Эмтрицитабин

Эмтрицитабин — это синтетический нуклеозид, аналог цитидина, фосфорилируется клеточными ферментами до эмтрицитабин 5'-трифосфата. Эмтрицитабин 5'-трифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы ВИЧ-1, конкурируя с натуральным субстратом дезокситидин 5'-трифосфатом и через включения в образующуюся вирусную ДНК, что приводит к обрыву цепи. Эмтрицитабин 5'-трифосфат является слабым ингибитором α-, β-, ε-полимеразы ДНК и митохондриальной γ-полимеразы ДНК.

Противовирусная активность

Противовирусная активность эмтрицитабина относительно лабораторных и донорских штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колониях клеток лимфобластоидов (клеточная линия MAGI-CCR5) и мононуклеарных клеток периферической крови. EC₅₀ (EC₅₀ — концентрация препарата, необходимая для подавления 50 % вирусов) находилась в пределах от 0,0013 до 0,64 мкмоль (0,0003–0,158 мг/мл).

Эмтрицитабин проявил противовирусную активность относительно культуры клеток подтипов ВИЧ-1 A, B, C, D, E, F и G(EC₅₀ составила 0,007–0,075 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 (EC₅₀ составила 0,007–1,5 мкмоль).

В исследованиях комбинаций препаратов эмтрицитабина с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (абакавир, ламивудин, ставудин, зальцитабин, зидовудин), ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (делавирдин, эфавиренз, невирапин) и ингибиторами протеазы (ампренавир, нельфинавир, ритонавир, саквинавир) наблюдался дополнительный синергический эффект.

Противовирусная активность эмтрицитабина in vivo изучалась в двух клинических исследованиях, в которых пациенты получали монотерапию эмтрицитабином в дозе 25–400 мг/сут в течение 10–14 дней. Наблюдался дозозависимый противовирусный эффект со средним снижением РНК ВИЧ-1 на 1,3 log₁₀ в дозе 25 мг 1 раз/сут и на 1,7 log₁₀ и 1,9 log₁₀ в дозе 200 мг 1 или 2 раза/сут.

Резистентность

Из культуры клеток и in vivo были выделены эмтрицитабинрезистентные штаммы ВИЧ. Генотипический анализ этих штаммов показал, что снижение чувствительности к эмтрицитабину было связано с мутацией гена обратной транскриптазы ВИЧ в кодоне 184, что в свою очередь привело к замещению аминокислоты метионина на валин или изолейцин (M184V/I).

Эмтрицитабин-устойчивые штаммы ВИЧ были обнаружены у некоторых пациентов, принимавших эмтрицитабин в монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. В клиническом исследовании вирусные штаммы у 37/5 % ранее не леченных пациентов с вирусологической неудачей обладали сниженной чувствительностью к эмтрицитабину. Генотипический анализ этих штаммов показал, что снижение чувствительности к эмтрицитабину было связано с мутацией M184V/I в гене обратной транскриптазы ВИЧ.

Анализ на резистентность выделенных штаммов ВИЧ-1 проводился у всех пациентов с подтверждённой вирусологической неудачей (РНК ВИЧ-1 >400 копий/мл к неделе 144 или ранее), участвующих в клиническом исследовании и получавших эмтрицитабин, тенофовир и эфавиренз либо зидовудин/ламивудин и эфавиренз. Наиболее часто наблюдались мутации резистентности к эфавирензу, количество которых было схожим между группами лечения. Мутация аминокислотной замены M184V, ассоциированная с резистентностью к эмтрицитабину и ламивудину, наблюдалась у 2 из 19 пациентов, получавших эмтрицитабин и тенофовир, и у 10 из 29 пациентов, получавших ламивудин/зидовудин. На основе стандартного генотипического анализа на протяжении 144-недельного исследования 934 ни у одного пациента не выявлено мутации ВИЧ-1 K65R.

Перекрёстная резистентность

Выявлена перекрёстная резистентность к определённым нуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Эмтрицитабин-резистентные штаммы (M184V/I) были перекрёстно резистентные к ламивудину и зальцитабину, но сохранили чувствительность культур клеток к диданозину, ставудину, тенофовиру, зидовудину и ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (делавирдину, эфавирензу и невирапину). Штаммы ВИЧ-1, которые имели мутацию K65R, вызванную in vivo абакавиром, диданозином, тенофовиром и зальцитабином, проявляли сниженную чувствительность к ингибирующему действию эмтрицитабина. Вирусы с мутациями, приводящими к снижению чувствительности к ставудину и зидовудину (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) или диданозину (L74V), сохраняли чувствительность к эмтрицитабину. ВИЧ-1 с мутацией К103N, связанной с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, были чувствительны к эмтрицитабину.

При приёме внутрь эмтрицитабин быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта. Пища не оказывает значимого влияния на биодоступность эмтрицитабина. При многократном пероральном приёме в дозе 200 мг/сут C_max эмтрицитабина в плазме крови составляет 1,8–0,7 мкг/мл, а AUC_0–24 — (10,0 ± 3,l) мкг × ч/мл. TC_max в крови — 1–2 часа. Средние значения минимальных концентраций эмтрицитабина в плазме спустя 24 часа после приёма в равновесном состоянии составляют или превышают среднее значение IC₉₀ — концентрации, необходимой для подавления репликации 90 % вирусов in vitro. При многократном приёме в диапазоне доз от 25 до 200 мг фармакокинетические параметры эмтрицитабина находятся в пропорциальной зависимости от дозы.

Связь эмтрицитабина с белками плазмы in vitro составляет менее 4 % и не зависит от концентрации в диапазоне от 0,02 до 200 мкг/мл. Данные исследований in vitro указывают на то, что эмтрицитабин не оказывает ингибирующего влияния на изоферменты цитохрома P450 человека. Эмтрицитабин в основном выводится почками (приблизительно 86 %) и через кишечник (приблизительно 14 %). 13 % введённой дозы эмтрицитабина были обнаружены в моче в виде трёх предполагаемых метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин.

Метаболиты эмтрицитабина включают 3'-сульфоксид диастереомеры (примерно 9 % дозы) и их конъюгат с глюкуроновой кислотой в форме 2-О-глюкуронида (примерно 4 % дозы). После однократного перорального приёма T_½ эмтрицитабина составляет примерно 10 часов. При последующем дозировании в курсовом режиме значение внутриклеточного T_½ эмтрицитабин-5'-трифосфата (активного метаболита эмтрицитабина) в мононуклеарных клетках периферической крови составляет 39 часов.

Эмтрицитабин выводится путём клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (клиренс креатинина <80 мл/мин) фармакокинетика эмтрицитабина изменяется. Системное воздействие эмтрицитабина (среднее значение ± стандартное отклонение) увеличивалось с (11,8 ± 2,9) мкг × ч/мл у пациентов с нормальной функцией почек до (19,9 ± 1,1), (25,0 ± 5,7) и (34,0 ± 2,1) мкг × ч/мл у пациентов с клиренсом креатинина 50–80, 30–49 и <30 мл/мин соответственно.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печёночной недостаточностью фармакокинетика эмтрицитабина не изучена.

Пол и раса

У взрослых мужчин и женщин и у различных рас существенных различий в фармакокинетических параметрах не отмечается.

Дети

В целом, фармакокинетика эмтрицитабина у детей сходна с таковой у взрослых. При приёме эмтрицитабина в дозе 6 мг/кг/сут средние показатели AUC_0–24 у детей сопоставимы с таковыми у взрослых при приёме препарата в дозе 200 мг 1 раз в день.

Пожилые пациенты

Данные по фармакокинетике эмтрицитабина у пациентов старше 65 лет отсутствуют.

Лечение ВИЧ-1 инфекции (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Повышенная чувствительность к эмтрицитабину, дети младше 3 лет или с массой тела менее 33 кг, период лактации, одновременное применение с комбинированными препаратами, содержащими эмтрицитабин, а также с ламивудином, залцитабином, дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Почечная недостаточность, пожилой возраст, беременность, заболевания печени, одновременное применение с препаратами, выведение которых осуществляется путём активной канальцевой секреции.

Применение при беременности

Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Эмтрицитабин следует применять беременным женщинам только при крайней необходимости, в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Было показано, что эмтрицитабин экскретируется с грудным молоком. Специалисты не рекомендуют ВИЧ-инфицированным пациенткам грудное вскармливание, чтобы избежать передачи ВИЧ-инфекции ребёнку. Поскольку эмтрицитабин и ВИЧ-инфекция проникают в грудное молоко, грудное вскармливание противопоказано.

Внутрь, независимо от приёма пищи.

Взрослые: рекомендованная доза — 1 капсула 200 мг внутрь 1 раз в сутки.

Дети с весом более 33 кг, которые могут проглотить целую капсулу: рекомендованная доза — 1 капсула 200 мг внутрь 1 раз в сутки.

При невозможности проглатывания целой капсулы, а также дети старше 3 месяцев и весом менее 33 кг должны получать эмтрицитабин в виде раствора для приёма внутрь. Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии эмтрицитабином определяется индивидуально лечащим врачом.

Со стороны системы крови и органов кроветворения

Часто — нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Часто — аллергические реакции.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — диарея, тошнота; часто — повышение активности амилазы, включая повышение активности панкреатической амилазы; повышение активности липазы сыворотки, рвота, боль в животе, диспепсия.

Со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль; часто — головокружение.

Нарушения психики

Часто — бессонница, патологические сновидения.

Со стороны гепатобилиарной системы

Часто — повышение активности ACT и/или AЛT в сыворотке, гипербилирубинемия.

Со стороны кожных покровов

Часто — везикулобуллёзная сыпь, пустулёзная сыпь, макулопапулёзная сыпь, сыпь, зуд, крапивница, нарушение окраски кожи (гиперпигментация); нечасто — ангионевротический отёк.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень часто — повышение активности креатинкиназы.

Прочие

Боль, астения.

Комбинированная антиретровирусная терапия ассоциировалась с такими метаболическими нарушениями, как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлактатемия, липодистрофия (перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки).

У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших аналоги нуклеозидов, описаны случаи лактоацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени. Частота развития зависит от множества факторов, в том числе от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов.

Сообщалось о случаях остеонекроза у пациентов с такими факторами риска, как поздние стадии ВИЧ-инфекции или длительная комбинированная антиретровирусная терапия.

У пациентов, принимающих эмтрицитабин или другие антиретровирусные препараты, возможно развитие оппортунистических инфекций или других осложнений ВИЧ- инфекции.

Дети

В клинических исследованиях побочные эффекты эмтрицитабина у детей и взрослых были схожими. Чаще всего отмечалось развитие гиперпигментации. Дополнительной нежелательной реакцией, выявленной в клинических исследованиях у детей, была анемия.

В случае передозировки пациент должен быть обследован для выявления возможных признаков интоксикации. При необходимости применяется стандартная поддерживающая терапия.

Для выведения эмтрицитабина возможно применение гемодиализа, трёхчасовая процедура гемодиализа приводит к удалению приблизительно 30 % принятой дозы препарата.

Вероятность фармакокинетического взаимодействия с препаратами, подвергающихся метаболизму с участием изоферментов CYP450, невысока, поскольку эмтрицитабин не является ингибитором данных изоферментов.

Эмтрицитабин выводится преимущественно почками. Одновременное применение эмтрицитабина с препаратами, которые ослабляют функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может привести к повышению концентрации в сыворотке крови эмтрицитабина и/или других препаратов, которые выводятся почками. При назначении эмтрицитабина в комбинации с зидовудином, индинавиром, ставудином, фамцикловиром и тенофовира дизопроксил фумаратом не выявлено клинически значимых фармакокинетических взаимодействий указанных препаратов и эмтрицитабина.

Эмтрицитабин не следует назначать одновременно с комбинированными препаратами, содержащими в составе эмтрицитабин, а также с препаратами, которые содержат ламивудин (из-за его сходства с эмтрицитабином).

Пациентов следует предупредить о том, что лечение антиретровирусными препаратами, в том числе эмтрицитабином, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови. Поэтому пациенты должны соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих эмтрицитабин или другие антиретровирусные препараты, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения, поэтому они должны находиться под тщательным наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ- инфекции.

Нарушение функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью (при клиренсе креатинина <50 мл/мин) или терминальной стадией хронической почечной недостаточности, требующей диализа, рекомендуется коррекция режима дозирования эмтрицитабина.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика эмтрицитабина у пациентов с печёночной недостаточностью не изучалась. Но поскольку эмтрицитабин незначительно метаболизируется в печени, не ожидается значимого влияния печёночной недостаточности на фармакокинетику этого препарата.

Лактоацидоз/выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией печени

У ВИЧ-инфицированных пациентов (преимущественно у женщин), принимавших аналоги нуклеозидов в качестве монотерапии или в комбинации с другими антиретровирусными препаратами, описаны случаи лактоацидоза, который обычно сопровождался выраженной гепатомегалией и жировой дистрофией печени, в том числе с летальным исходом. К симптомам, которые могут указывать на развитие лактоацидоза, относятся: общая слабость, потеря аппетита, внезапная необъяснимая потеря веса, нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта и дыхательной системы (одышка), появление неврологических симптомов (включая двигательные расстройства). Лактоацидоз приводит к высокой смертности при отсутствии неотложного лечения и может быть связан с панкреатитом, печёночной или почечной недостаточностью. Лактоацидоз, как правило, проявляется спустя несколько месяцев терапии. Пациенты с сочетанным гепатитом C, получающие терапию интерфероном альфа и рибавирином, могут представлять особую группу риска. Такие пациенты требуют тщательного наблюдения.

Лечение эмтрицитабииом всегда требует соблюдения осторожности и особенно — при наличии у пациента факторов риска развития заболевания печени. В случае появления клинических или лабораторных признаков лактоацидоза или нарушения функции печени (включая гепатомегалию и жировую дистрофию печени даже в отсутствие выраженного повышения уровня печёночных трансаминаз) приём эмтрицитабина следует прекратить.

Перераспределение/накопление подкожно-жировой клетчатки

У некоторых пациентов комбинированная антиретровирусная терапия может сопровождаться перераспределением/накоплением подкожно-жировой клетчатки, в том числе уменьшением количества периферической жировой клетчатки и увеличением висцерального жира, похуданием конечностей и лица, увеличением молочных желёз и отложением жира в области задней поверхности шеи и спины («горб буйвола»), а также повышением концентрации липидов в сыворотке и уровня глюкозы в крови. Хотя одну или несколько из перечисленных выше нежелательных реакций, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, могут вызывать все препараты из классов ингибиторов протеазы и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, накопленные данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти нежелательные реакции.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную роль в развитии данного осложнения и возможно синергичны. Отдалённые последствия указанных нежелательных реакций в настоящее время не установлены. Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует также измерять концентрации липидов в сыворотке и концентрацию глюкозы в крови. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать, руководствуясь их клиническими проявлениями.

Синдром восстановления иммунитета

У пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, в том числе с использованием эмтрицитабина, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета. На фоне восстановления иммунной функции возможно обострение бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (в том числе вызванных Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pneumocystis carinii, Cytomegalovirus), что может потребовать дополнительного обследования и лечения. Аутоиммунные заболевании (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Остеонекроз

Несмотря на то что этиология остеонекроза считается многофакторной (включая использование глюкокортикостероидов, потребление алкоголя, тяжёлую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), зарегистрированы случаи остеонекроза, в частности у пациентов с распространённой ВИЧ-инфекцией и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Следует рекомендовать пациентам обратиться к врачу при возникновении боли и скованности в суставах или затруднении движения.

Митохондриальная дисфункция

In vitro и in vivo выявлена способность нуклеотидных и нуклеозидных аналогов вызывать повреждение митохондрий различной степени. Сообщалось о развитии митохондриальных нарушений у ВИЧ-негативных новорожденных, подвергшихся внутриутробному и/или постнатальному воздействию аналогов нуклеозидов. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции являются гематологические (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти изменения часто имеют преходящий характер. Были зарегистрированы некоторые отдалённые неврологические нарушения (гипертония, судороги, поведенческие нарушения). Все дети, подвергшиеся внутриутробному воздействию нуклеозидов или аналогов нуклеозидов, даже ВИЧ-негативные новорождённые, в случае проявления соответствующих признаков или симптомов должны находиться под тщательным клинико-лабораторным наблюдением и пройти тщательное обследование на предмет возможного наличия митохондриальных нарушений.

Пациенты, инфицированные одновременно ВИЧ и вирусом гепатита B или C

Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита B или C выше, чем при наличии только ВИЧ-инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом B или C, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.

Отмена терапии эмтрицитабином может спровоцировать тяжёлое обострение гепатита у пациентов, инфицированных вирусом гепатита B. Поэтому перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется обследовать пациентов на вирусный гепатит B. У пациентов, инфицированных ВИЧ-1 и вирусом гепатита B, необходимо тщательно контролировать функции печени, по крайней мере в течение нескольких месяцев после отмены эмтрицитабина. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии вирусного гепатита. У больных с тяжёлым заболеванием печени (циррозом) не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Не проводилось специального изучения влияния эмтрицитабина на способность управлять автомобилем и работать с техникой. Тем не менее, при оценке способности пациента управлять автомобилем и движущимися механизмами следует принимать во внимание его общее состояние, а также характер нежелательных реакций эмтрицитабина. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

• АТХ

  J05AF09

• Фармакологическая группа

  Препараты для лечения ВИЧ-инфекции

• Код МКБ 10

  B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточнённая

• Категория при беременности по FDA

  B (нет риска в исследованиях, не связанных с человеком)