Эналаприлат

Эналаприлат является метаболитом эналалрила — ингибитора АПФ. Уменьшает образование ангиотензина II из ангиотензина I, концентрацию альдостерона в крови, повышает высвобождение ренина, стимулирует высвобождение простагландинов и эндотелиального релаксирующего фактора вен, угнетает симпатическую нервную систему. Снижает общее периферическое сосудистое сопротивление, артериальное давление, пред- и постнагрузку на миокард, расширяет артерии в большей степени, чем вены. Гипотензивный эффект более выражен при высоком уровне ренина плазмы крови, чем при нормальном или сниженном его уровне. Снижение артериального давления в терапевтических пределах не оказывает влияния на мозговое кровообращение. Улучшает кровоснабжение ишемизированного миокарда. Время наступления терапевтического эффекта после внутривенного введения 5–15 минут, достигает максимума через 1–4 часа, сохраняется около 6 часов.

Эналаприлат плохо абсорбируется после перорального приёма и практически неактивен, поэтому его вводят только внутривенно. Максимальная концентрация (C_max) после внутривенного введения достигается через 15 минут.

Период полураспределения составляет 4 часа. Связь с белками плазмы крови 50–60 %. Циркулирует в крови в неизменном виде. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Не метаболизируется.

Выводится из организма в неизменённом виде, через почки (более 90 %) путём клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Период полувыведения (T_½) около 35 часов.

Клиренс креатинина при гемодиализе — 38–62 мл/мин, концентрация эналаприлата в сыворотке крови после 4-х часового гемодиализа снижается на 45–75 %.

Гипертонический криз, артериальная гипертензия в случаях, когда приём лекарственных средств внутрь невозможен, гипертоническая энцефалопатия.

Повышенная чувствительность к эналаприлу, эналаприлату, другим компонентам препарата или другим ингибиторам АПФ (в том числе и в анамнезе); наследственный и идиопатический ангионевротический отёк; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не доказаны); больные, находящиеся на гемодиализе с использованием полиакрилнитрильных мембран (high-flux (высокопроточные) мембраны, например AN69®); при аферезе липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) декстрана сульфат; непосредственно перед курсом десенсибилизации осиным или пчелиным ядом.

Первичный гиперальдостеронизм, аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, гиперкалиемия, состояние после трансплантации почки, системные заболевания соединительной ткани, цереброваскулярные заболевания, сахарный диабет, хроническая сердечная недостаточность, миелосупрессия (лейкопения, тромбоцитопения), ишемическая болезнь сердца, почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 1,33 мл/с, протеинурия более 1 г/сут.), гиповолемия (гипонатриемия, на фоне терапии диуретиками; пациенты, соблюдающие диету с ограничением поваренной соли или находящиеся на гемодиализе; диарея, рвота), пожилой возраст (старше 65 лет), одновременное применение с препаратами лития.

Применение при беременности

При беременности препарат противопоказан. Не следует применять в I триместре беременности. При подтверждении беременности эналаприл необходимо отменить. Препарат противопоказан во II–III триместрах беременности. Применение во II–III триместрах беременности может вызвать фетотоксические эффекты (снижение функции почек, маловодие, замедление окостенения костей черепа) и неонатальные токсические эффекты (почечную недостаточность, артериальную гипотензию, гиперкалиемию). При применении препарата во II–III триместре беременности рекомендуется провести ультразвуковое исследование почек и костей черепа плода. Эналаприл проникает через плаценту и может быть удалён из неонатального кровотока путём перитонеального диализа.

Применение в период грудного вскармливания

Эналаприл и эналаприлат выделяется в грудное молоко, но безопасность их не изучена. При необходимости применения препарата в период лактации грудное вскармливание прекратить.

Вводят в дозе 1,25 мг каждые 6 часов внутрвиенно струйно медленно (в течение 5 минут) или капельно, включая больных, принимавших ранее эналаприл внутрь. Лечение проводят только в условиях стационара.

Если через 1 час после введения терапевтический эффект неудовлетворительный, то введение можно повторить в дозе 1,25 мг, а по истечении 6 часов продолжено лечение по обычной схеме (1,25 мг каждые 6 часов).

У больных, принимающих диуретики, начальную дозу эналаприлата следует уменьшить 625 мкг. Если через 1 час после введения терапевтический эффект неудовлетворительный, такая же доза может быть введена повторно, а после 6 часов продолжено лечение полной дозой (1,25 мг каждые 6 часов).

При хронической почечной недостаточности средней степени при клиренсе креатинина >30 мл/мин (сывороточный креатинин не превышает 265,2 мкмоль/л) коррекции дозы не требуется. При клиренсе креатинина <30 мл/мин (сывороточный креатинин превышает 265,2 мкмоль/л) начальная доза составляет 625 мкг с последующим мониторингом в течение 1 часа для выявления чрезмерного снижения артериального давления. При отсутствии эффекта через 1 час, дозу 625 мкг повторяют и лечение продолжают в дозе 1,25 мг каждые 6 часов. Для пациентов, находящихся на гемодиализе, доза эналаприлата составляет 625 мкг каждые 6 часов в течение 48 часов.

При переходе на приём внутрь рекомендуемая начальная доза эналаприла составляет 5 мг/сут для пациентов, которым ранее вводили эналаприла внутривенно в дозе 1,25 мг/мл. При необходимости доза для приёма внутрь может быть увеличена.

Для пациентов, которым эналаприлат вводили внутривенно в начальной дозе 625 мкг, рекомендуемая доза препарата при переходе на приём внутрь составляет 2,5 мг/сут.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто — боль в груди, сердцебиение, аритмии (предсердная бради- или тахикардия, мерцание предсердий), острая левожелудочковая недостаточность, эмболия лёгочных артерий, чрезмерное снижение артериального давления, ортостатический коллапс; редко — синдром Рейно. При чрезмерном снижении артериального давления, в основном у больных с ишемической болезнью сердца и клинически значимым сужением сосудов головного мозга, могут развиться ишемия миокарда (стенокардия или инфаркт миокарда) или цереброваскулярные нарушения.

Со стороны центральной и периферической нервной системы

Очень часто — астения; часто — головная боль, депрессия, слабость; нечасто — головокружение, парестезии, сонливость, бессонница, повышенная нервная возбудимость; редко — «кошмарные» сновидения, нарушения сна.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто — тошнота; часто — диарея, абдоминальные боли, изменения вкусовых ощущений; нечасто — запор, рвота, кишечная непроходимость, панкреатит, диспепсия, анорексия, сухость во рту, пептическая язва; редко — стоматит/афтозные изъязвления, глоссит.

Со стороны дыхательной системы

Очень часто — непродуктивный сухой кашель; часто — одышка, ринорея, фарингит, дисфония, бронхоспазм; редко — лёгочные инфильтраты, ринит, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония.

Со стороны органов кроветворения

Нечасто — анемия (в том числе апластическая и гемолитическая), гипогликемия; редко — нейтропения, снижение концентрации гемоглобина, снижение гематокрита, тромбоцитопения, агранулоцитоз, угнетение костномозгового кроветворения, панцитопения.

Со стороны мочевыделительной системы

Нечасто — нарушение функции почек, протеинурия; редко — олигоурия.

Аллергические реакции

Часто — кожная сыпь, ангионевротический отёк лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани; нечасто — кожный зуд, крапивница; редко — эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, злокачественная экссудативная эритема (синдром Стивенса-Джонсона), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), пузырчатка (пемфигус), эритродермия; очень редко — ангионевротический отёк слизистой оболочки кишечника, фотосенсибилизация, экзантема.

Возможно развитие симптомокомплекса, включающего в себя: лихорадку, серозит, васкулит, миалгию/миозит, артралгию/артрит, положительный тест ANA (антинуклеарные антитела), повышение СОЭ (скорости оседания эритроцитов), эозинофилию и лейкоцитоз.

Со стороны органа зрения

Очень часто — нарушения остроты зрения.

Лабораторные показатели

Часто — гицеркалиемия, транзиторное Повышение в сыворотке крови концентрации креатинина; нечасто — повышение в сыворотке крови концентрации мочевины, гипонатриемия; редко — повышение активности «печёночных» трансаминаз, билирубина.

Прочие

Нечасто — лихорадка, алопеция, потливость, мышечные судороги, ощущения «приливов» к коже лица, шум в голове, импотенция, снижение либидо; редко — лимфоаденопатия, аутоиммунные заболевания, гинекомастия.

Симптомы

Чрезмерное снижение артериального давления вплоть до развития коллапса, инфаркта миокарда, острого нарушения мозгового кровообращения или тромбоэмболических осложнений, судороги, ступор.

Лечение

При выраженном снижении артериального давления — придать пациенту горизонтальное положение с приподнятыми ногами; 0,9 % раствор натрия хлорида (внутривенно). Гемодиализ эффективен: скорость выведения — 38–62 мл/мин (сывороточные концентрации эналаприлата снижаются на 45–57 % после 4-х часового гемодиализа). Рекомендуется регулярный контроль: артериального давления, функции дыхания, концентрации калия в сыворотке крови и диуреза.

Одновременное применение с диуретиками, другими гипотензивными средствами, нитроглицерином, другими нитратами и вазодилататорами, трициклическими антидепрессантами, нейролептиками, опиоидными аналгетиками, средствами для общей анестезии повышает риск возникновения артериальной гипотензии.

Нестероидные противовоспалительные препараты, эстрогены, адреностимуляторы, лекарственные средства, активирующие ренин-ангиотензин-альдостероновую систему, солевая диета, этанол ослабляют гипотензивный эффект препарата.

Нестероидные противовоспалительные препараты и ингибиторы АПФ оказывают обратимый аддитивный эффект — повышение калия в сыворотке крови. В редких случаях — может развиться острая почечная недостаточность (например, у пожилых или обезвоженных пациентов).

Препараты калия, калийсберегающие диуретики (спиронолактон, амилорид, триамтерен), циклоспорин повышают риск развития гиперкалиемии.

Одновременное назначение эналаприлата и препаратов лития может привести к обратимой интоксикации литием. Одновременное применение с препаратами лития не рекомендуется. При оправданной необходимости такой комбинации необходимо тщательно контролировать содержания лития в сыворотке крови.

Эналаприлат усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, инсулина (чаще в начале комбинированной терапии или при нарушении функции почек).

При одновременном применении с аллопуринолом, цитостатическими средствами, иммунодепрессантами, прокаинамидом повышается риск развития нейтропении и/или агранулоцитоза.

Эналаприлат можно применять одновременно с ацетилсалициловой кислотой, тромболитиками и бета-адреноблокаторами.

При одновременном применении с препаратом золота (ауротималат натрия) в инъекционной форме отмечено усиление эффекта ингибиторов АПФ («приливы» крови к коже лица, тошнота, рвота, артериальная гипотензия).

Лечение проводят только в условиях лечебно-профилактического учреждения или бригадами скорой медицинской помощи.

Артериальная гипотензия может наблюдаться (через несколько часов после введения первой дозы) у пациентов с выраженной хронической сердечной недостаточностью и гипонатриемией, а также у пациентов с выраженной почечной недостаточностью и у пациентов с артериальной гипертензией, особенно на фоне гиповолемии в результате лечения диуретиками, бессолевой диеты, диареи, рвоты или гемодиализа. Лечение пациентов с повышенным риском развития артериальной гипотензии следует начинать с половины дозы эналаприлата (0,625 мг–0,5 мл). При артериальной гипотензии больному следует придать горизонтальное положение с низким изголовьем и, при необходимости, корректировать объём плазмы посредством инфузии 0,9 % раствора хлорида натрия. Транзиторная (преходящая) артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему лечению эналаприлатом. После корректирования артериального давления и объёма циркулирующей крови пациенты обычно хорошо переносят следующие дозы препарата. В случае симптоматической артериальной гипотензии следует снизить дозу препарата или прекратить лечение эналаприлатом.

Следует избегать лечения эналаприлатом у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной пошей, поскольку это может вызвать артериальную гипотензию, ухудшение функции почек и даже острую почечную недостаточность, которая обычно имеет обратимый характер. Рекомендуется начинать терапию с минимальных доз и в условиях тщательного медицинского наблюдения; в последующем необходимо проводить — титрование дозы и регулярный контроль функции почек.

У пациентов с почечной недостаточностью доза коррелируется в зависимости от уровня клиренса креатинина. Рекомендуется контроль креатинина и концентрации калия в крови.

Поскольку в период лечения эналаприлатом возможно повышение уровня содержания калия в сыворотке крови, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью, страдающих также сахарным диабетом, одновременное назначение препарата и калийсберегающих диуретиков, таких как спиронолактон, амилорид и триамтерен, и других препаратов, способных вызвать гиперкалиемию, не рекомендуется.

В редких случаях возможно развитие синдрома, начинающегося с холестатической желтухи, прогрессирующей до фульминантного некроза печени. Механизм развития этого синдрома неизвестен. При появлении желтухи или повышения активности «печёночных» ферментов следует немедленно прекратить введение препарата.

На фоне одновременной терапии с гипогликемическими средствами (производных сульфонилмочевины и инсулин) необходим в течение первых нескольких месяцев контроль уровня глюкозы в крови.

Перед началом и во время терапии ингибиторами АПФ, особенно пациентам с повышенным риском нейтропении/агранулоцитоза (при нарушении функции почек или системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне терапии аллопуринолом и прокаинамидом), тромбоцитопении и анемии или получающим высокие дозы ингибиторов АПФ, а также при первых признаках инфекции, необходим контроль общего числа лейкоцитов и лейкоцитарной формулы с периодичностью 1 раз в месяц в первые 3–6 месяцев лечения и с периодическими интервалами до года. При подтверждении нейтропении (число нейтрофилов меньше 1 000/мкл) терапию ингибиторами АПФ следует прекратить.

До и во время лечения ингибиторами АПФ необходим контроль артериального давления, показателей крови (гемоглобина, калия, креатинина, мочевины, активности «печёночных» ферментов), белка в моче.

Необходимо учитывать при поведении дифференциального диагноза возможное развитие сухого, непродуктивного кашля, который исчезает после прекращения терапии.

При наличии в анамнезе ангионевротического отёка (даже не связанного с приёмом ингибиторов АПФ), существует повышенный риск его повторного развития на фоне лечения.

Перед хирургическими вмешательствами (включая стоматологию) необходимо предупредить врача-анестезиолога о применении ингибиторов АПФ (риск развития артериальной гипотензии).

За новорождёнными или грудными детьми, которые подвергались внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения артериального давления, олигурии, гиперкалиемии и неврологических нарушений, возможных вследствие уменьшения почечного и мозгового кровотока при снижении артериального давления, вызываемого ингибиторами АПФ. При олигурии необходимо поддержание артериального давления и почечной перфузии путём введения соответствующих жидкостей и сосудосуживающих средств.

Препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в каждой дозе (1,25 мг), поэтому считается как «не содержащий натрия препарат».

• АТХ

  C09AA02

• Фармакологическая группа

  Ингибиторы АПФ

• Коды МКБ 10

  I10 Эссенциальная (первичная) гипертензия

  I15 Вторичная гипертензия

• Категории при беременности по FDA

  C (риск не исключается)

  D (риск доказан)