Эмпэгфилграстим

Эмпэгфилграстим — ковалентный конъюгат филграстима (рекомбинантного человеческого гранулоцитарного колониестимулирующего фактора, рчГКСФ) с одной молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ) с молекулярной массой 30 кДа, с пролонгированным действием в результате снижения почечного клиренса.

Эмпэгфилграстим связывается с рецептором Г-КСФ подобно филграстиму и пэгфилграстиму. Аналогично филграстиму, эмпэгфилграстим регулирует образование и высвобождение нейтрофилов из костного мозга, заметно увеличивает количество нейтрофилов с нормальной или повышенной функциональной активностью (хемотаксис и фагоцитоз) в периферической крови в течение 24 часов и вызывает небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов.

По данным клинических исследований установлено, что однократное подкожное введение эмпэгфилграстима после каждого цикла миелосупрессивной цитотоксической терапии уменьшает продолжительность нейтропении 4 степени примерно в 2 раза, по сравнению с ежедневным введением филграстима. Частота возникновения фебрильной нейтропении была сопоставима с частотой в группе пациентов, получавших ежедневное введение филграстима. Общая частота нейтропении после химиотерапии при однократном введении эмпэгфилграстима и ежедневном введении филграстима была сопоставима на первом цикле, а на последующих циклах наблюдалась явная тенденция к уменьшению общей частоты нейтропении в группе эмпэгфилграстима с каждым циклом, по сравнению с группой филграстима.

Абсорбция

У здоровых добровольцев после однократного подкожного введения различных доз эмпэгфилграстима (3–9 мг) максимальная плазменная концентрация (C_max) достигалась в среднем через 36–48 часов. У больных раком молочной железы, получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного подкожного введения эмпэгфилграстима в дозе 7,5 мг C_max, составлявшая в среднем 192 143,6 пг/мл, достигалась в крови в среднем через 61 час, а период полувыведения (T_½) составил 78 часов.

Распределение

Концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке крови поддерживается в течение периода нейтропении после миелосупрессивной химиотерапии. Средняя системная экспозиция AUC_0–∞ эмпэгфилграстима после однократного подкожного введения в дозе 7,5 мг составила 27 718 704 пг × ч/мл.

Элиминация

Выведение эмпэгфилграстима нелинейное, дозозависимое, насыщаемое. Клиренс в основном осуществляется нейтрофилами. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация эмпэгфилграстима в сыворотке медленно снижается во время преходящего снижения числа нейтрофилов, связанного с химиотерапией, и быстро — после начала восстановления числа нейтрофилов. У больных раком молочной железы, получающих химиотерапию комбинацией доцетаксела и доксорубицина, во время первого цикла химиотерапии после однократного подкожного введения эмпэгфилграстима в дозе 7,5 мг клиренс составил 368,8 мл/(ч × кг), а константа элиминации — 0,0087 ч⁻¹.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Фармакокинетика эмпэгфилграстима у особых групп пациентов (пациенты с почечной и печёночной недостаточностью, дети и пациенты пожилого возраста) на сегодняшний день не изучалась.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

Поскольку механизм выведения эмпэгфилграстима не связан с почками или печенью (выведение осуществляется главным образом нейтрофилами), не ожидается изменений его свойств у больных с нарушениями функции этих органов.

Дети и пациенты пожилого возраста

Данные о применении эмпэгфилграстима у детей или пожилых пациентов (старше 65 лет) отсутствуют.

Для снижения продолжительности нейтропении, частоты возникновения фебрильной нейтропении и инфекций, проявляющихся фебрильной нейтропенией, при цитостатической терапии по поводу злокачественных новообразований.

Гиперчувствительность к белкам, полученным с использованием E.coli, филграстиму, эмпэгфилграстиму, пэгфилграстиму, пегилированным белкам; нейтропения при хроническом миелолейкозе и миелодиспластических синдромах; острый лейкоз; для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования; одновременное назначение с цитотоксической химио- и лучевой терапией; беременность и период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера (в том числе острый миелолейкоз de novo и вторичный); в комбинации с высокодозной химиотерапией; серповидно-клеточная анемия.

Применение при беременности

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения эмпэгфилграстима при беременности не проведено. Потенциальный риск, связанный с влиянием на эмбрион или плод человека, неизвестен.

Применение противопоказано ввиду недостаточности данных по эффективности и безопасности.

Применение в период грудного вскармливания

Специальных исследований по безопасности применения эмпэгфилграстима в период грудного вскармливания не проведено. Неизвестно, выделяется ли эмпэгфилграстим в материнское молоко. При необходимости применения эмпэгфилграстима в период грудного вскармливания кормление грудью следует прекратить.

Режим дозирования индивидуальный, в зависимости от клинической ситуации и лекарственной формы.

Для оценки частоты нежелательных явлений использовалась классификация согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥10 %); часто (≥1 % и <10 %); нечасто (≥0,1 % и <1 %); редко (≥0,01 % и <0,1 %); очень редко (<0,01 %).

Ниже приведён перечень нежелательных явлений, зарегистрированных у пациентов, получавших эмпэгфилграстим после цитотоксической химиотерапии, и у здоровых добровольцев в рамках клинического исследования. Подавляющее большинство нежелательных явлений были обусловлены основным злокачественным заболеванием или цитотоксической химиотерапией и не были связаны с применением эмпэгфилграстима.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — острая респираторная вирусная инфекция.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто — анемия, тромбоцитопения, лейкоцитоз, нейтрофилез, лимфоцитоз, лейкопения, нейтропения и лимфопения; часто — фебрильная нейтропения.

Лейкопения, нейтропения, лимфопения и фебрильная нейтропения, по всей вероятности, связаны с использовавшимися химиопрепаратами. У здоровых добровольцев зафиксирован случай увеличения селезёнки.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль, головокружение, парестезии, сенсорная нейропатия.

Со стороны органа зрения

Часто — слезотечение.

Со стороны сердца

Часто — тахикардия, аритмия.

Со стороны сосудов

Часто — артериальная гипо — и гипертензия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто — кашель, сухость слизистой оболочки носа.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, диарея; часто — стоматит, рвота, боль в животе, диспепсия, запор, геморрой, отрыжка, зуд дёсен, потеря аппетита.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто — повышение общего билирубина, повышение АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ; часто — повышение ГГТП, боль в правом подреберье, гепатотоксичность.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — алопеция; часто — сухость кожи лица, гиперемия кожи лица, зуд кожи, изменение ногтей.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто — артралгия, оссалгия; часто — миалгия, боль в спине, боль в конечностях.

Оссалгии и артралгии являются характерными для препаратов Г-КСФ нежелательными реакциями. Как правило, они слабые или умеренные и купируются самостоятельно.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто — гиперкреатининемия; часто — повышение уровня мочевины, протеинурия, бактериурия, лейкоцитурия.

Со стороны половых органов и молочной железы

Часто — боли в области молочной железы, маточное кровотечение.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — повышение температуры тела, слабость, утомляемость; часто — местные реакции (гиперемия кожи в месте введения), отёки, астения, гриппоподобный синдром, лимфостаз.

Лабораторные и инструментальные данные

Очень часто — гипергликемия, гиперальбуминемия, гиперкалиемия, гиперхлоремия; часто — гипернатриемия, гиперурикемия.

Максимальная дозировка эмпэгфилграстима, изучавшаяся у человека, составляет 9 мг однократно.

Симптомы

При использовании эмпэгфилграстима в дозе 9 мг у здоровых добровольцев наблюдались головная боль, миалгия, боль в спине, тромбоцитопения, гипербилирубинемия, гиперурикемия, гипергликемия, повышение ACT, ЩФ, гипонагриемия, гипохлоремия.

Все нежелательные явления прошли без последствий, самостоятельно или после применения симптоматической терапии (головная боль, миалгия, артралгия, костные боли купировались применением НПВС). Таким образом, нежелательные явления при передозировке не отличаются от явлений при применении препарата в рекомендованных дозах.

Безопасность эмпэгфилграстима в дозе более 9 мг не изучалась. При введении более высоких доз эмпэгфилграстима можно ожидать усиления описанных нежелательных явлений, гиперлейкоцитоза и развития рикошетной нейтропении.

Исследования, посвящённые специфическим взаимодействиям или метаболизму, не проводились.

Поскольку эмпэгфилграстим выводится преимущественно нейтрофилами, то есть с помощью специфического механизма, не пересекающегося с путями метаболизма большинства препаратов, вероятность лекарственных взаимодействий представляется минимальной.

Цитотоксическая химиотерапия

Из-за возможной чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии эмпэгфилграстим следует вводить через 24 часа после введения цитотоксических химиотерапевтических средств.

Взаимодействие с другими гемопоэтическими факторами роста и цитостатиками неизвестно.

Известно, что литий усиливает высвобождение нейтрофилов. Хотя фармакодинамическое взаимодействие с литием не доказано ни для филграстима, ни для пэгфилграстима, следует учитывать его возможность при использовании эмпэгфилграстима.

Оценка безопасности и эффективности эмпэгфилграстима у пациентов, получающих химиотерапевтические препараты, применение которых сопровождается отсроченной миелосупрессией (например производные нитрозомочевины), не проводились.

Признаков взаимодействия эмпэгфилграстима с другими лекарственными средсвтами на настоящее время не зафиксировано.

Лечение эмпэгфилграстимом должно проводиться только под контролем врача, имеющего опыт применения Г-КСФ, при наличии необходимых диагностических возможностей.

Не следует применять эмпэгфилграстим менее чем за 14 дней до, во время и менее чем через 24 часа после введения цитотоксических химиотерапевтических средств. Необходимо отменить запланированное введение эмпэгфилграстима при повышении общего количества лейкоцитов выше 5 × 10⁹/л.

Применение у особых групп пациентов

Дети

Рекомендаций по применению эмпэгфилграстима у детей и подростков в возрасте до 18 лет нет (недостаточно данных).

Пациенты с почечной/печёночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется.

ГКСФ стимулирует эндотелиальные клетки и может ускорять рост миелоидных клеток, включая злокачественные клетки, и некоторые немиелоидные клетки in vitro.

Эмпэгфилграстим не следует использовать при миелодиспластических синдромах, хроническом миелолейкозе, вторичном остром миелолейкозе, поскольку его безопасность и эффективность у данных групп пациентов не оценивалась. Следует особенно тщательно проводить дифференциальную диагностику между бласттрансформацией при хроническом миелолейкозе и острым миелолейкозом.

Безопасность и эффективность эмпэгфилграстима у больных с острым миелолейкозом не изучались.

Безопасность и эффективность эмпэгфилграстима у больных, получавших высокодозную химиотерапию, не изучались.

Кашель, лихорадка и одышка в сочетании с рентгенологическими инфильтративными изменениями, ухудшением функции лёгких и увеличением количества нейтрофилов могут служить признаками респираторного дистресс-синдрома у взрослых. В таком случае, на усмотрение врача, эмпэгфилграстим следует отменить и назначить соответствующее лечение.

Зарегистрированы очень редкие случаи разрыва селезёнки после применения препаратов пегилированного филграстима, некоторые — с фатальным исходом, поэтому следует тщательно наблюдать за размерами селезёнки с помощью инструментального обследования (УЗИ). Следует предусмотреть возможность спленомегалии или разрыва селезёнки у больных с жалобами на боль в верхней левой части живота и/или в верхней части левого плеча.

Монотерапия эмпэгфилграстимом не исключает развития тромбоцитопении и анемии при продолжении миелосупрессивной химиотерапии в полной дозе. Рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и гематокрит.

Эмпэгфилграстим не следует использовать для увеличения доз цитотоксической химиотерапии выше установленных в режимах дозирования.

Развитие серповидно-клеточного криза ассоциировалось с терапией препаратами пегилированного филграстима у пациентов с серповидно-клеточной анемией. Терапия эмпэгфилграстимом у пациентов с серповидно-клеточной анемией должна проводиться с осторожностью только после тщательного определения потенциального риска и пользы. Наблюдались единичные случаи лейкоцитоза 100 × 10⁹/л или более у больных, получающих эмпэгфилграстим. Данное явление носило временный характер и обычно наблюдалось через 24–48 часов после введения эмпэгфилграстима в соответствии с его фармакодинамическими эффектами. Каких-либо побочных явлений, непосредственно связанных с таким лейкоцитозом, не описано.

Безопасность и эффективность эмпэгфилграстима при мобилизации периферических стволовых клеток крови у больных соответствующим образом не оценивались. Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов.

Учитывая возможные побочные эффекты эмпэгфилграстима, в период лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и выполнении работ, требующих повышенной концентрации внимания.

• АТХ

  L03AA16

• Фармакологическая группа

  Стимуляторы гемопоэза

• Коды МКБ 10

  C80 Злокачественное новообразование без уточнения локализации

  D72.8 Другие уточнённые нарушения белых кровяных клеток

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)