Элбасвир + Гразопревир

Комбинированный препарат с фиксированной дозой элбасвира и гразопревира для перорального приёма. Элбасвир является ингибитором NS5A HCV, а гразопревир является ингибитором протеазы NS3/4A HCV.

Абсорбция

После введения комбинации Элбасвир + Гразопревир пациентам с хроническим непатитом C, время достижения максимальной пламзенной концентрации (TC_max) элбасвира около 3 часов (от 3 до 6 часов); TC_max гразопревира около 2 часов (от 30 минут до 3 часов). Абсолютная биодоступность элбасвира оценивается в 32 %, а гразопревира в 27 %.

Эффекты приёма пищи

Приём разовой дозы комбинации Элбасвир + Гразопревир с пищей, характеризующийся высоким содержанием жира (900 ккал, 500 ккал жира) здоровым добровольцам приводило к уменьшению AUC_0–inf и C_max элбасвира приблизительно на 11 % и 15 % соответственно и увеличивало AUC_0–inf и C_max гразопревира примерно в 1,5 раза и в 2,8 раза соответственно, по сравнению с приёмом натощак. Эти различия в экспозиции элбасвира и гразопревира не являются клинически значимыми, поэтому комбинацию Элбасвир + Гразопревир можно принимать без учёта приёма пищи.

Распределение

Элбасвир и гразопревир практически полностью связываются (более 99,9 % и 98,8 % соответственно) с белками плазмы крови — с человеческим сывороточным альбумином и α₁-кислым гликопротеином. Кажущийся объём распределения элбасвира и гразопревира составляет приблизительно 680 л и 1 250 л соответственно.

В доклинических исследованиях установлено, что элбасвир распределяется в большинстве тканей, включая печень, тогда как гразопревир распределяется преимущественно в печени, что вероятно, определяется его активным транспортом с помощью OATP1B1/3.

Метаболизм

Элбасвир и гразопревир частично элиминируются с помощью окислительного метаболизма, главным образом, CYP3A. Никаких циркулирующих метаболитов ни элбасвира, ни гразопревира обнаружено не было.

Выведение

Средневзвешенный кажущийся период полувыведения для элбасвира (50 мг) и гразопревира (100 мг) составляет приблизительно 24 и 31 час, соответственно.

Основной путь выведения элбасвира и гразопревира — с фекалиями (более 90 %) и менее 1 % с мочой.

Хронический гепатит C генотипов 1 или 4 у взрослых.

• Средняя или тяжёлая печёночная недостаточность (Child-Pugh B или C) — из-за ожидаемого значительного увеличения концентрации гразопревира в плазме и повышенного риска подъёма аланинаминотрансферазы (АЛТ);
• сочетанное применение с ингибиторами полипептидов, транспортирующих органические анионы 1B1/3 (OATP1B1/3), которые значительно увеличивают концентрацию гразопревира в плазме — атазанавир, дарунавир, лопинавир, саквинавир, типранавир, циклоспорин;
• сочетание с сильными индукторами цитохрома P4503A (CYP3A) — фенитоин, карбамазепин, рифампицин, препараты зверобоя и эфавиренз;
• при одновременном приёме с рибавирином — противопоказания к рибавирину также применимы к комбинированному режиму.

Элбасвир + Гразопревир противопоказан при беременности и течение 6 месяцев после приёма последней дозы при совместном приёме с рибавирином.

Рекомендуемая дозировка — 1 таблетка, принимаемая внутрь 1 раз в день с приёмом пищи или натощак. Элбасвир + Гразопревир назначается в виде монотерапии или в сочетании с рибавирином.

Утомляемость, головная боль, тошнота, боль в животе, понос, одышка, сыпь или зуд, раздражительность, боли в суставах, депрессия и анемия.

Возможные лекарственные взаимодействия

Гразопревир является субстратом транспортёров OATP1B1/3. Совместное применение комбинации Элбасвир + Гразопревир с ингибиторами OATP1B1/3 значительно увеличивают концентрацию гразопревира в плазме, данное сочетание противопоказано.

Элбасвир и гразопревир являются субстратами CYP3A и P-gp, но роль кишечного P-gp в абсорбции элбасвира и гразопревира, по-видимому, минимальна. Совместный приём умеренных или сильных индукторов CYP3A с комбинацией Элбасвир + Гразопревир может снизить его концентрацию в плазме крови, что приведёт к снижению терапевтического эффекта.

Совместное применение комбинации Элбасвир + Гразопревир с сильными индукторами CYP3A или эфавирензем противопоказано. Одновременное применение комбинации Элбасвир + Гразопревир с умеренными индукторами CYP3A не рекомендуется.

Совместное применение комбинации Элбасвир + Гразопревир с сильными ингибиторами CYP3A может увеличить экспозицию элбасвира и гразопревира. Одновременный приём комбинации Элбасвир + Гразопревир с некоторыми сильными ингибиторами CYP3A не рекомендуется.

Лекарственные средства без клинически значимых взаимодействий с комбинации Элбасвир + Гразопревир

Корректировки дозы не требуются, когда комбинация Элбасвир + Гразопревир используется со следующими препаратами: ингибиторы протонного насоса, H₂-блокаторы, антациды, бупренорфин, налоксон, дигоксин, долутегравир, метадон, микофенолата мофетил, оральные контрацептивы, питавастатин, правастатин, преднизолон, ралтегравир, рибавирин, рилпивирин, тенофовир и софосбувир.

Не ожидается никакого клинически значимого взаимодействия с абакавиром, эмтрицитабином, энтекавиром и ламивудином.

Риск повышения АЛТ

Во время клинических исследований терапии комбинацией Элбасвир + Гразопревир с рибавирином или без него у 1 % испытуемых наблюдались повышения АЛТ. У некоторых пациентов до более чем в 5 раз превышающие верхние пределы нормы. Повышение АЛТ, как правило, происходило на или после 8-й недели лечения. Повышение АЛТ обычно было бессимптомным, и большинство случаев разрешалось с продолжением или завершением терапии. Более высокие показатели подъёмов АЛТ наблюдались в следующих субпопуляциях: женский пол (2 %), азиатская раса (2 %) и возраст 65 лет и старше (2 %).

Анализы ферментов печени должны проводиться до начала терапии и на 8-й неделе лечения. Для пациентов, получающих 16 недель терапии, дополнительные лабораторные исследования должны проводиться на 12-й неделе лечения.

Пациентам необходимо срочно проконсультироваться со своим врачом, если у них отмечается усталость, слабость, отсутствие аппетита, тошнота и рвота, желтуха и обесцвеченные фекалии.

Необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приёма комбинации Элбасвир + Гразопревир, если уровень АЛТ превышает норму более, чем в 10 раз.

Необходимо прекратить приём комбинации Элбасвир + Гразопревир, если повышение АЛТ сопровождается признаками гепатита или повышением конъюгированного билирубина, щелочной фосфатазы или международное нормализованное отношение.

Риски, связанные с комбинированным лечением рибавирином

Если комбинация Элбасвир + Гразопревир применяется с рибавирином, меры предосторожности для рибавирина, включая предупреждение о предотвращении беременности, также применимы к комбинированному режиму приёма.

• АТХ

  J05AP54

• Фармакологическая группа

  Противовирусные средства (исключая ВИЧ)

• Код МКБ 10

  B18.2 Хронический вирусный гепатит C

• Категории при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)

  X (противопоказано)