Энасидениб

Энасидениб является ингибитором фермента изоцитратдегидрогеназы 2 (IDH2). Энасидениб in vitro таргетирует мутантные варианты R140Q, R172S и R172K фермента изоцитратдегидрогеназы 2 в концентрации 40 раз ниже, чем фермент дикого типа. Ингибирование энасиденибом мутантного фермента изоцитратдегидрогеназы 2 приводит к снижению уровня 2-гидроксиглутарата (2-HG) и к снижению индуцированной миелоидной дифференцировки in vitro и in vivo в моделях ксенотрансплантата мыши с острым миелоидным лейкозом с мутацией IDH2. В образцах крови пациентов с острым миелоидным лейкозом с мутированным IDH2, энасидениб снижал уровни 2-HG, уменьшал количество бластных клеток и увеличивал долю зрелых миелоидных клеток.

C_max энасидениба в плазме составляет 1,3 мкг/мл (CV% — 56,4) после приёма однократной дозы 100 мг и 13 мкг/мл (CV% 46,3) при достижении равновесной концентрации после многкратного приёма в дозе 100 мг в день. AUC энасидениба увеличивается пропорционально дозе в диапазоне доз от 50 мг до 450 мг. Равновесная концентрация энасидениба в плазме при приёме 1 раз в день достигается через 29 дней. Отмечается 10-кратное накопление энасидениба при приёме 1 раз в день.

Абсорбция

Абсолютная биодоступность энасидениба составляет приблизительно 57 %. После приёма однократной пероральной дозы энасидениба TC_max составляет 4 часа.

Распределение

Средний объём распределения (V_d) энасидениба составляет 55,8 л (CV% 29). Энасидениб на 98,5 % связывается с белками плазмы, а его метаболит AGI-16903 на 96,6 % in vitro.

Энасидениб не является субстратом для P-гликопротеина или BCRP, тогда как AGI-16903 является субстратом как P-гликопротеина, так и BCRP. Энасидениб и AGI-16903 не являются субстратами MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 и OCT2.

Элиминация

Энасидениб имеет конечный период полувыведения 137 часов (CV% 41) и средний общий клиренс (CL/F) составляет 0,74 л/час (CV% 71).

Метаболизм

На долю энасидениба приходится 89 % радиоактивности, AGI-16903 (N-деалкилированный метаболит) составляет 10 % от циркулирующей радиоактивности.

Исследования in vitro показывают, что метаболизм энасидениба опосредуется несколькими ферментами CYP (например, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4) и несколькими UGT (например, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7, и UGT2B15). Дальнейший метаболизм AGI-16903 также опосредуется несколькими ферментами (например, CYP1A2, CYP2C19, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3 и UGT1A9).

Экскреция

89 % энасидениба выводится с фекалиями и 11 % с мочой. Экскреция неизменённого энасидениба составляет 34 % радиоактивно меченого препарата в фекалиях и 0,4 % в моче.

Рецидивирующий или рефрактерный острый миелоидный лейкоз с мутацией изоцитратдегидрогеназы-2 (IDH2).

Применение при беременности

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции при приёме энасидениба и избегать беременности во время лечения и в течение 1 месяца после завершения лечения энасиденибом.

Применение в период грудного вскармливания

Кормление грудью противопоказано во время лечения энасиденибом и в течение как минимум 1 месяца после приёма последней дозы энасидениба.

Рекомендуемая начальная доза энасидениба составляет 100 мг внутрь 1 раз в день с пищей или натощак до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Тошнота, понос, рвота, снижение аппетита, синдром лизиса опухолей, синдром ретиноевой кислоты, неинфекционный лейкоцитоз, дисгевзия.

Синдром ретиноевой кислоты (Differentiation syndrome)

В клиническом исследовании у 14 % пациентов, получавших энасидениб, развивался синдром ретиноевой кислоты, который может быть опасным для жизни в отсутствии лечения. Синдром ретиноевой кислоты вызван быстрой пролиферацией и дифференциацией миелоидных клеток. Симптомы синдрома дифференцировки включали: острый респираторный дистресс — одышка и/или гипоксия (68 %), потребность в назначении кислорода (76 %), легочные инфильтраты (73 %) и плевральный выпот (45 %); почечная недостаточность (70 %); лихорадка (36 %); лимфаденопатия (33 %); боль в костях (27 %); периферический отёк с быстрым увеличением веса (21 %); перикардиальный выпот (18 %). Также наблюдались печёночная, почечная и полиорганная недостаточность. Синдром ретиноевой кислоты наблюдался на фоне и без сопутствующего гиперлейкоцитоза. Синдром ретиноевой кислоты наблюдался в период от 10 дней до 5 месяцев после начала приёма энасидениба.

При подозрении на синдром ретиноевой кислоты необходимо назначить кортикостероиды внутрь или внутривенно (например, дексаметазон 10 мг каждые 12 часов) и проводить гемодинамический мониторинг до улучшения состояния.

• АТХ

  L01XX59, L01XM01

• Фармакологическая группа

  Прочие противоопухолевые препараты

• Код МКБ 10

  C92.0 Острый миелоидный лейкоз

• Категория при беременности по FDA

  N (не классифицировано FDA)