликарбазепина ацетата может сопровождаться увеличение интервала PR, в связи с этим возможны AV блокада, синкопе, брадикардия.

Со стороны дыхательной системы

Нечасто — дисфония, носовое кровотечение, боль в грудной клетке.

Со стороны пищеварительной системы

Часто — тошнота, рвота, диарея; нечасто — диспепсия, гастрит, боли в животе, сухость во рту, дискомфорт в животе, напряжение в животе, дуоденит, дискомфорт в эпигастрии, гингивальная гиперплазия, гингивит, синдром раздражённого кишечника, мелена, одинофагия, дискомфорт в полости рта, стоматит, зубная боль; редко — панкреатит.

Со стороны печени и желчного пузыря

Нечасто — гепатобилиарные нарушения.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — сыпь; нечасто — алопеция, сухость кожи, гипергидроз, эритема, нарушения со стороны ногтей, изменения состояния кожи.

Со стороны костно-мышечной системы

Нечасто — миалгия, боль в спине, боль в шее.

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто — ноктурия, инфекция мочевыводящих путей.

Со стороны репродуктивной системы

Нечасто — нарушения менструального цикла.

Общие реакции

Часто — слабость; нечасто — астения, общее недомогание, хейлит, периферические отёки, похолодание конечностей.

Со стороны лабораторных показателей

Нечасто — снижение содержания натрия в крови, уменьшение гематокрита, уменьшение гемоглобина, повышение частоты сердечных сокращений, повышение активности трансаминаз, увеличения содержания триглицеридов, уменьшение свободной фракции трийодтиронина, уменьшение свободной фракции тироксина.

Прочие

При применении эсликарбазепина ацетата нельзя исключить развития таких побочных реакций, как угнетение костномозгового кроветворения, анафилактических реакций, тяжёлых кожных реакций (например, синдром Стивенса-Джонсона), системная красная волчанка или серьёзная аритмия, так как они наблюдались при применении окскарбазепина.

Симптомы

При случайной передозировке наблюдались такие реакции со стороны центральной нервной системы, как головокружение, шаткая походка и гемипарез. Специфический антидот неизвестен.

Лечение

В случае передозировки показано соответствующее симптоматическое и поддерживающее лечение. При необходимости метаболиты эсликарбазепина ацетата эффективно удаляются при гемодиализе.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только у взрослых.

Эсликарбазепина ацетат интенсивно метаболизируется с образованием эсликарбазепина, который выводится путём глюкуронизации. In vitro эсликарбазепин является слабым индуктором CYP3A4 и УДП-глюуронилтранферазы.

In vivo эсликарбазепина ацетат влияет на метаболизм препаратов, которые выводятся главным образом путём метаболизма при участии CYP3A4. Поэтому повышение дозы лекарственных средств, которые метаболизируются преимущественно изоферментом CYP3A4 может потребоваться при одновременном применении с эсликарбазепина ацетатом. In vivo эсликарбазепина ацетат может оказывать индуцирующий эффект на метаболизм препаратов, которые метаболизируются преимущественно путём конъюгации с УДП-глюкоуронилтрансферазой.

При начале или отмене лечения эсликарбазепина ацетатом или при изменении его дозы период, который требуется для достижения нового уровня ферментативной активности составляет 2–3 недели. Этот интервал следует учитывать, когда эсликарбазепина ацетат применяется непосредственно перед назначением другого препарата или в комбинации с другими препаратами, дозу которых требуется корректировать при сочетании с эсликарбазепином.

Эсликарбазепина ацетат обладает ингибирующей активностью в отношении изофермента CYP2C19. Поэтому взаимодействие может усиливаться при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в высокой дозе с лекарственными препаратами, которые метаболизируются главным образом при участии данного изофермента.

В исследовании у здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 800 мг 1 раз в сутки и карбамазепина в дозе 400 мг 2 раза в сутки происходило уменьшение биодоступности активного метаболита эсликарбазепина в среднем на 32 %, что наиболее вероятно вызвано индукцией глюкуронизации. Изменений биодоступности карбамазепина и его метаболита карбамазепин-эпоксида не отмечено. Основываясь на индивидуальной реакции, может потребоватьcя повышение дозы эсликарбазепина ацетата при данной комбинации. Клинические исследования у пациентов показали, что при данной комбинации повышается риск следующих побочных реакций: диплопия, нарушения координации, головокружение; нельзя исключить повышение риска других специфических реакций.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1 200 мг 1 раз в сутки и фенитоина приводит к уменьшению биодоступности активного метаболита эсликарбазепина в среднем на 31–33 %, что наиболее вероятно обусловлено индукцией глюкуронизации, и повышением биодоступности фенитоина на 31–35 %, что наиболее вероятно обусловлено ингибированием изофермента CYP2C19. Основываясь на 39-ти клинических ответах при данной комбинации может потребоваться увеличение дозы эсликарбазепина и уменьшение дозы фенитоина.

Глюкуронизация — основной путь метаболизма и эсликарбазепина ацетата и ламотриджина, поэтому возможно лекарственное взаимодействие. В исследовании у здоровых добровольцев, получавших эсликарбазепина ацетат в дозе 1 200 мг 1 раз в сутки показано небольшое фармакокинетическое взаимодействие (уменьшение биодоступности ламотриджина на 15 %) между эсликарбазепина ацетатом и ламотриджином, поэтому коррекция дозы не требовалась. Однако в связи с межиндивидуальной вариабельностью, этот эффект может быть клинически значимым в некоторых случаях.

В исследовании у здоровых добровольцев при одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1 200 мг 1 раз в сутки и топирамата не наблюдалось существенных изменений экспозиции эсликарбазепина ацетата, но отмечено уменьшение экспозиции топирамата на 18 %, что наиболее вероятно обусловлено уменьшением его биодоступности (коррекция дозы не требуется).

Популяционный фармакокинетический анализ в фазе III клинических исследований у пациентов с эпилепсией показал, что при одновременном применении вальпроата и леветирацетама не влияло на экспозицию эсликарбазепина ацетата, но это не было подтверждено при последующих исследованиях лекарственного взаимодействия.

Применение эсликарбазепина ацетата в дозе 1 200 мг 1 раз в сутки у женщин, которые принимают комбинированный пероральный контрацептив, приводило к уменьшению системной биодоступности левоноргестрела и этинилэстрадиола на 37 % и 42 % соответственно, что наиболее вероятно связано с индукцией изофермента CYP3A4. Поэтому женщины детородного возраста в период лечения эсликарбазепином должны использовать адекватные методы контрацепции после отмены лечения до конца текущего менструального цикла.

В исследованиях у здоровых добровольцев показано среднее уменьшение системной экспозиции симвастатина на 50 % при одновременном применении с эсликарбазепина ацетата в дозе 800 мг 1 раз в сутки, что наиболее вероятно вызвано индукцией изофермента CYP3A4. При данной комбинации может потребоваться повышение дозы симвастатина.

При применении у здоровых добровольцев эсликарбазепина ацетата в дозе 1 200 мг 1 раз в сутки наблюдалось уменьшение биодоступности розувастатина на 36-39 %. Механизм данного взаимодействия неизвестен, но может быть обусловлен влиянием активности транспортёра только на розувастатин или помимо этого и с индукцией его метаболизма. Поскольку связь между экспозицией и активностью препарата неясна, необходим контроль терапевтического эффекта (в том числе уровень холестерина в крови).

При одновременном применении эсликарбазепина ацетата в дозе 1 200 мг 1 раз/сут с варфарином показано небольшое (23 %), но статистически значимое уменьшение экспозиции S-варфарина. Влияния на фармакокинетику R-варфарина или на коагуляцию не отмечалось. Однако в связи с межиндивидуальной вариабельностью лекарственного взаимодействия, необходимо тщательно контролировать МНО в течение первых недель от начала и окончания комбинированной терапии.

В исследовании у здоровых добровольцев показано отсутствие влияния эсликарбазепна в дозе 1 200 мг 1 раз в сутки на фармакокинетику дигоксина, что позволяет предположить, то эсликарбазепин не влияет на P-гликопротеин-опосредованный транспорт.

Учитывая структурное сходство эсликарбазепина ацетата с трициклическими антидепрессантами, взаимодействие эсликарбазепина ацетат и ингибиторами МАО теоретически возможно.

Не рекомендуется применять у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин). С осторожностью следует применять у пациентов с лёгкими и умеренными нарушением функции почек (требуется коррекция режима дозирования в соответствии с клиренсом креатинина).

Не рекомендуется применение у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени, так как фармакокинетические и клинические данные отсутствуют. С осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени от лёгкой до умеренной степени, так как клинические данные ограничены.

Не рекомендуется применение при первично-генерализованных припадках, так как эффективность эсликарбазепина ацетата при данной патологии не изучена.

С осторожностью применять для лечения пациентов пожилого возраста, так как информация по безопасности применения у этой категории пациентов ограничена.

При развитии симптомов повышенной чувствительности эсликарбазепина ацетат следует отменить.

Применение эсликарбазепина ацетата связано с некоторыми побочными реакциями центрального генеза, такими как головокружение и сонливость, что может привести к повышению частоты несчастных случаев (травматизма).

При лечении эсликарбазепина ацетатом в 1 % случаев наблюдается гипонатриемия. В большинстве случаев гипонатриемия протекает бессимптомно, однако возможно развитие клинических симптомов, таких как усугубление судорог, нарушение сознания, уменьшение сознания. Частота гипонатриемии повышается при увеличении дозы эсликарбазепина ацетата. У пациентов с почечной недостаточностью до начала лечения, приводящей к гипонатриемии (например, лечение диуретиками, десмпрессином), следует контролировать содержание натрия в крови до и во время лечения эсликарбазепина ацетатом. Поэтому в период лечения следует регулярно контролировать содержание натрия во время лечения. При клинически значимой гипонатриемии эсликарбазепина ацетат следует отменить.

В клинических исследованиях наблюдалось пролонгирование интервала PR под влиянием эсликарбазепина ацетата. С осторожностью следует применять эсликарбазепин при заболеваниях (например, снижение уровня тироксина, нарушения сердечной проводимости) или при одновременном применении лекарственных препаратов, которые способны пролонгировать интервал PR.

При применении противоэпилептических средств по некоторым показаниям сообщается о развитии суицидальных мыслей и поведения. Механизм данного явления не известен, имеющиеся данные не исключают возможность такого риска для эсликарбазепина. Поэтому в период лечения следует тщательно контролировать состояние пациентов для выявления у них суицидальных мыслей и поведения и назначения соответствующей терапии. Пациенты (или люди, которые ухаживают за ними) должны обратиться к врачу за немедленной помощью при таких симптомах.

Как и другие противоэпилептичексие препараты, отмену лечения эсликарбазепина ацетатом следует проводить постепенно.

Не рекомендуется одновременное применение эсликарбазепина ацетата и окскарбазепина, так как это может привести к чрезмерной экспозиции активных метаболитов.

Не имеется опыта отмены противоэпилептических средств, которые применяются одновременно с эсликарбазепина ацетатом, то есть перехода на монотерапию эсликарбазепина ацетатом.

Безопасность и эффективность применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлена.

Обладает низким или умеренным воздействием на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. У некоторых пациентов могут возникать (особенно в начале лечения) головокружение, сонливость или нарушение зрения. Следует предупреждать пациентов о том, что вероятно нарушение способности управлять транспортным средством или механизмами, и рекомендовать воздерживаться от управления транспортным средством или механизмами до установления влияния на неё приёма препарата.

• АТХ

  N03AF04

• Фармакологическая группа

  Противоэпилептические препараты

• Коды МКБ 10

  G40 Эпилепсия

  G40.1 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с простыми парциальными припадками

  G40.2 Локализованная (фокальная) (парциальная) симптоматическая эпилепсия и эпилептические синдромы с комплексными парциальными судорожными припадками

  G40.3 Генерализованная идиопатическая эпилепсия и эпилептические синдромы

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)