Элотузумаб

Элотузумаб является человеческим иммуностимулирующим моноклональным IgGl антителом,которые специфически связывается с белком SLAMF7 (7 представитель в семействе сигнальных молекул активации лимфоцитов). SLAMF7 в большом количестве экспрессируется на миеломных клетках независимо от типа цитогенетических аномалий. SLAMF7 также экспрессируется на натуральных киллерах, нормальных плазматических клетках и других иммунных клетках, в том числе на некоторых T-клетках, моноцитах, B-клетках и дендритных клетках. SLAMF7 не обнаруживается на клетках здоровых тканей и гемопоэтических стволовых клетках.

Элотузумаб напрямую активирует натуральные киллеры через SLAMF7 и Fc-рецепторы и тем самым усиливает их противомиеломную активность in vitro. Элотузумаб также связывается с SLAMF7 на миеломных клетках, что способствует их взаимодействию с натуральными киллерами и уничтожению миеломных клеток посредством антителозависимой клеточной цитотоксичности (АЗКЦ). В доклинических исследованиях элотузумаб показал синергетическую активность при совместном применении с леналидомидом.

Отсутствуют данные по канцерогенности или мутагенности препарата у животных и человека.

Фармакокинетику элотузумаба изучали у пациентов с множественной миеломой, получавших препарат в дозах от 0,5 до 20 мг/кг. Элотузумаб обладает нелинейной фармакокинетикой, клиренс препарата снижается с 17,5 до 5,8 мл/день/кг при повышении дозы с 0,5 до 20 мг/кг. Это позволяет предположить, что клиренс зависит от взаимодействия с мишенью, что приводит к более чем пропорциональному увеличению AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время»). Объём распределения (V_d элотузумаба приближается к объёму внутрисосудистого пространства и не зависит от дозы препарата. По результатам популяционного фармакокинетического анализа типичное значение объёма центрального распределения составляет 4,04 л. При введении элотузумаба в дозе 10 мг/кг, концентрация препарата в крови снижается приблизительно до 3 % от ранее достигнутой максимальной равновесной концентрации.

На мышиных моделях ксенотрансплантата было установлено, что максимальная терапевтическая эффективность препарата наблюдается при концентрации элотузумаба в плазме крови 70 мкг/мл. У человека применение элотузумаба в дозе 10 мг/кг обеспечивает достижение равновесной концентрации более 70 мкг/мл в плазме крови.

Метаболизм элотузумаба не охарактеризован. Как ожидается, в процессе катаболизма моноклональные антитела будут деградировать на небольшие пептиды и аминокислоты.

Особые группы пациентов

Клиренс элотузумаба возрастает с увеличением массы тела, что является основанием для расчёта дозы препарата на массу тела пациента.

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие зависимости клиренса элотузумаба от возраста (от 37 до 88 лет), пола, расы, исходной активности лактатдегидрогеназы (ЛДГ), концентрации альбумина, нарушения функции почек, а также наличия нарушения функции почек (от лёгкой степени до тяжёлой, с необходимостью гемодиализа или без таковой) или нарушения функции печени лёгкой степени.

Нарушение функции почек

Фармакокинетические свойства элотузумаба были изучены при назначении комбинированной терапии с ленолидамидом и дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой и нормальной функцией почек (клиренс креатинина более 90 мл/мин), тяжёлым нарушением функции почек, не требующим проведения диализа (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) или терминальной стадией нарушения функции почек, требующей проведения диализа (клиренс креатинина менее 30 мл/мин). Не было отмечено клинически значимых различий в клиренсе препарата у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек (с и без диализа) и пациентами с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени

Фармакокинетические свойства элотузумаба были изучены у пациентов с лёгкой степенью печёночной недостаточности (общий билирубин менее или равен верхней границе нормы (ВГН) и ACT выше ВГН; или общий билирубин в 1,0–1,5 раза выше ВГН или любое значение ACT) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (общий билирубин и ACT в пределах нормы). Различий в клиренсе элотузумаба между вышеуказанными группами пациентов не обнаружено. Фармакокинетика препарата не изучалась у пациентов со средней степенью печёночной недостаточности (повышение общего билирубина от 1,5 до 3,0 ВГН, любое значение ACT) и тяжёлой степенью печёночной недостаточности (общий билирубин более 3,0 ВГН, любое значение ACT).

Нарушения ЭКГ

Возможное влияние элотузумаба на удлинения интервала QTc изучали у пациентов при использовании дозировок 10 и 20 мг/кг как в виде монотерапии, так и в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном. Изменений средних значений интервала QT обнаружено не было. Анализ клинических показателей ЭКГ и концентрации элотузумаба в сыворотке крови не выявил значимого влияния препарата на реполяризацию. В клинических исследованиях не были отмечены какие-либо клинически значимые изменения частоты сердечных сокращений, длительности интервала PR, длительности комплекса QRS, атриовентрикулярной проводимости или деполяризация, а также случаи желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Элотузумаб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном показан для лечения пациентов с множественной миеломой, получивших один или несколько предшествующих курсов терапии.

Гиперчувствительность; детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности; беременность и период грудного вскармливания в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности; нарушение функции печени средней степени и тяжёлой степени тяжести; при наличии противопоказаний к применению препаратов комбинированной терапии — см. инструкции по применению соответствующих препаратов.

Применение при беременности

Исследований влияния элотузумаба на репродуктивную функцию у животных не проводилось. Исследований применения элотузумаба у беременных женщин не проводилось. Применение элотузумаба при беременности противопоказано. Во время лечения женщинам детородного возраста рекомендуется применение контрацепции.

Комбинированная терапия

Применение препарата в комбинации с леналидомидом может вызывать тяжёлые, угрожающие жизни врождённые дефекты, поэтому необходимо придерживаться требований, связанных с предохранением от беременности, включая тестирование и контрацепцию. Леналидомид проникает как в кровь, так и в сперму пациентов, поэтому во время лечения как мужчинам, так и женщинам необходимо использовать надёжные методы контрацепции. Перед применением комбинированной терапии с леналидамидом необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению препарата леналидомид.

Применение в период грудного вскармливания

Исследований касательно проникновения в грудное молоко женщин в период лактации не проводилось. Согласно общим сведениям попадание антител в грудное молоко возможно, поэтому нельзя исключить риск для новорождённого при применении препарата в период грудного вскармливания. Ввиду потенциальной опасности развития серьёзных побочных реакций у ребёнка, применение элотузумаба в период грудного вскармливания противопоказано.

Влияние на фертильность

Исследований касательно влияния элотузумаба на фертильность не проводилось.

Элотузумаб должен вводиться под руководством врача, имеющего опыт лечения множественной миеломы. Препарат принимается по индивидуальной схеме.

Данные безопасности основаны на рандомизированном открытом клиническом исследовании у пациентов с ранее леченной множественной миеломой. В этом исследовании элотузумаб 10 мг/кг вводили с леналидомидом и дексаметазоном. Для оценки неблагоприятных реакций элотузумаб в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном сравнивали с группой, получавшей только леналидомид и дексаметазон.

Наиболее частые побочные реакции в группе элотузумаба:

• центральная и периферическая нервная система: хроническая усталость, головная боль, периферическая нейропатия;
• дыхательная система: кашель, назофарингит, пневмония;
• система кроветворения: лимфоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения;
• сердечно-сосудистая система: артериальная гипотония, брадикардия, боль в груди, редко — тромбоэмболия лёгочной артерии;
• пищеварительная система: рвота, анорексия, диарея;
• костно-мышечная система: боли в пояснице;
• дерматологические реакции: ночная потливость;
• органы чувств: катаракта;
• мочевыделительная система: редко — острая почечная недостаточность;
• инфузионные реакции: гипертермия, жар, озноб;
• аллергические реакции.

Серьёзные побочные реакции наблюдались у 65,4 % пациентов, получавших лечение в группе элотузумаба и у 56,5 % у пациентов в контрольной группе. Наиболее частыми серьёзными побочными реакциями в группе элотузумаба по сравнению с контрольной были пневмония: (15,4 % против 11 %), пирексия (6,9 % против 4,7 %), инфекция дыхательных путей (3,1 % против 1,3 %), анемия (2,8 % против 1,9 %), тромбоэмболия лёгочной артерии (3,1 % против 2,5 %) и острая почечная недостаточность (2,5 % против 1,9 %).

Отмечен один случай передозировки препаратом при использовании 23,3 мг/кг элотузумаба в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном. При этом у пациента не наблюдалось инфузионных реакций и других симптомов, и не потребовалось какое-либо дополнительное лечение, связанное с передозировкой. Пациент продолжил терапию элотузумабом.

Максимально переносимая доза не установлена. В клинических исследованиях примерно 78 пациентов получали элотузумаб в дозе 20 мг/кг без развития токсических эффектов. При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом.

Фармакокинетических исследований по изучению лекарственных взаимодействий с элотузумабом проведено не было. Препарат представляет собой человеческое моноклональное антитело. Ввиду того, что антитела не подвергаются метаболизму при участии изоферментов цитохрома P450 и других изоферментов, ингибирование или индукция этих изоферментов не оказывают влияние на фармакокинетику элотузумаба при совместном применении с другими лекарственными препаратами. Однако, ввиду того что элотузумаб применяется в комбинации с ленолидамидом и дексаметазоном, необходимо ознакомиться с информацией о взаимодействии в инструкциях этих препаратов.

Инфузионные реакции

Элотузумаб может вызывать развитие инфузионных реакций. Инфузионные реакции были отмечены в клинических исследованиях приблизительно у 10 % пациентов, получавших терапию элотузумабом, леналидомидом и дексаметазоном.

Все отмеченные инфузионные реакции были не выше 3-ей степени тяжести. В клинических исследованиях при комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном инфузионные реакции 3-ей степени возникли у 1 % пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями были лихорадка, озноб и гипертензия. В исследовании комбинированной терапии с леналидомидом и дексаметазоном у 5 % пациентов потребовалось прерывание введения элотузумаба из-за развития инфузионных реакций в среднем на 25 минуте, а у 1 % пациентов препарат пришлось отменить из-за инфузионных реакций. Среди пациентов, у которых возникли инфузионные реакции, у 70 % (в случае комбинации с леналидомидом и дексаметазоном) они возникали во время введения первой дозы.

Комбинированная терапия с использованием препарата

Элотузумаб применяется в комбинации с другими препаратами; таким образом, предостережения и меры предосторожности, применяемые к этим препаратам, также будут актуальны и для комбинированной терапии, включающей элотузумаб. В том числе он включают потенциальный риск для плода, наличие и передачу препарата/антител со спермой и кровью и запрет на донорство крови и/или спермы. Перед началом лечения необходимо учесть указания по применению всех препаратов, применяемых в комбинации с элотузумабом.

Инфекции

В клинических исследованиях с участием пациентов с множественной миеломой частота возникновения инфекций, включая пневмонию, была выше среди пациентов, получавших терапию элотузумабом. Необходимо следить за состоянием пациентов и применять стандартную терапию для лечения инфекционных заболеваний.

Вторичные злокачественные новообразования

В клиническом исследовании с участием пациентов с множественной миеломой, в которомпроводилось сравнение терапии элотузумабом в сочетании с леналидомидом идексаметазоном и терапии леналидомидом и дексаметазоном, частота появления вторичных злокачественных новообразований, а в частности солидных опухолей и рака кожи (не меланома), была выше среди пациентов, проходивших терапию элотузумабом. Известно, что вторичные злокачественные новообразования связаны с воздействием леналидомида, которое было в течение более длительного периода времени у пациентов, проходивших терапию элотузумабом в сочетании с леналидомидом и дексаметазоном, чем среди пациентов, получавших леналидомид и дексаметазон. Частота возникновения гематологических опухолей была одинаковой в двух группах терапии. Необходимо контролировать пациентов на предмет развития вторичных злокачественных новообразований.

Исследований влияния применения препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводилось.

• АТХ

  L01XC23, L01FX08

• Фармакологическая группа

  Противоопухолевые средства — моноклональные антитела

• Код МКБ 10

  C90.0 Множественная миелома

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)