Элтромбопаг

Механизм действия

Тромбопоэтин (ТРО) это основной цитокин, который принимает участие в регуляции мегакариопоэза и выработке тромбоцитов; он является эндогенным лигандом для рецептора тромбопоэтина (TPO-R). Элтромбопаг взаимодействует с трансмембранным доменом человеческого рецептора TPO-R и инициирует каскад передачи сигнала, напоминающий таковой для эндогенного ТРО, что сопровождается индукцией пролиферации и дифференцировки мегакариоцитов из клеток-предшественников костного мозга.

Элтромбопаг отличается от ТРО с точки зрения влияния на агрегацию тромбоцитов. В отличие от ТРО воздействие элтромбопага на тромбоциты здорового человека не усиливает агрегацию под действием аденозиндифосфата (АДФ) и не стимулирует экспрессию Р-селектина. Элтромбопаг не препятствует агрегации тромбоцитов под действием АДФ или коллагена.

Средние геометрические (95 % ДИ) значения C_max и AUC_0–τ элтромбопага в равновесном состоянии у взрослых пациентов с идиопатической тромбоцитопенической пурпурой (ИТП) составили при введении дозы 50 мг 1 раз в сутки (N=34) — 8,01 (6,73; 9,53) мкг/мл и 108 мкг × ч/мл (88; 134) и при введении дозы 75 мг 1 раз в сутки (N=26) — 12,7 (11; 14,5) мкг/мл и 168 (143; 198) мкг × ч/мл соответственно.

Данные зависимости концентрации элтромбопага в плазме крови от времени, полученные у 590 пациентов с вирусным гепатитом C (ВГС), включённых в исследования III фазы TPL103922/ENABLE 1 и TPL108390/ENABLE 2, были объединены с данными у пациентов с ВГС, включённых в исследование II фазы TPL102357, и здоровых взрослых добровольцев в группе для анализа фармакокинетики.

Средние геометрические (95 % ДИ) значения C_max/ и AUC_0–τ элтромбопага в плазме крови у пациентов с хроническим ВГС в зависимости от дозы составили: для дозы 25 мг 1 раз в сутки (N=330) — 6,40 (5,97; 6,86) мкг/мл и 118 (109; 128) мкг × ч/мл; для дозы 50 мг 1 раз в сутки (N=119) — 9,08 (7,96; 10,35) мкг/мл и 166 (143; 192) мкг × ч/мл; для дозы 75 мг 1 раз в сутки (N=45) — 16,71 (14,26; 19,58) мкг/мл и 301 (250; 363) мкг × ч/мл и для дозы 100 мг 1 раз в сутки (N=96) — 19,19 (16,81; 21,91) мкг/мл и 354 (304; 411) мкг × ч/мл соответственно.

Наиболее высокую экспозицию элтромбопага наблюдали у пациентов с ВГС при назначаемых дозах.

Всасывание и биодоступность

TC_max элтромбопага в плазме крови составляет 2–6 часов после приёма внутрь. Совместный приём элтромбопага с антацидами и другими веществами, содержащими поливалентные катионы (например молочные продукты и минеральные добавки), значительно снижает экспозицию элтромбопага.

Абсолютная биодоступность элтромбопага при приёме внутрь не установлена. На основании показателей почечной экскреции и анализа метаболитов, выводимых через кишечник, было показано, что расчётные значения всасывания производных элтромбопага после перорального применения в однократной дозе 75 мг составили не менее 52 %.

Распределение

Элтромбопаг активно связывается с белками плазмы человека (>99,9 %). Элтромбопаг является субстратом для BCRP, но не является субстратом Р-gp или OATP1B1.

Метаболизм

Элтромбопаг преимущественно метаболизируется посредством расщепления, окисления и конъюгации с глюкуроновой кислотой, глутатионом или цистеином. По данным клинического исследования элтромбопага, меченого радиоактивным изотопом, было показано, что на долю элтромбопага приходится около 64 % AUC_0–∞ радиоактивного изотопа углерода в плазме крови. Второстепенные метаболиты, на долю каждого из которых приходится <10 % радиоактивности плазмы крови, образуются путём глюкуронизации и окисления. Основываясь на исследовании меченого радиоактивным изотопом элтромбопага, было установлено, что примерно 20 % введённой дозы метаболизируется путём окисления. Исследования in vitro показали, что CYP1A2 и CYP2C8 являются изоферментами, отвечающими за окислительный метаболизм, тогда как уридиндифосфоглюкуронилтрансферазы UGT1A1 и UGT1A3 — изоферментами, отвечающими за глюкуронизацию. В процессе расщепления могут принимать участие бактерии из нижних отделов желудочно-кишечного тракта.

Выведение

Элтромбопаг после всасывания подвергается активному метаболизму. Преимущественным путём выведения элтромбопага является выделение через кишечник (56 %), 31 % дозы обнаруживается в моче в виде метаболитов. Исходное вещество (элтромбопаг) в неизменённом виде в моче отсутствует. В неизменённом виде через кишечник выводится около 20 % введённого элтромбопага. Период полувыведния (T_½) элтромбопага из плазмы крови составляет 21–32 часа.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после назначения взрослым пациентам с нарушением функции почек. После введения однократной дозы элтромбопага 50 мг пациентам c лёгкой степенью нарушения функции почек AUC_0–∞ снижалась на 32 % (90 % ДИ: 63 % снижение и 26 % повышение), пациентам со средней степенью нарушения функции почек — на 36 % (90 % ДИ: 66 % снижение и 19 % повышение) и пациентам с тяжёлой степенью нарушения функции почек — на 60 % (90 % ДИ: 18 % снижение, 80 % повышение) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов c нарушением функции почек отмечалась тенденция к снижению экспозиции элтромбопага в плазме крови, однако при сравнении таких пациентов и здоровых добровольцев была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции. Пациентам с нарушением функции почек элтромбопаг следует назначать с осторожностью и при наличии постоянного наблюдения.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика элтромбопага изучалась после его назначения взрослым пациентам с циррозом печени (нарушением функции печени). После однократного введения дозы 50 мг пациентам с лёгким нарушением функции печени значение AUC_0–∞ элтромбопага увеличивалось на 41 % (90 % ДИ: 13 % снижение, 128 % увеличение), пациентам со средней степенью нарушения функции печени — на 93 % (90 % ДИ: 19 %, 213 %) и пациентам с тяжёлой степенью нарушения функции печени — на 8 % (90 % ДИ: 11 %, 192 %) по сравнению со здоровыми добровольцами. При сравнении таких пациентов и здоровых добровольцев была выявлена существенная вариабельность показателей экспозиции.

Влияние нарушения функции печени на фармакокинетику элтромбопага при повторном назначении оценивалось посредством группового анализа фармакокинетики у 28 здоровых взрослых добровольцев и 79 пациентов с хроническими заболеваниями печени. Согласно результатам группового анализа фармакокинетики, у пациентов с циррозом печени (нарушением функции печени) отмечались более высокие плазменные показатели AUC_0–∞ элтромбопага по сравнению с показателями здоровых добровольцев, при этом значения AUC_0–∞ возрастали с повышением количества баллов по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с лёгкой степенью нарушения функции печени плазменные показатели AUC_0–∞ элтромбопага были выше приблизительно на 87–110 %, а у пациентов со средней степенью нарушения функции печени — приблизительно на 141–240 %.

Пациентам с ИТП и циррозом печени (нарушением функции печени) следует назначать элтромбопаг с осторожностью и при наличии постоянного наблюдения. У пациентов с хронической ИТП и лёгкой, средней и тяжёлой степенью нарушения функции печени терапию элтромбопагом следует начинать со сниженной дозы — 25 мг 1 раз в сутки.

Аналогичный анализ был проведён с участием 28 здоровых взрослых добровольцев и 635 пациентов с BГC. У большинства пациентов показатель по шкале Чайлд-Пью составлял 5–6 баллов. По данным фармакокинетического анализа, пациенты с ВГС имели более высокие показатели AUC_0–∞ элтромбопага по сравнению с показателями здоровых добровольцев, при этом значения AUC_0–∞ возрастали с повышением числа баллов по шкале Чайлд-Пью. По сравнению со здоровыми добровольцами, у пациентов с ВГС плазменные показатели AUC_0–∞ элтромбопага были выше приблизительно на 100–144 %. У пациентов с ВГС терапию элтромбопагом следует начинать с дозы 25 мг 1 раз в сутки.

Раса

Влияние монголоидной расы на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111-ти здоровых взрослых (из них 31 монголоидной расы) и 88 пациентов с ИТП (из них 18 монголоидной расы). По данным фармакокинетического анализа, у пациентов с ИТП монголоидной расы (то есть японцы, китайцы, корейцы, тайцы, жители Тайваня) показатели AUC_0–∞ элтромбопага оказались примерно на 87 % выше, чем у пациентов не монголоидной расы (преимущественно европеоидной), при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.

Изучение влияния этнической принадлежности к выходцам из стран Восточной Азии на фармакокинетику элтромбопага проводили с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (145 пациентов восточноазиатского происхождения и 69 пациентов южноазиатского происхождения). На основании результатов популяционного анализа фармакокинетики установлено, что у пациентов восточноазиатского и южноазиатского происхождения наблюдалась сходная фармакокинетика элтромбопага. В среднем у пациентов восточноазиатского и южноазиатского происхождения значения AUC_0–∞ элтромбопага в плазме крови были примерно на 55 % выше по сравнению с пациентами других рас (преимущественно европеоидной).

Пол

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали при помощи анализа популяционной фармакокинетики у 111-ти здоровых добровольцев (из них 14 женского пола) и 88 пациентов с ИТП (из них 57 женского пола). По данным популяционного фармакокинетическою анализа, плазменный показатель AUC_0–∞ элтромбопага у пациенток с ИТП оказался примерно на 50 % выше по сравнению с пациентами мужского пола, при этом коррекция доз по массе тела не проводилась.

Влияние пола на фармакокинетику элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 635 пациентов с ВГС (260 женского пола). По результатам оценки с помощью модели, у женщин с вирусом гепатита C значения AUC_0–∞ элтромбопага в плазме крови были на 41 % выше по сравнению с мужчинами.

Пожилой возраст

Возрастные различия по фармакокинетике элтромбопага оценивали с помощью популяционного анализа фармакокинетики с участием 28 здоровых добровольцев и 635 пациентов с ВГС в возрасте от 19 до 74 лет. По результатам оценки с помощью модели, у пожилых пациентов (>60 лет) значения AUC_0–∞ элтромбопага в плазме крови были на 36 % выше по сравнению с более молодыми пациентами.

• Тромбоцитопения у пациентов с хронической иммунной (идиопатической) тромбоцитопенической пурпурой при недостаточном ответе на глюкокортикостероиды, иммуноглобулины или спленэктомию (с целью уменьшения риска кровотечений);
• тромбоцитопения у пациентов с хроническим вирусным гепатитом C (для обеспечения возможности проведения или оптимизации проводимой противовирусной терапии, включающей интерферон);
• цитопения у пациентов с тяжёлой апластической анемией при недостаточном ответе на иммуносупрессивную терапию.

Нет известных противопоказаний.

• Нарушение функции почек, печени;
• наличие факторов риска развития тромбоэмболии (например дефицит V фактора Лейдена, антитромбина III, антифосфолипидный синдром);
• печёночная недостаточность ≥5 баллов по шкале Чайлд-Пью, если ожидаемая польза не превышает риск тромбоза воротной вены;
• беременность;
• кормление грудью.

Применение при беременности

Эффекты элтромбопага у беременных неизвестны. Элтромбопаг должен применяться во время беременности лишь в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает все потенциальные риски для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли элтромбопаг с грудным молоком. Лечение элтромбопагом не рекомендовано женщинам в период кормления грудью за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает все потенциальные риски для ребёнка.

Принимают внутрь за 1 час до еды или через 2 часа после еды.

Начальная доза — 50 мг 1 раз в сутки.

Для пациентов с нарушениями функции печени от умеренной до тяжёлой степени или для пациентов восточно-азиатского происхождения начальная доза составляет 25 мг 1 раз в сутки.

После начала лечения дозу следует корректировать до достижения и поддержания количества тромбоцитов ≥50 × 10⁹/л во избежание риска развития кровотечений. Не превышать дозу 75 мг/сут.

При достижении количества тромбоцитов от ≥200 × 10⁹/л до ≤400 × 10⁹/л суточную дозу следует уменьшить на 25 мг и применять эту уменьшенную дозу в течение 2 недель до развития эффекта.

При достижении количества тромбоцитов более 400 × 10⁹/л следует прекратить приём элтромбопага, контролировать количество тромбоцитов 2 раза в неделю. При достижении количества тромбоцитов <150 × 10⁹/л следует возобновить терапию в дозе, уменьшенной на 25 мг.

При достижении количества тромбоцитов более 400 × 10⁹/л через 2 недели терапии элтромбопагом в минимальной эффективной дозе следует отменить элтромбопаг.

Во избежание чрезмерного повышения количества тромбоцитов во время терапии элтромбопагом следует корректировать режим дозирования одновременно применяемых препаратов для лечения идиопатической тромбоцитопенической пурпуры.

Интервал между приёмами элтромбопага должен составлять не менее 24 часов.

Для достижения и поддержания количества тромбоцитов в крови ≥50 × 10⁹/л элтромбопаг следует применять в наименьшей эффективной дозе во избежание риска развития кровотечения.

Во время лечения следует регулярно контролировать гематологические показатели и печёночные тесты (АЛТ, АСТ, билирубин) и корректировать режим дозирования элтромбопага в соответствии с изменением количества тромбоцитов.

Между приёмами элтромбопага и других лекарственных препаратов, продуктов, содержащих кальций, витаминов, содержащих поливалентные катионы (железо, кальций, алюминий, магний, селен, цинк) интервал должен составлять не менее 4 часов.

Нежелательные реакции, выявленные в клинических исследованиях, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости (MedDRA). Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1 000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные случаи. Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований элтромбопага и пострегистрационного наблюдения.

Нежелательные реакции у пациентов с хронической ИТП

Инфекционные и паразитарные заболевания

Нечасто — грипп, назофарингит, оральный герпес, пневмония, синусит, тонзиллит, инфекция верхних дыхательных путей; часто — фарингит, инфекции мочевыводящих путей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Нечасто — злокачественные новообразования ректосигмоидного отдела толстой кишки.

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто — анемия, анизоцитоз, эозинофилия, гемолитическая анемия, лейкоцитоз, миелоцитоз, тромбоцитопения, увеличение концентрации гемоглобина, увеличение количества палочкоядерных лейкоцитов, уменьшение концентрации гемоглобина, увеличение количества тромбоцитов, уменьшение количества лейкоцитов.

Со стороны иммунной системы

Нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто — анорексия, гипокалиемия, снижение аппетита, повышение аппетита, подагра, гипокальциемия, повышение концентрации мочевой кислоты в крови.

Нарушения психики

Нечасто — нарушение сна (бессонница), тревога, депрессия, апатия, нарушение настроения, плаксивость.

Со стороны нервной системы

Часто — парестезия; нечасто — дизгевзия, гипестезия, сомноленция, мигрень, тремор, нарушения равновесия, дизестезия, гемипарез, мигрень с аурой, периферическая нейропатия, периферическая сенсорная нейропатия, нарушение речи, токсическая нейропатия, головная боль (включая сосудистый тип).

Со стороны органа зрения

Часто — сухость глаза; нечасто — нечёткость зрения, помутнение хрусталика, астигматизм, кортикальная катаракта, конъюнктивальные кровоизлияния, боль в глазу, повышенное слезоотделение, ретинальное кровоизлияние, ретинальная пигментная эпителиопатия, снижение остроты зрения, нарушение зрения, аномальные результаты исследований остроты зрения, блефарит, сухой кератоконъюнктивит.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто — боль в ухе, головокружение.

Со стороны сердца

Нечасто — тахикардия, острый инфаркт миокарда, сердечно-сосудистое нарушение, цианоз, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Со стороны сосудов

Нечасто — тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, эмболические осложнения, приливы жара, поверхностный тромбофлебит, ощущение прилива крови, гематома.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — тошнота, диарея; часто — сухость слизистой оболочки полости рта, рвота; нечасто — носовое кровотечение, эмболия лёгочной артерии, инфаркт лёгкого, кашель, дискомфорт в носу, пузырьковые высыпания на слизистой ротоглотки, боль в ротоглотке, заболевание околоносовых пазух, синдром обструктивного апноэ во сне.

Со стороны пищеварительной системы

Нечасто — запор, боль в верхних отделах живота, дискомфорт в животе, ощущение переполнения живота, диспепсия, боль в животе, кровотечения из дёсен, глоссодиния, геморрой, кровотечение из полости рта, болезненность живота, обесцвеченный стул, вздутие живота, пищевое отравление, частая дефекация, рвота с кровью, дискомфорт в полости рта.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — повышение активности ACT, повышение активности AЛT, гипербилирубинемия, отклонение показателей функции печени от нормальных значений; нечасто — холестаз, поражение печени, лекарственное поражение печени, гепатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто — алопеция, сыпь; нечасто — зуд, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, генерализованный зуд, крапивница, дерматоз, петехии, холодный пот, эритема, меланоз, ночная потливость, нарушение пигментации кожи, нарушение окраски кожи, шелушение кожи, отёчность лица.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Часто — боль в спине, боль в грудной клетке костно-мышечного характера, костно-мышечная боль, миалгия, артралгия, мышечный спазм, боль в костях, боль в конечностях, ощущение тяжести; нечасто — мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто — почечная недостаточность, лейкоцитурия, волчаночный нефрит, никтурия, протеинурия, увеличение концентрации мочевины в крови, увеличение концентрации креатинина в крови, повышенное отношение белок/креатинин в моче.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Нечасто — повышенная утомляемость, периферический отёк, боль в груди, ощущение жара, боль, кровотечение в месте пункции сосуда, астения, ощущение беспокойства, болезненное состояние, воспаление раны, гриппоподобный синдром, недомогание, воспаление слизистой, некардиальная боль в грудной клетке, лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные

Нечасто — увеличение концентрации альбумина в крови, повышенная активность ЩФ, увеличение концентрации общего белка, увеличение массы тела, уменьшение концентрации альбумина в крови, увеличение pH мочи.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Нечасто — ушиб, солнечный ожог.

Нежелательные реакции у пациентов с хроническим ВГС

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — инфекция мочевыводящих путей, инфекция верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, грипп, оральный герпес, гастроэнтерит, фарингит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования (включая кисты и полипы)

Часто — злокачественные новообразования печени.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — анемия; часто — лимфопения, гемолитическая анемия.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто— снижение аппетита; часто — гипергликемия, патологическое уменьшение массы тела.

Нарушения психики

Очень часто — бессонница; часто — депрессия, тревога, нарушение сна, состояние спутанности сознания, возбуждение.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — головокружение, нарушение внимания, дисгевзия, печёночная энцефалопатия, летаргия, нарушение памяти, парестезия.

Со стороны органа зрения

Часто — катаракта, экссудаты сетчатки, сухость глаза, желтушность склер, ретинальное кровоизлияние.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто — головокружение.

Со стороны сердца

Часто — ощущение сердцебиения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — кашель; часто — одышка, боль в ротоглотке, одышка при физической нагрузке, продуктивный кашель.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота, диарея; часто — рвота, асцит, боль в животе, боль в верхних отделах живота, диспепсия, сухость во рту, запор, вздутие живота, зубная боль, стоматит, ГЭРБ, геморрой, дискомфорт в животе, гастрит, варикозное расширение вен пищевода, афтозный стоматит, кровотечение из варикознорасширенных вен пищевода.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто — гипербилирубинемия, желтуха, тромбоз воротной вены, печёночная недостаточность, лекарственное поражение печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — зуд, алопеция; часто — сыпь, сухость кожи, экзема, зудящие кожные высыпания, эритема, гипергидроз, генерализованный зуд, ночная потливость, поражение кожи.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто — миалгия; часто — артралгия, мышечный спазм, боль в спине, боль в конечностях, костно-мышечная боль, боль в костях.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто — дизурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — повышенная утомляемость, гипертермия, лихорадка, астения, периферический отёк, гриппоподобное заболевание, озноб; часто — раздражительность, боль, недомогание, реакция в месте инъекции, некардиальная боль в грудной клетке, отёк, сыпь в месте инъекции, дискомфорт в грудной клетке, зуд в месте инъекции.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто — увеличение концентрации билирубина в крови, уменьшение массы тела, лейкопения, уменьшение концентрации Hb, уменьшение количества нейтрофильных лейкоцитов, увеличение МНО, увеличение АЧТВ, гипергликемия, уменьшение концентрации альбумина в крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Нежелательные реакции у пациентов с тяжёлой апластической анемией (ТАА)

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто — кашель, одышка, боль в ротоглотке, ринорея.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — боль в животе, диарея, тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто — повышение активности трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — кровоподтёки.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто — артралгия, мышечный спазм, боль в конечностях.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — головокружение, повышенная утомляемость, фебрильная нейтропения, гипертермия.

В несравнительном открытом исследовании у пациентов с ТАА определяли наличие цитогенетических отклонений в аспирационных биоптатах костного мозга. У 7 пациентов были обнаружены впервые выявленные цитогенетические аномалии, из них у 5 пациентов были изменения в 7-й хромосоме.

Пострегистрационное наблюдение

При применении элтромбопага в пострегистрационном периоде были зарегистрированы следующие нежелательные реакции. Сведения о них были получены из спонтанных сообщений, а также зарегистрированы в качестве серьёзных нежелательных явлений в реестрах, исследованиях, спонсированных исследователем, клинико-фармакологических исследованиях и поисковых исследованиях при применении по неутверждённым показаниям.

Со стороны сосудов

Редко — тромботическая микроангиопатия с острой почечной недостаточностью.

Симптомы

В ходе клинических исследований зарегистрирован один случай передозировки, когда пациент принял внутрь 500 мг элтромбопага. При этом отмечались нераспространённая сыпь, преходящая брадикардия, повышенная утомляемость и повышение уровня трансаминаз. Данные изменения были обратимыми.

Лечение

В случае передозировки возможно значительное увеличение количества тромбоцитов, что может приводить к тромботическим/тромбоэмболическим осложнениям. Следует рассмотреть вопрос о приёме внутрь лекарственных средств, содержащих катионы металлов, например кальция, алюминия или магния, для уменьшения всасывания элтромбопага. Необходимо тщательно контролировать количество тромбоцитов. Лечение элтромбопагом возобновляют в соответствии с рекомендациями по режиму дозирования.

Поскольку почечная экскреция не является основным путём выведения элтромбопага, который активно связывается с белками плазмы крови, вероятнее всего гемодиализ не является эффективным методом существенного ускорения выведения элтромбопага из организма.

Исследования in vitro показали, что элтромбопаг не является субстратом белка переносчика органических анионов OATP1B1, но выступает в роли ингибитора этого переносчика. В исследованиях in vitro также установлено, что элтромбопаг является субстратом и ингибитором BCRP.

Розувастатин

При одновременном применении элтромбопага и розувастатина в рамках клинического исследования лекарственного взаимодействия наблюдали повышение концентрации розувастатина в плазме крови. При одновременном применении с элтромбопагом следует рассмотреть вопрос о снижении дозы розувастатина под тщательным контролем. В клинических исследованиях элтромбопага при одновременной терапии с розувастатином рекомендовано снижение дозы последнего на 50 %. При одновременном применении элтромбопага с другими субстратами OATP1B1 и BCRP следует соблюдать осторожность.

Циклоспорин

Отмечено уменьшение экспозиции элтромбопага при одновременном применении с 200 и 600 мг циклоспорина (ингибитор BCRP), которое не расценено как клинически значимое. На протяжении курса терапии элтромбопагом возможна коррекция его дозы на основании подсчёта количества тромбоцитов. Следует контролировать количество тромбоцитов еженедельно на протяжении 2–3 недель на фоне одновременного применения элтромбопага с циклоспорином. По результатам контроля возможно возникновение необходимости увеличения дозы элтромбопага.

Влияние элтромбопага на другие лекарственные средства

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

При применении элтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней и субстрата OATP1B1 и BCRP розувастатина в дозе 10 мг 1 раз в сутки у 39-ти здоровых взрослых добровольцев отмечено повышение C_max розувастатина в плазме крови на 103 % и AUC_0–∞ на 55 %. Однократное применение 50 мг элтромбопага с циклоспорином в дозе 200 мг (ингибитор BCRP) приводило к уменьшению C_max и AUC элтромбопага на 25 и 18 % соответственно. Одновременное применение 600 мг циклоспорина приводило к уменьшению C_max и AUC элтромбопага на 39 и 24 % соответственно. Взаимодействие также ожидается при применении элтромбопага с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, включая аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин и симвастатин. При одновременном применении с элтромбопагом необходимо рассмотреть вопрос о снижении дозы статинов и обеспечить тщательное наблюдение состояния пациента в отношении нежелательных реакций со стороны статинов.

Субстраты OATP1B1 и BCRP

Одновременное применение элтромбопага и субстратов OATP1B1 (например метотрексат) и BCRP (например топотекан и метотрексата) необходимо осуществлять с осторожностью.

Субстраты цитохрома P450

В исследованиях с микросомами печени человека выявлено, что элтромбопаг (до 100 мкмоль/л) в исследованиях in vitro не вызывал ингибирование изоферментов CYP1А2, CYP2А6, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1, CYP3A4/5 и CYP4А9/11 цитохрома P450, но являлся ингибитором изоферментов CYP2C8 и CYP2C9, что подтверждено с помощью применения паклитаксела и диклофенака в качестве зондовых субстратов. При применении элтромбопага в дозе 75 мг 1 раз в сутки на протяжении 7 дней у 24-х здоровых добровольцев мужского пола не зарегистрированы признаки ингибирования или индукции метаболизма зондовых субстратов CYP1А2 (кофеин), CYP2С19 (омепразол), CYP2С9 (флурбипрофен) или CYP3A4 (мидазолам). Клинически значимого взаимодействия при одновременном применении элтромбопага и субстратов изоферментов P450 не ожидается.

Ингибиторы протеазы вируса гепатита C

При одновременном применении элтромбопага и телапревира или боцепревира коррекция дозы элтромбопага не требуется. При одновременном применении элтромбопага в однократной дозе 200 мг и телапревира в дозе 750 мг каждые 8 часов не наблюдались изменения экспозиции телапревира в плазме крови. При одновременном применении элтромбопага в однократной дозе 200 мг и боцепревира в дозе 800 мг каждые 8 часов не наблюдалось изменений AUC_0–τ боцепревира в плазме крови, но отмечалось повышение C_max на 20 % и снижение C_min на 32 %. Клиническая значимость снижения C_min не установлена, рекомендуется усиленный клинический и лабораторный контроль супрессии вируса гепатита C.

Влияние других лекарственных средств на элтромбопаг

Поливалентные катионы (образование хелатных комплексов)

Элтромбопаг образует хелатные соединения с такими поливалентными катионами, как алюминий, кальций, железо, магний, селен и цинк. Применение элтромбопага в однократной дозе 75 мг с антацидом, содержащим поливалентные катионы (1 524 мг алюминия гидроксида и 1 425 мг магния карбоната), приводило к снижению AUC_0–∞ элтромбопага в плазме крови на 70 % и C_max на 70 %. Во избежание значительного снижения всасывания элтромбопага следует принимать антациды, молочные продукты и минеральные добавки, содержащие поливалентные катионы, по крайней мере за 2 часа до или через 4 часа после приёма элтромбопага.

Взаимодействие с пищей

Приём однократной дозы элтромбопага 50 мг со стандартным высококалорийным завтраком, содержащим большое количество жиров и молочные продукты, снижает показатели AUC_0–∞ на 59 % и C_max на 65 %. Пища с небольшим содержанием кальция (<50 мг кальция), включающая фрукты, постную ветчину, говядину, необогащённые (без добавок кальция, железа и магния) фруктовые соки, необогащённое соевое молоко, необогащённую крупу не оказывает существенное влияние на плазменную экспозицию элтромбопага вне зависимости от калорийности и содержания жиров в пище.

Комбинация лопинавира с ритонавиром

Одновременное применение элтромбопага и комбинации лопинавира с ритонавиром может привести к снижению концентрации элтромбопага. В исследовании с участием 40 здоровых добровольцев установлено, что одновременное однократное применение элтромбопага в дозе 100 мг и многократное применение комбинации лопинавира с ритоиавиром в дозе 400/100 мг 2 раза в сутки приводило к снижению значения AUC_0–∞ элтромбопага в плазме крови на 17 %. Следовательно, при одновременном применении элтромбопага и комбинации лопинавира с ритонавиром необходимо проявлять повышенную осторожность. Необходим тщательный контроль количества тромбоцитов минимум еженедельно на протяжении 2–3 недель для надлежащего подбора дозы элтромбопага при назначении или отмене комбинации лопинавира с ритонавиром.

Ингибиторы и индукторы CYP1A2 и CYP2C8

Элтромбопаг метаболизируется различными путями, включая участие CYP1A2, CYP2C8, UGT1A1 и UGT1A3. Лекарственные средства, ингибирующие или индуцирующие отдельный фермент, по-видимому, не оказывают значимое влияние на концентрацию элтромбопага в плазме крови, в то время как препараты, ингибирующие или индуцирующие несколько ферментов, могут повышать (например флувоксамин) или снижать (например рифампицин) концентрацию элтромбопага в плазме крови.

Эффективность и безопасность применения элтромбопага для лечения других заболеваний и состояний, сопровождающихся тромбоцитопенией, включая тромбоцитопению после химиотерапии и миелодиспластические синдромы, в настоящее время не установлены.

Гепатотоксичность

Применение элтромбопага может вызвать отклонения от нормы лабораторных показателей функции печени, тяжёлые гепатотоксические явления и поражение печени с возможным летальным исходом. В клинических исследованиях у пациентов с хронической ИТП отмечено повышение активности сывороточных AЛT, ACT и концентрации непрямого билирубина. Эти реакции носили по большей части лёгкий (1–2-я степени) и обратимый характер без клинически значимых симптомов, которые бы свидетельствовали о нарушении функции печени. По данным двух плацебо-контролируемых исследований, нежелательные реакции в виде повышения активности AЛT у пациентов с ИТП были отмечены у 5,7 и 4 % пациентов, получавших лечение элтромбопагом и плацебо соответственно.

В двух контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС были зарегистрированы случаи увеличения активности АЛТ или ACT >3 × ВГН у 34 и 38 % пациентов в группе элтромбопага и плацебо соответственно. Применение элтромбопага одновременно с комбинацией пэгинтерферона и рибавирина было косвенно связанно с гипербилирубинемией. Зарегистрированы случаи увеличения концентрации общего билирубина >1,5 × ВГН у 76 и 50 % пациентов в группе элтромбопага и плацебо соответственно.

Сывороточные активности АЛТ, ACT и концентрацию билирубина необходимо оценить до начала лечения элтромбопагом, затем контролировать каждые 2 недели во время подбора дозы, а также ежемесячно после установления стабильной дозы. Повторное исследование после выявления отклонения от нормы показателей функции печени проводят в течение 3–5 дней. Если сывороточная концентрация общего билирубина увеличена, следует определить концентрацию его отдельных фракций. В случае подтверждения отклонения от нормы контроль продолжают до разрешения данного явления, его стабилизации либо возвращения показателей к исходному уровню.

Лечение элтромбопагом прекращают в случае повышения активности АЛТ ≥3 × ВГН у пациентов с нормальной функцией печени или при ≥3-кратном увеличении относительно исходного уровня (или >5 × ВГН в зависимости от того, какой показатель ниже) у пациентов с повышенной активностью АЛТ до начала лечения и при следующих признаках: прогрессирование нарушения либо сохранение нарушения на протяжении ≥4 недель, либо его сочетание с повышением концентрации прямого билирубина или клиническими симптомами поражения печени, или признаками декомпенсации функции печени. У пациентов с заболеваниями печени элтромбопаг следует применять с осторожностью. Лечение пациентов с ИТП и ТАА и нарушениями функции печени следует начинать с минимальной начальной дозы.

Декомпенсация функции печени (применение с интерферонами)

У пациентов с хроническим ВГС и циррозом печени при лечении интерфероном альфа может существовать риск декомпенсации функции печени, в некоторых случаях с летальным исходом. В двух контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, в которых элтромбопаг применяли по мере необходимости для достижения целевого количества тромбоцитов, необходимого для проведения противовирусной терапии, показатели, свидетельствующие о декомпенсации функции печени, чаще отмечались в группе элтромбопага (13 %), чем в группе плацебо (7 %). У пациентов с исходно низкой концентрацией альбумина (<3,5 г/дл) или имеющих >10 баллов по шкале MELD (модель конечной стадии заболевания печени) риск декомпенсации функции печени был выше. Следует тщательно наблюдать пациентов с такими данными на наличие признаков и симптомов декомпенсации функции печени. Для получения информации о критериях отмены следует обращаться к инструкции по применению соответствующего интерферона. Приём элтромбопага следует прекратить в случае отмены противовирусной терапии в связи с декомпенсацией функции печени.

Тромботические и/или тромбоэмболические осложнения

Количество тромбоцитов выше нормы представляет теоретический риск тромботических и/или тромбоэмболических осложнений. В клинических исследованиях элтромбопага у пациентов с ИТП тромбоэмболические осложнения наблюдались при количестве тромбоцитов как ниже, так и в пределах нормы.

Пациентам с известными факторами риска тромбоэмболических осложнений (такие как мутация фактора V (Leiden), дефицит антитромбина III, антифосфолипидный синдром) необходимо уделять особое внимание при применении элтромбопага.

Следует тщательно контролировать количество тромбоцитов и рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене элтромбопага, если количество тромбоцитов превышает целевые значения. В исследованиях ИТП у 17 из 446 пациентов (3,8 %) был отмечен 21 тромботический и/или тромбоэмболический эпизод. Тромбоэмболии включали эмболию, в том числе лёгочную, тромбоз глубоких вен, транзиторные ишемические атаки, инфаркт миокарда, ишемический инсульт и заподозренный пролонгированный обратимый ишемический неврологический дефицит.

Не следует применять элтромбопаг для лечения пациентов с нарушением функции печени (>5 баллов по шкале Чайлд-Пью), если ожидаемая польза не превышает установленный риск тромбоза воротной вены. Если лечение считается целесообразным, следует соблюдать осторожность при применении элтромбопага у пациентов с нарушением функции печени.

В двух контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, получавших терапию интерфероном, у 31 из 955 пациентов (3 %), получавших элтромбопаг, и у 5 из 484 пациентов (1 %), получавших плацебо, отмечались тромботические и/или тромбоэмболические осложнения. Тромбоз воротной вены был наиболее распространенным из тромботических и/или тромбоэмболических осложнений в обеих группах (1 % пациентов, получавших элтромбопаг, и 1 % пациентов, получавших плацебо). Временнóй связи между началом лечения и развитием тромботических и/или тромбоэмболических осложнений не наблюдалось. Большинство случаев тромботических и/или тромбоэмболических осложнений не привело к прекращению противовирусной терапии.

В контролируемом исследовании с участием пациентов с тромбоцитопенией и хроническими заболеваниями печени (N=288), перенёсших плановые инвазивные вмешательства, риск тромбоза в системе воротной вены был повышен у пациентов, получавших элтромбопаг в дозе 75 мг 1 раз в сутки в течение 14 дней.

У 6 из 143 (4 %) взрослых пациентов с хроническим заболеванием печени, получавших элтромбопаг, развились тромбоэмболические явления (все в портальной венозной системе), а в группе плацебо тромбоэмболические явления развились у 2 из 145 (1 %) пациентов (1 случай в портальной венозной системе и 1 случай инфаркта миокарда). У 5 пациентов, получавших лечение элтромбопагом, тромбоэмболические явления развились в течение 14 дней после завершения приёма элтромбопага при количестве тромбоцитов, превышавшем 200 000/мкл. Элтромбопаг не следует применять для лечения тромбоцитопении у пациентов с хроническим заболеванием печени в рамках подготовки к инвазивным процедурам (например биопсия печени, трансъюгулярное внутрипеченочное портосистемное шунтирование, эндоскопический метод лечения варикозного расширения вен пищевода).

Кровотечение после прекращения лечения элтромбопагом

После прекращения лечения элтромбопагом у большинства пациентов количество тромбоцитов в течение 2 недель возвращается к исходному значению, что повышает риск развития кровотечения, а в некоторых случаях может привести к кровотечению. Количество тромбоцитов необходимо еженедельно контролировать на протяжении 4 недель после отмены элтромбопага.

Злокачественные новообразования и прогрессирование злокачественных новообразований

Существует теоретическая возможность, что агонисты TPO-R могут стимулировать прогрессирование существующих гематологических новообразований, например миелодиспластического синдрома (МДС). В ходе клинических исследований у пациентов с ИТП (N=493) и ВГС (N=1439) не показано различий в частоте развития злокачественных новообразований или злокачественных заболеваний крови между пациентами, получавшими плацебо и элтромбопаг.

Это согласуется с информацией, полученной в ходе доклинических исследований, в которых не было получено свидетельств злокачественной пролиферации клеток при инкубации в присутствии элтромбопага клеточных линий МДС, клеточных линий различных типов лейкоза и клеточных линий сóлидных опухолей (толстая кишка, предстательная железа, яичники и лёгкие).

Катаракта

В токсикологических исследованиях элтромбопага у грызунов выявлялась катаракта. Рекомендовано плановое наблюдение пациентов на предмет развития катаракты.

В контролируемых исследованиях с участием пациентов с тромбоцитопенией и ВГС, которые получали лечение на основе интерферонов (N=1439), сообщали о прогрессировании катаракты, существовавшей исходно, или о появлении катаракты у 8 % пациентов в группе элтромбопага и 5% — в группе плацебо.

Удлинение интервала QТс

Исследование влияния элтромбопага на интервал QTc с участием здоровых добровольцев, получавших элтромбопаг в дозе 150 мг/сут, не выявило клинически значимый эффект на реполяризацию сердца. Удлинение интервала QTc регистрировали в клинических исследованиях с участием пациентов с ИТП и пациентов с тромбоцитопенией, инфицированных вирусом гепатита С. Клиническая значимость данных явлений удлинения интервала QTc не установлена.

Исследования по изучению влияния элтромбопага на способность к управлению автомобилем или работу с механизмами не проводились. На основании фармакологических свойств элтромбопага отрицательное влияние на такие виды деятельности не ожидается.

Однако при оценке способности пациента выполнять действия, которые требуют быстроты мышления, двигательных и познавательных навыков, следует учитывать клиническое состояние пациента и профиль нежелательных явлений элтромбопага.

• АТХ

  B02BX05

• Фармакологическая группа

  Стимуляторы гемопоэза

• Коды МКБ 10

  B18.2 Хронический вирусный гепатит C

  D61.9 Апластическая анемия неуточнённая

  D69.3 Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура

  D69.6 Тромбоцитопения неуточнённая

  R58 Кровотечение, не классифицированное в других рубриках

• Категория при беременности по FDA

  C (риск не исключается)