Экулизумаб

Экулизумаб подавляет терминальную активность комплемента человека, обладая высокой аффинностью к его C5-компоненту. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента C5 на C5a и C5b и образование терминального комплекса комплемента C5b-9. Таким образом, экулизумаб восстанавливает регуляцию активности комплемента в крови и предотвращает внутрисосудистый гемолиз у больных — пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ). С другой стороны, дефицит терминального комплемента сопровождается повышенной частотой развития инфекций инкапсулированными микроорганизмами, главным образом, менингококковой инфекции. При этом экулизумаб поддерживает содержание ранних продуктов активации комплемента, необходимых для опсонизации микроорганизмов и выведения иммунных комплексов.

Назначение пациентам экулизумаба сопровождается быстрым и стабильным снижением терминальной активности комплемента. У большинства больных ПНГ концентрация экулизумаба в плазме крови порядка 35 мкг/мл достаточна для полного ингибирования внутрисосудистого гемолиза, индуцированного терминальной активацией комплемента.

Результаты экспериментальных исследований не показали наличия перекрёстной реактивности, а также признаков репродуктивной токсичности. Генотоксичность экулизумаба, его канцерогенный потенциал и влияние на фертильность у животных не изучались.

Эффективность и безопасность экулизумаба у больных ПНГ и признаками гемолиза оценивали в ходе двойного слепого, плацебо-контролируемого 26-недельного исследования (Triumph, 87 пациентов), 52-недельного открытого нерандомизированного исследования (Sheperd, 97 пациентов), а также открытого расширенного исследования, в которое были включены пациенты из первых двух исследований и 11 пациентов из исследования 2-ой фазы.

У пациентов, получавших экулизумаб, отмечено существенное стабильное снижение (на 86 %, р<0,001) внутрисосудистого гемолиза, оцениваемого по активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ). Как следствие, уменьшалась выраженность анемии, что подтверждалось стабилизацией содержания гемоглобина и снижением потребности в гемотрансфузиях. Пациенты отмечали уменьшение слабости и повышение качества жизни. Наблюдалось уменьшение частоты тромбоэмболических осложнений.

Метаболизм

Человеческие антитела под действием лизосомальных ферментов в клетках ретикулоэндотелиальной системы расщепляются до небольших пептидов и аминокислот.

Выведение

Не проводилось специальных исследований для: оценки путей выведения экулизумаба. Из-за большой молекулярной массы (148 кД) экулизумаб не экскретируется в неизменённом виде с мочой. Средний клиренс составляет 0,31 ± 0,12 мл/ч/кг, средний объём распределения (V_d) — 110,3 ± 17,9 мл/кг, а средний период полувыведения (T_½) — 11,3 ± 3,4 дней. Исходя из этих данных, равновесное состояние достигается через 49–56 дней

Фармакодинамическая активность экулизумаба прямо пропорционально зависела от его концентрации в плазме. При поддержании концентрации экулизумаба в плазме крови ≥35 мкг/мл у большинства больных отмечалась практически полная блокада гемолитической активности.

Зависимость фармакокинетики экулизумаба от пола, возраста, расы, функциональной активности печени или почек не изучалась.

• Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (эффективность экулизумаба подтверждена у пациентов с гемолизом и сопутствующими клиническими симптомами, свидетельствующими о высокой активности заболевания, вне зависимости от потребности в гемотрансфузиях в анамнезе);
• атипичный гемолитико-уремический синдром.

• Повышенная чувствительность к экулизумабу, белкам мышиного происхождения;
• период грудного вскармливания

Для больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией

• Активная инфекция Neisseria meningitidis;
• отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis.

Для больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом

• Активная инфекция Neisseria meningitidis;
• отсутствие вакцинации против Neisseria meningitidis или неполучение соответствующего профилактического курса антибиотикотерапии в течение 2 недель после вакцинации.

Учитывая механизм действия экулизумаба, он должен с осторожностью назначаться больным с активными системными инфекциями; а также больным с нарушениями функции печени и почек (в связи с отсутствием клинического опыта).

Применение при беременности

Не проводилось контролируемых исследований препарата при беременности.

Известно, что человеческий иммуноглобулин проходит через плацентарный барьер, в связи с чем экулизумаб потенциально способен ингибировать терминальную активность комплемента в крови плода. Экулизумаб не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда польза для матери превышает возможный риск для плода.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции во время лечения экулизумабом и в течение 5 месяцев после его завершения.

Применение в период грудного вскармливания

Не установлено, проникает ли экулизумаб в грудное молоко, но учитывая потенциальные нежелательные эффекты препарата, рекомендуется отменить грудное вскармливание во время лечения препаратом и в течение 5 месяцев после его завершения.

Внутривенно капельно в течение 25–45 минут.

Курс лечения включает 5-недельный начальный цикл с последующим циклом поддерживающей терапии.

Начальный цикл: 600 мг препарата 1 раз в неделю в течение 4 недель, на 5-ой неделе — 900 мг 1 раз в неделю.

Поддерживающая фаза: 900 мг препарата назначают каждые 14 ± 2 дней.

Для внутривенного введения разведённого раствора препарата необходимо использовать специальные инфузионные системы с контролируемой доставкой. Нет необходимости защищать разведённый раствор препарата от света во время введения. После окончания введения препарата наблюдение за пациентом должно продолжаться в течение 1 часа. Если нежелательные явления развиваются во время введения препарата, скорость инфузии может быть уменьшена вплоть до полной остановки введения по усмотрению врача. При уменьшении скорости введения препарата общее время инфузии не должно превышать 2 часа.

Ниже представлены сводные данные о нежелательных реакциях, отмеченных в ходе клинических исследований у пациентов получавших экулизумаб в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: «очень часто» (≥1/10); «часто» (≥1/100, <1/10); «нечасто» (≥1/1 000, <1/100), «редко» (≥1/10 000, <1/1 000) и «очень редко» (<1/10 000).

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто — тромбоцитопения; нечасто — коагулопатия, агглютинация эритроцитов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования

Нечасто — миелодиспластический синдром, меланома.

Со стороны сердца

Нечасто — ощущение сердцебиения.

Со стороны сосудов

Нечасто — гематома, снижение артериального давления, «приливы» крови.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — звон в ушах, головокружение.

Со стороны эндокринной системы

Нечасто — гипертиреоз.

Со стороны органа зрения

Нечасто — раздражение конъюнктивы, неясное зрение.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто — боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто — вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, боль в дёснах.

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто — снижение аппетита, анорексия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто — желтуха.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — периферическое головокружение, дисгезия, парастезии; нечасто — обморок.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — кашель, отёк слизистой оболочки носа, боль в гортани и глотке; нечасто — кровохарканье, ринорея.

Нарушения психики

Нечасто — необычные сновидения, тревога, депрессия, бессонница, перепады настроения, Сна.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — дизурия; нечасто — нарушение функции почек.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — алопеция, сухость кожи, зуд, сыпь; нечасто — гипергидроз, петехии, нарушение пигментации кожи, высыпания.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто — артралгия, боль в спине, миалгия, боль в шее, боли в конечностях; нечасто — боли в костях, припухлость суставов, мышечные спазмы, тризм.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — инфекции верхних дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей, в том числе вирусные, герпес слизистой оболочки полости рта, сепсис, в том числе менингококковый, септический шок; нечасто — инфекции нижних дыхательных путей, синусит, инфекции тканей зуба и дёсен, абсцессы и воспаления подкожной клетчатки, грибковые инфекции.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — аллергические реакции.

Со стороны половых органов и молочной железы

Часто — спонтанная эрекция; нечасто — нарушения менструального цикла.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто — чувство дискомфорта в грудной клетке, озноб, слабость, неспецифические реакции в месте введения, отёки, повышение температуры тела; нечасто — боли в области грудной клетки, гриппоподобный синдром, парестезии в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто — повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы.

Случаи передозировки экулизумаба неизвестны.

Фармацевтическое

Препарат допускается смешивать только с 0,9 % раствором натрия хлорида, 0,45 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы (глюкозы) для инъекций.

Применение экулизумаба должно проводиться под наблюдением врача-гематолога.

Не вводить препарат внутривенно струйно!

Экулизумаб не оказывает влияния на апластический компонент анемии у больных ПНГ.

Менингококковая инфекция

Механизм действия экулизумаба предполагает повышение риска развития менингококковой инфекции (Neisseria meningitidis) на фоне его применения. В качестве патогенных могут рассматриваться любые серотипы, включая и нетипичные, например Y, W135 и X. Для того, чтобы уменьшить вероятность инфицирования, всем больным необходимо проводить вакцинацию против менингококка за 2 недели до применения экулизумаба, а также ревакцинацию согласно существующим в РФ стандартам. Наиболее предпочтительна конъюгированная тетравалентная вакцина против серотипов А, С, Y и W135. В ряде случаев вакцинация не оказывает достаточного защитного действия.

При выборе антибактериального препарата для лечения этого осложнения необходимо строго следовать официальным рекомендациям.

Все больные должны быть проинформированы о ранних симптомах менингококковой инфекции и о необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью.

Другие системные инфекции

Механизм действия экулизумаба также предполагает возможность активизации латентной инфекции, хотя данные клинических исследований не выявили различий в частоте, тяжести или локализации инфекций у больных, получавших экулизумаб и плацебо.

Тем не менее, больные должны быть предупреждены о возможности активизации инфекции на фоне лечения экулизумабом и её возможных симптомах.

Инфузионные реакции

Внутривенное введение экулизумаба, как, и введение других белковых препаратов, может сопровождаться реакциями гиперчувствительности, включая анафилаксию. Несмотря на отсутствие клинических данных о развитии подобных реакций при лечении экулизумабом, в случае развития тяжёлой инфузионной реакции введение препарата должно быть прекращено и назначена симптоматическая терапия.

Иммуногенность

Низкий титр антител определялся у больных как на фоне лечения экулизумабом (3,4 %), так и при приёме плацебо (4,8 %). У больных, получавших экулизумаб, не зарегистрировано ни одного случая появления нейтрализующих антител. Не обнаружено корреляции титра антител и клинической эффективности препарата или его побочного действия.

Иммунизация

До начала терапии экулизумабом всем больным ПНГ рекомендуется пройти полную вакцинацию в соответствии с Национальным календарём проведения профилактических прививок. Кроме того, по крайней мере, за 2 недели до начала лечения экулизумабом, всем больным в обязательном порядке должна быть введена менингококковая вакцина, предпочтительно тетравалентная конъюгированная.

Антикоагулянтная терапия

Рекомендации по проведению антикоагулянтной терапии не должны изменяться в связи с назначением экулизумаба.

Лабораторные тесты

Определение активности ЛДГ должно проводиться каждые 12–16 дней для контроля выраженности внутрисосудистого гемолиза и коррекции дозы.

Прекращение лечения

Больные, для которых терапия экулизумабом была прекращена, должны находиться под медицинским наблюдением для обеспечения контроля за интенсивностью внутрисосудистого гемолиза. Признаками тяжёлого гемолиза являются: активность ЛДГ в сыворотке выше, чем до начала терапии экулизумабом, в совокупности с одним из следующих показателей: снижение более чем на 25 % популяции клеток ПНГ (при отсутствии эффекта разведения в случае гемотрансфузии) в течение 1 недели или раньше; концентрация гемоглобина менее 50 г/л или её снижение более чем на 40 г/л за 1 неделю или раньше; появление стенокардии или нарастание её тяжести; нарушения психики; повышение концентрации креатинина в крови на 50 % или тромбоз. Длительность наблюдения за больными, после прекращения приёма экулизумаба должна составлять не менее 8 недель.

В случае появления признаков тяжёлого гемолиза после прекращения лечения экулизумабом, рекомендуется назначить переливание крови (эритроцитарной массы) или провести обменную гемотрансфузию в том случае, если по данным проточной цитометрии популяция клеток ПНГ >50 % от всего количества эритроцитов; а также назначить антикоагулянты, кортикостероиды или возобновить терапию экулизумабом. Данные наблюдения за 16 пациентами ПНГ, у которых терапия экулизумабом была прекращена, не выявили у них усиления интенсивности внутрисосудистого гемолиза.

Для пациентов, находящихся на строгой бессолевой диете, нужно иметь в виду, что каждый флакон препарата содержит 5,00 ммоль натрия.

Оставшийся в шприце неиспользованный препарат должен быть немедленно утилизирован, так как в его состав не входят консерванты.

Не допускается повторное использование шприца или игл.

Любой неиспользованный или расходный материал должен быть утилизирован согласно местным требованиям.

Экулизумаб является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом — κ-иммуноглобулином (IgG2/4k), который связывается с белком C5 комплемента человека и подавляет активацию комплементопосредованного лизиса клеток. Антитело состоит из константных участков Ig человека и комплементарно-детерминированных участков иммуноглобулина мыши, встроенных в вариабельные области лёгкой и тяжёлой цепей человеческого антитела. В состав экулизумаба входят две тяжёлые цепи, по 448 аминокислот в каждой, и две лёгкие цепи, по 214 аминокислот в каждой. Молекулярная масса составляет 147 870 Да.

Экулизумаб продуцируется в культуре клеток линии NS0 миеломы мыши и очищается с помощью аффинной и ионообменной хроматографии. В процесс производства субстанции включены также процессы специфической инактивации и удаления вирусов.

• АТХ

  L04AA25, L04AJ01

• Фармакологическая группа

  Иммунодепрессанты

• Коды МКБ 10

  D59.3 Гемолитико-уремический синдром

  D59.5 Пароксизмальная ночная гемоглобинурия [Маркиафавы-Микели]

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)