Эксенатид

Эксенатид (эксендин-4) представляет собой агонист рецепторов глюкагоноподобного полипептида и является 39-аминокислотным амидопептидом. Инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1), усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, улучшают функцию бета-клеток, подавляют неадекватно повышенную секрецию глюкагона и замедляют опорожнение желудка после попадания их в общий кровоток из кишечника.

Эксенатид является мощным миметиком инкретина, который вызывает усиление глюкозозависимой секреции инсулина и оказывает другие гипогликемические эффекты, присущие инкретинам, что позволяет улучшать гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Аминокислотная последовательность эксенатида частично соответствует последовательности человеческого ГПП-1, в результате чего он связывается и активирует рецепторы ГПП-1 у человека, что приводит к усилению глюкозозависимого синтеза и секреции инсулина из бета-клеток поджелудочной железы с участием циклического АМФ и/или других внутриклеточных сигнальных путей. Эксенатид стимулирует высвобождение инсулина из бета-клеток в присутствии повышенной концентрации глюкозы.

По химической структуре и фармакологическому действию эксенатид отличается от инсулина, производных сульфонилмочевины, производных D-фенилаланина и меглитинидов, бигуанидов, тиазолидиндионов и ингибиторов альфа-глюкозидазы.

Эксенатид улучшает гликемический контроль у пациентов с сахарным диабетом 2 типа за счёт следующих механизмов.

Глюкозозависимая секреция инсулина

При гипергликемических состояниях эксенатид усиливает глюкозозависимую секрецию инсулина из бета-клеток поджелудочной железы. Эта секреция инсулина прекращается по мере снижения концентрации глюкозы в крови и приближения её к норме, тем самым уменьшается потенциальный риск гипогликемии.

Первая фаза инсулинового ответа

Секреция инсулина в течение первых 10 минут, известная как «первая фаза инсулинового ответа», отсутствует у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Кроме того, утрата первой фазы инсулинового ответа является ранним нарушением функции бета-клеток при сахарном диабете 2 типа.

Введение эксенатида восстанавливает или значительно усиливает как первую, так и вторую фазу инсулинового ответа у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Секреция глюкагона

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа на фоне гипергликемии введение эксенатида подавляет избыточную секрецию глюкагона. Однако, эксенатид не нарушает нормального глюкагонового ответа на гипогликемию.

Потребление пищи

Введение эксенатида приводит к снижению аппетита и уменьшению потребления пищи.

Опорожнение желудка

Было показано, что введение эксенатида подавляет моторику желудка, что приводит к замедлению его опорожнения. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа терапия эксенатидом в монотерапии и в сочетании с метформином и/или препаратами сульфонилмочевины приводит к снижению концентрации глюкозы в крови натощак, постпрандиальной концентрации глюкозы крови, а также показателя HbAlc улучшая тем самым гликемический контроль у данных пациентов.

Абсорбция

После подкожного введения пациентам с сахарным диабетом 2 типа эксенатид быстро всасывается и достигает средних максимальных концентраций в плазме через 2,1 часа. Средняя максимальная концентрация (C_max) составляет 211 пг/мл и полная площадь под кривой «концентрация-время» (AUC_0–int) составляет 1 036 пг × ч/мл после подкожного введения дозы 10 мкг эксенатида. При воздействии эксенатида AUC возрастает пропорционально увеличению дозы с 5 мкг до 10 мкг, при этом не наблюдается пропорциональное возрастание C_max. Одинаковое воздействие наблюдалось при подкожном введении эксенатида в область живота, бедра или плеча.

Распределение

Объём распределения эксенатида после подкожного введения составляет 28,3 л. Метаболизм и выведение Эксенатид преимущественно выводится за счёт клубочковой фильтрации с последующим протеолитическим распадом. Клиренс эксенатида равен 9,1 л/ч и конечный период полувыведения составляет 2,4 часа. Эти фармакокинетические характеристики эксенатида не зависят от дозы.

Измеряемые концентрации эксенатида определяются приблизительно в течение 10 часов после введения дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов со слабо или умеренно выраженным нарушением почечной функции (клиренс креатинина 30-80 мл/мин) клиренс эксенатида значимо не отличается от клиренса у субъектов с нормальной почечной функцией; поэтому проводить коррекцию дозы препарата не требуется. Однако, у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, средний клиренс снижен до 0,9 л/ч (по сравнению с 9,1 л/ч у здоровых субъектов).

Пациенты с нарушением функции печени

Поскольку эксенатид в основном выводится почками, считается, что нарушение печёночной функции не изменяет концентрации эксенатида в крови.

Пожилые

Возраст не оказывает влияния на фармакокинетические характеристики эксенатида. Поэтому пожилым пациентам не требуется проводить коррекцию дозы.

Дети

Фармакокинетика эксенатида у детей не изучалась.

Подростки (от 12 до 16 лет)

В фармакокинетическом исследовании, проводившемся с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа в возрастной категории от 12 до 16 лет, назначение эксенатида в дозе 5 мкг сопровождалось фармакокинетическими показателями, сходными с таковыми, наблюдавшимися во взрослой популяции.

Пол

Между мужчинами и женщинами клинически значимых различий в фармакокинетике эксенатида не наблюдается.

Раса

Раса не оказывает заметного влияния на фармакокинетику эксенатида. Коррекцию дозы с учётом этнического происхождения проводить не требуется.

Пациенты с ожирением

Не наблюдается заметной корреляции между индексом массы тела (ИМТ) и фармакокинетикой эксенатида.

Коррекцию дозы с учётом ИМТ проводить не требуется.

Монотерапия

Сахарный диабет 2 типа в качестве монотерапии в дополнение к диете и физической нагрузке для достижения адекватного гликемического контроля.

Комбинированная терапия

Сахарный диабет 2 типа в качестве дополнительной терапии к метформину, производному сульфонилмочевины, тиазолидиндиону, комбинации метформина и производного сульфонилмочевины или метформина и тиазолидиндиона в случае отсутствия адекватного гликемического контроля.

Сахарный диабет 2 типа в качестве дополнительной терапии к комбинации препаратов базального инсулина и метформина для улучшения гликемического контроля.

Гиперчувствительность; сахарный диабет 1 типа или наличие диабетического кетоацидоза; тяжёлая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина <30 мл/мин); наличие тяжёлых заболеваний желудочно-кишечного тракта с сопутствующим парезом желудка; беременность; грудное вскармливание; детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлена); острый панкреатит.

Эксенатид противопоказан пациентам с медуллярной карциномой щитовидной железы в личном или семейном анамнезе и пациентам с синдромом множественной эндокринной неоплазии типа 2.

Панкреатит в анамнезе.

Эксенатид с пролонгированным высвобождением вызывает повышение частоты развития опухолей C-клеток щитовидной железы при клинически значимой экспозиции у крыс по сравнению с контролем. Неизвестно, вызывает ли эксенатид опухоли C-клеток щитовидной железы, включая медуллярную карциному щитовидной железы, у человека.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения эксенатида при беременности не проведено. Исследования на животных выявили признаки неблагоприятного эмбрионального и неонатального исходов во время беременности.

Применение препарата у беременных женщин противопоказано.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения эксенатида в период грудного вскармливания не проведено. Неизвестно, выделяется ли эксенатид в человеческое грудное молоко. Экспериментальные исследования показали выведение эксенатида в молоко лактирующих животных. Риск для грудного ребёнка не может быть исключён.

Следует прекратить кормление грудью в случае необходимости применения препарата.

Вводят подкожно в область бедра, живота или предплечья.

Доза и частота введения зависят от показаний, эффективности лечения, применяемой лекарственной формы.

Монотерапия

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10 %); часто (≥1 %, <10 %); нечасто (>0,1 %, <1 %); редко (>0,01 %, <0,1 %); очень редко (<0,01 %).

Очень часто — кожная реакция в месте инъекции (зуд); часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, снижение аппетита, головокружение; редко — кожные реакции в месте инъекции (сыпь, покраснение).

При применении препарата БАЕТА® в качестве монотерапии, частота возникновения случаев гипогликемии составляла 5 % по сравнению с 1 % плацебо. Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренными.

Комбинированная терапия

Побочные реакции, встречавшиеся чаще, чем в единичных случаях, перечислены в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥10 %); часто (≥1 %, <10 %); нечасто (>0,1 %, <1 %); редко (>0,01 %, <0,1 %); очень редко (<0,01 %).

Очень часто — тошнота, рвота, диарея, гипогликемия (в комбинации с производным сульфонилмочевины), кожная реакция в месте инъекции (зуд); часто — диспепсия. дрожь, головокружение, головная боль, снижение аппетита, слабость, гастроэзофагеальный рефлюкс; нечасто — боли в животе, вздутие живота, отрыжка, запоры, нарушение вкусовых ощущений, метеоризм; редко — сонливость, кожные реакции в месте инъекции (сыпь, покраснение), дегидратация (в большинстве случаев связанная с тошнотой, рвотой и/или диареей), ангионевротический отёк, острый панкреатит, нарушение функции почек (включая острую почечную недостаточность, усугубление течения хронической почечной недостаточности, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови); очень редко — анафилактическая реакция. Сообщалось о нескольких случаях повышения времени свёртывания крови при одновременном применении варфарина и эксенатида, нечасто сопровождающегося кровотечениями.

Так как частота гипогликемии увеличивается при совместном назначении эксенатида с производным сульфонилмочевины, необходимо предусмотреть снижение дозы производного сульфонилмочевины при увеличении риска гипогликемии. Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренными и купировались пероральным приёмом углеводов.

В целом, побочные эффекты по интенсивности были слабыми или умеренными и не приводили к отмене лечения. Чаще всего регистрируемая тошнота слабой или умеренной интенсивности была дозозависимой и уменьшалась с течением времени, не мешая повседневной активности.

Спонтанные постмаркетинговые сообщения

Нарушения со стороны иммунной системы

Анафилактическая реакция (очень редко).

Нарушения питания и обмена веществ

Дегидратация, обычно ассоциированная с тошнотой, рвотой и/или диареей, снижение массы тела.

Нарушения со стороны нервной системы

Дисгевзия, сонливость.

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Отрыжка, запор, метеоризм, острый панкреатит (редко; в том числе, в очень редких случаях — некротизирующий или геморрагический).

Нарушения со стороны мочевыделительной системы

Изменение функции почек, в том числе острая почечная недостаточность, усугубление хронической почечной недостаточности, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Макулёзные кожные высыпания, папулёзные кожные высыпания, кожный зуд, крапивница, ангионевротический отёк, алопеция.

Отклонения от нормы, выявленные в лабораторных исследованиях

Повышение международного нормализованного отношения (при комбинировании с варфарином), в некоторых случаях ассоциировавшееся с развитием кровотечений.

При передозировке (доза в 10 раз выше максимальной рекомендованной дозы) наблюдались следующие симптомы: тяжёлая тошнота и рвота, а также быстрое снижение концентраций глюкозы в крови (гипогликемия).

Лечение

Симптоматическая терапия, включая парентеральное введение глюкозы в случае выраженной гипогликемии.

Эксенатид необходимо применять с осторожностью у пациентов, принимающих перорально препараты, требующие быстрого всасывания в желудочно-кишечном тракте, так как эксенатид может вызывать задержку опорожнения желудка.

Пациентам следует рекомендовать принимать пероральные препараты, действие которых зависит от их пороговой концентрации (например, антибиотики), не менее чем за 1 час до введения эксенатида. Если такие препараты нужно принимать с пищей, следует принимать их во время тех приёмов пищи, когда эксенатид не вводится.

Дигоксин

При одновременном назначении дигоксина (0,25 мг один раз в сутки) с эксенатидом снижается C_max дигоксина на 17 %, а TC_max увеличивается на 2,5 часа. Однако, общее фармакокинетическое воздействие при равновесном состоянии (AUC) не изменяется.

Ловастатин

На фоне введения эксенатида AUC и C_max ловастатина снижались приблизительно на 40 и 28 % соответственно, а TC_max увеличивалось приблизительно на 4 часа. Совместное назначение эксенатида с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы не сопровождалось изменениями липидного состава (ЛПВП-холестерина, ЛПНП-холестерина, общего холестерина и триглицеридов).

Лизиноприл

У пациентов с лёгкой или умеренной артериальной гипертензией, стабилизируемой лизиноприлом (5–20 мг/ сутки), эксенатид не изменял AUC и C_max лизиноприла при равновесном состоянии.

TC_max лизиноприла при равновесном состоянии увеличивалось на 2 часа. Не наблюдалось изменений показателей среднесуточного систолического и диастолического артериального давления крови.

Варфарин

Отмечено, что при введении варфарина через 35 минут после эксенатида TC_max увеличивалось примерно на 2 часа. Клинически значимого влияния на C_max или AUC не наблюдалось.

Другие гипогликемические препараты

Применение эксенатида в сочетании с производными D-фенилаланина, меглитинидами или ингибиторами альфа-глюкозидазы не изучалось.

В связи с тем, что частота гипогликемии увеличивается при совместном назначении эксенатида с производными сульфонилмочевины, необходимо предусмотреть снижение дозы производных сульфонилмочевины при увеличении риска гипогликемии. Большинство эпизодов гипогликемии по интенсивности были слабыми или умеренными и купировались пероральным приёмом углеводов.

Не рекомендуется внутривенное или внутримышечное введение препарата.

Острый панкреатит

В период постмаркетинговых наблюдений отмечены редкие случаи развития острого панкреатита у пациентов, принимавших эксенатид. Пациентов следует проинформировать, что продолжительная сильная боль в животе, которая может сопровождаться рвотой — признак панкреатита. Если есть подозрения на развитие панкреатита, следует отменить эксенатид или другие потенциально подозреваемые лекарства, провести подтверждающие тесты и начать соответствующее лечение. Если диагноз панкреатита подтвердился, возобновление лечения эксенатидом в дальнейшем не рекомендуется.

Почечная недостаточность

За период постмаркетинговых наблюдений отмечены редкие случаи нарушения функции почек, включая повышение креатинина сыворотки, ухудшение состояния при хронической почечной недостаточности, острую почечную недостаточность, иногда требовавшую проведение гемодиализа. Некоторые из этих случаев отмечались у пациентов, которые принимали один или более препаратов с известным влиянием на почечную функцию и/или у пациентов, у которых были тошнота, рвота и/или диарея с/без гидратации, при одновременном применении лекарственных средств, в том числе ингибиторов АПФ, нестероидных противовоспалительных препаратов, диуретиков. Нарушение почечной функции было обратимым при поддерживающей терапии и отмене препаратов, потенциально влияющих на почечную функцию, включая эксенатид. В доклинических и клинических исследованиях эксенатид не проявлял прямого нефротоксического действия.

На фоне терапии эксенатидом могут появляться антитела к эксенатиду.

Пациенты должны быть информированы о том, что лечение эксенатидом может привести к снижению аппетита и/или массы тела и что из-за этих эффектов нет необходимости изменять режим дозирования.

Мониторинг щитовидной железы

Следует предупредить пациентов о потенциальном риске развития медуллярной карциномы щитовидной железы при лечении эксенатидом и информировать их о симптомах опухолей щитовидной железы (например, увеличение массы шеи, дисфагия, одышка, постоянная охриплость голоса). Необходим мониторинг кальцитонина в сыворотке крови или УЗИ щитовидной железы для выявления множественной эндокринной неоплазии у пациентов, получавших эксенатид.

• АТХ

  A10BJ01, A10BX04

• Фармакологическая группа

  Гипогликемические синтетические и другие препараты

• Код МКБ 10

  E11 Инсулиннезависимый сахарный диабет

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)